Genetik

• Erkrankung manifestiert sich normalerweise in jeder Generation (vertikale Vererbung).
• Unter der Voraussetzung, dass keine neuen Mutationen aufgetreten sind, hat jedes betroffene Individuum einen betroffenen Elternteil
• Normale Nachkommen von betroffenen Eltern haben, wenn sie mit nicht-betroffenen Tieren verpaart werden, nur  gesunde Nachkommen.
• Häufiger als intermediärer Erbgang.
• Männliche und weibliche Tiere gleichermassen betroffen.
• Häufig Gene für strukturelle Proteine betroffen (selten Enzyme).
• Wenn die Erkrankung selten ist, aber nicht letal, so stammen kranke Individuen normalerweise aus Verpaarungen:
aa X Aa mit 50 % betroffenen Nachkommen.

Erkrankungsrisiko von Nachkommen = 50 % oder ½

Wenn die Aktivität des normalen Allels im hetero- zygoten Zustand für eine Gesamtfunktion des Gens nicht ausreicht,
weil für einen normalen Phänotyp mehr Genprodukte gebraucht werden als eine einzige funktionelle Genkopie liefert.

z.B. wenn nur ein halbes Protein vorhanden ist, kann die Funktion nicht ausgeführt werden

--> quantitatives Problem!

Der aus der Genetik stammende Begriff Haploinsuffizienz beschreibt ein diploides Gen, das im haploiden Zustand einen abnormen Phänotyp aufweist.

Wenn das Produkt des mutierten Allels die Funktion des Produktes des normalen Allels stört.

--> qualitatives Problem!

Abgrenzung einer Allelwirkung in dominant oder rezessiv ist aber nicht so einfach!
• AA homozