Genetik

Das häufige Vorkommen eines seltenen Allels, das sich von einem Gründer ausgehend in Folgegenerationen  ausgebreitet hat.
" Founder " bringt diese Mutation in Population ein.
                           ODER
Neumutation in einem Individuum der Population.

Ein populationsgenetischer Flaschenhals ist die Folge einer starken Reduzierung der Populationsgrösse (Katastrophen, Habitatsverlust etc.).

Ein Flaschenhals ist ein evolutionärer Effekt in dem ein signifikanter Anteil der Population getötet oder anderweitig an der Vermehrung gehindert wird.

(Zufallspaarungen)
Gleichheit der Paarungschancen für jedes Individuum des einen Geschlechts mit jedem Individuum des anderen Geschlechts bei gleicher Fruchtbarkeit. Jedes Spermium hat dieselbe Chance, jede Eizelle zu befruchten.

Realität:
Beim Mensch nicht erfüllt
Bei Haustieren die Ausnahme (Selektion + Inzucht)

Es gibt 2 Abweichungen von der Panmixie:
Verpaarung von Verwandten
Auswahl des Paarungspartners aufgrund des Genotyps an einem Locus

Häufigkeit: stark abhängig von Kulturkreis (20-30% aller Ehen)
sozio-ökonomische Situation
geographische Lage

"Verwandte haben mehr gleiche Allele!"
Wenn zwei Nachkommen eine Kopie desselben Allels vom gemeinsamen Vorfahren vererbt bekommen, so sind die Allele herkunftsgleich (engl. identical by descent; IBD).

Der Inzuchtkoeffizient F eines Individuums ist die Wahrscheinlichkeit, dass die beiden Allele an einem Genort dieses Individuums herkunftsgleich sind (engl. identical by descent – IBD).

Rezessive Mutationen manifestieren sich!

Beispiele:
Hopi-Indianer: Okulo-kutaner Albinismus
Alaska-Eskimos: Adreno-Genitales-Syndrom (Biosynthese der Steroidhormone gestört ist --> mehr Androgene (männliche Sexualhormone) werden in der Nebennierenrinde gebildet)

Spinnengliedrigkeit

Rasse: Braunvieh,
Symptomatik: deformierte Gliedmassen, brüchige Knochen
Ursache: ???
Erbgang: monogen autosomal rezessiv
Molekulargenetik: unterschiedliche Mutationen bei Braunvieh und Fleckvieh

Rasse: Blaue Belgier (Belgian Blue)
Symptomatik: Extreme Bemuskelung (+ 20 %), reine Fleischrasse
Muskuläre Hyperplasie (mehr Muskelzellen, Größe der Zellen normal)
Verminderte Fruchtbarkeit
Verminderte Milchleistung
Häufig Schwergeburten
Erbgang: monogen autosomal rezessiv
 

Selten-Paarungsvorteil (rare mating)

z.B. Ehen zwischen Gehörlosen, die es einem seltenen Genotyp erlauben, überproportional in einer Population vertreten zu sein.

Isolate: Mitglieder solcher Isolate heiraten bevorzugt untereinander = Paarungssiebung (assortative mating)
• geographische Restriktionen
• soziale Restriktionen
• religiöse Restriktionen

Paarungspartner haben öfter als zufallsmässig zu erwarten den gleichen Phänotyp
• Körpergrösse
• Intelligenz              
                                     ---> mehr homozygote Genotypen

Auswahl des Paarungspartners aufgrund des Genotyps an einem Locus.

Paarungspartner haben seltener als zufallsmässig zu erwarten den gleichen Phänotyp.
heterozygote Genotypen

• Major Histocompatibility complex (MHC)

--> man geht davon aus, dass hierbei der Körpergeruch mitverantwortlich ist

natürliche Selektion (Mensch und Tier)   -->  Mutationen, unterschiedliche Fruchtbarkeit, individuelle Fitness, etc.
künstliche Selektion (Haustiere, Modellorganismen)

Völkerwanderungen, Mobilität (Mensch)
Austausch von Zuchttieren, künstliche Besamung (KB)

Ein- und Abwanderung von Individuen zwischen verschiedenen Populationen einer Art. Dadurch findet ein Austausch zwischen den einzelnen Genpools der Populationen statt (Genfluss). Ist die Migrationsrate hoch genug, kann die Inzucht und die Homozygotie kleiner Populationen verringert werden und auch die Auswirkungen der Gendrift werden durch Migration reduziert.

1. Schätzung der Frequenz von rezessiven Allelen

2. Schätzung der Frequenz von heterozygoten Trägern
2pq = 2q(1-q)  F_H = Anteil heterozygoter Individuen in der Gesamtpopulation

3. Testen des HW-Gleichgewichts (HWE) in einer Population
Voraussetzung: Daten zum Genort verfügbar und alle Genotypen sind erkennbar.
1. Schritt: Genotypfrequenzen in der Population (Nachkommengeneration) bestimmen.
2. Schritt: Allelfrequenzen in der Population (Nachkommengeneration) bestimmen.
Wenn Population im HWE ist, dann werden die Genotypfrequenzen in den Nachkommen allein durch die  Allelfrequenzen in den Eltern bestimmt und die Allelfrequenzen der Eltern und der Nachkommmen sind identisch.
3. Schritt: Allelfrequenzen aus Schritt 2. werden als Allelfrequenzen der Eltern eingesetzt, um die erwarteten  Genotypfrequenzen bei den Nachkommen zu errechnen.

Der Test untersucht eine Population auf Übereinstimmung mit einer HWE-Population, und damit, ob die Bedingungen für die Erzeugung von HW-Genotypfrequenzen erfüllt waren.

Gibt der Test eine gute Übereinstimmung, so gibt es keinen Grund, an der Erfüllung der Bedingungen zu zweifeln.
(AUSNAHME: gleiche Fertilität der Eltern)
Gibt der Test keine gute Übereinstimmung, so war mindestens eine HW-Bedingung nicht erfüllt.
Es ist aber äusserst schwierig, die Ursache(n) zu eruieren, weil die Natur der Diskrepanz zwischen erwarteten und beobachteten Werten es nicht erlaubt, deren Ursache zu identifizieren oder zu entscheiden, welche Bedingung nicht erfüllt wurde.

Existieren in einer Population mehr als zwei Allele für ein bestimmtes Gen bzw. einen bestimmten Genort, so spricht man von multipler Allelie.

Zu beachten ist, dass ein Mensch (eine Person) an einem Genort prinzipiell immer nur zwei Allele besitzen kann - multiple Allelie sich also nicht auf ein Individuum bezieht bzw. beziehen kann.
Ein gut nachvollziehbares Beispiel liefert das Blutgruppensystem AB0: Ein Mensch kann z. B. den Genotyp A0 aufweisen, in der Bevölkerung gibt es aber für das Gen des AB0-Systems drei Allele: A, B und 0.

• unterschiedliche Allelfrequenzen in ♀ und ♂ Tieren
• Selektion gegen dominante Allele
• Gleichgewicht Selektion/Mutation dominantes Allel
• Selektion gegen rezessive Allele
• Gleichgewicht Selektion/Mutation rezessives Allel
• Selektion gegen Heterozygote

\(Chi^2 = {(beobachteterWert - erwarteter Wert)^2 \over erwarteterWert}\)

(Erkrankungen mit einfacher Vererbung nach Mendel)
* normalerweise sind "Single Gene Disorders“ selten  -->  deshalb sind sie oft von untergeordneter Bedeutung!

* von Zeit zu Zeit kann eine "Single Gene Disorder “ aber sehr häufig werden  -->  in solchen Fällen kann die Krankeitsrelevanz und/oder die oekonomische Bedeutung tierzüchterische Massnahmen erfordern.

• viele Fälle in bestimmten Familien
• viele Fälle in bestimmten Linien
• viele Fälle in bestimmten Rassen
• viele Fälle in bestimmten Arten
• viele Fälle in bestimmten Populationen
  --> z.B. Progressive Retinaatrophie (PRA)
  In den 1990er Jahren war die PRA in der Irish Setter-Population in England kein Problem, aber in der Irish Setter-
  Population in den USA war sie weit verbreitet.

Abstammungsbegutachtung oder Identifizierung eines Individuums.

Populationsgenetische Methoden erlauben es, Wahrscheinlichkeiten für Ausschlüsse von möglichen Vätern und Identifizierungen von Individuen zu berechnen.

P = Summe p_i x (1-p)2 - Summe (p_i x p_j)2 x [4-3 x (p_i + p_j)]
Um diese Formel anwenden zu können, brauchen wir von den weissen Schäferhunden die Allelfrequenzen der genetischen Marker, die für die Abstammungsbegutachtung eingesetzt wurden.
Ausserdem dürfen nur genetische Marker in die Berechnung einbezogen werden, die im HWE sind!

Nicht nur ein Gen ist an der Milchleistung beteiligt --> Polygenie

Milchleistung von Kühen erhöhen bedeutet, die Frequenz der Allele von Genen, die auf die Milchleistung einen positiven Einfluss haben, zu erhöhen.

\(Ne = {4 * Nm*Nw \over Nm+Nw}\)

N_e = effektive Populationsgrösse
N_m = Anzahl männliche Tiere aktiv in der Zucht
N_w = Anzahl weibliche Tiere aktiv in der Zucht

Veränderung des Genpools einer Population aufgrund von Zufall (Umweltkatastrophen wie Feuer, Überschwemmungen oder Blitzeinschläge), bezeichnet man als genetische Drift.

Bei gewissen Insekten (Bienen, Wespen) hängt das Geschlecht vom allelischen Zustand des Sex-Locus ab:
haploid -> männlich, diploid -> weiblich
Aufregulierung des Chromosomensatzes bei Männchen. Weibchen werden je nach Ernährung zu Arbeiterinnen oder zur Königin (-> Peristase)

Geschlechtsbestimmung ist häufig an die Vererbung eines heteromorphen Chromosomensatzes gebunden. Nicht immer ist aber wie beim Säuger oder Drosophila das Männchen heterogametisch (XY).
Bei Motten, Schmetterlingen und Vögeln ist das weibliche Geschlecht heterogametisch. Die Geschlechtschromosomen werden dann mit ‘Z’ und ‘W’ bezeichnet:
ZW weiblich, ZZ männlich

Bei vielen Insekten ist das X0-System zu finden (Y verloren gegangen): XX weiblich, X0 männlich

In zweigeschlechtlichen Spezies werden Individuen aufgrund ihres Geschlechts der weiblichen Gruppe oder der männlichen Gruppe zugewiesen.

Kriterien:
1. chromosomales Geschlecht   • 46,XX weiblich <---> 46,XY männlich
2. gonadales Geschlecht   • wird durch die Hormone bestimmt
3. phänotypisches Geschlecht   •  Hormonelle Steuerung (Hormone plus Rezeptoren)
                                                   • äussere und innere Genitalien (aber auch Körperbau, Gehirn)
4. "psychisches" Geschlecht   • sexuelle Selbstdifferenzierung
5. "soziales" Geschlecht   • sexuelle Einordnung durch die Umwelt

Genetische Kontrolle:
• autosomale Gene
• gonosomale Gene

Umwelteinflüsse

--> Es ist oft nicht einfach, genetische Einflüsse und Umwelteinflüsse zu erkennen und voneinander abzugrenzen.

"The case of an intersex rabbit which started life as a male, siring more than 250 offspring. It then lost interest with females, and instead became pregnant to itself, giving birth to a litter of three males and four females, which it raised quite successfully on ist own milk. We conclude that just about anything is possible in the realm of intersexualty".

Geschlechtsbestimmung und Geschlechtsentwicklung sind sehr komplexe Merkmale!

Zygote
XX oder Zygote XY

Ebene 1: chromosomales Geschlecht ---> Ebene 2: gonadales Geschlecht ---> Ebene 3: phänotypisches Geschlecht
(gonadales Geschlecht: Ausbildung der primären Geschlechtsmerkmalen)

Eine normale Entwicklung des Geschlechts führt über aufeinander folgende Zwischenstufen, die jeweils erfolgreich abgeschlossen werden müssen, bevor die nächste erreicht werden kann.
Zu jeder Zeit sind Störungen und Fehlentwicklungen möglich!

Voreingestelltes Geschlecht / "Default" Geschlecht ist ♀ --> XX --> bisexuelle Gonadenanlage --> Ovar → • Oestrogen

XY --> SRY-Gen kodiert für TDF (DNA-binding Protein) Masterswitch --> bisexuelle Gonadenanlage --> fetaler Hoden → • Testosteron   • Anti-Müller-Hormon   • INSL3

Das Ovar produziert Östrogen (in geringen Mengen auch die Nebennieren) --> der Müller’sche Gang wird zu Uterus, Cervix, Oviduct und dem oberen Teil der Vagina.

Der Hoden bildet Anti-Müller-Hormon AMH (-> Verschwinden des Müller’schen Ganges), Testosteron (dieses bewirkt eine Vermännlichung des Föten und verhindert die Entwicklung weiblicher Brustanlagen) und INSL3 steuert den Abstieg der Hoden in den Hodensack.

Intersexualität bedeutet übersetzt “zwischen den Geschlechtern“ und bezeichnet als Sammelbegriff verschiedene Anomalien der äusseren und/oder inneren Geschlechtsorgane, die im Widerspruch zum chromosomalem Geschlecht stehen.

Kommt beim Menschen und allen Haustieren vor!
Besonders häufig betroffenen Haustierarten: Rind, Ziege, Schwein und Hund.

Strukturelle und numerische Chromosomenaberrationen der Gonosomen:
• Ullrich-Turner-Syndrom
• Triple-X-Syndrom
• Klinefelter-Syndrom
• XYY-Syndrom
• XX-Männer
• XY-Frauen

➜ unzureichende Produktion von Testosteron, kann zu verzögerter oder ausbleibender Pubertät führen, und sogar Azoospermie (vollständige Fehlen von Spermien im Ejakulat) beinhalten.

Die Ausprägungen dieser Auswirkungen sind individuell sehr verschieden, es ist deshalb nicht möglich, alle Aussagen über das Klinefelter-Syndrom zu verallgemeinern.

Mit einer Häufigkeit von 1:20’000 gibt es beim Menschen Fälle von XX-Männern und XY-Frauen. Bei diesen ist es zu einer Translokation eines Stückes des Y-Chromosoms gekommen.
Der TDF liegt nahe bei der pseudoautosomalen Region. Durch fehlerhafte CO kann er auf das X-Chromosom gelangen.
Kann nur SRY-Gen oder SRY-Gen und Azoospermie-Faktor betreffen.

• Hypogonadismus
• nicht fertil

Gene in der pseudoautosomalen Region verhalten sich wie autosomale Gene und sind vom Erbgang her von solchen nicht zu unterscheiden!
SRY kann als Folge eines illegitimen (ungleichen) Crossing-Over auf das X-Chromosom gelangen!

* Deletion eines Abschnitts des Y Chromosoms (SRY)
* Mutation im SRY-Gen

Down-Syndrom
Die Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale ist bei männlichen und weiblichen Down-Patienten normal.
* Weibliche Down-Patienten sind fertil.    (Wiederholungsrisiko: 50 %)
* Männliche Down-Patienten sind infertil.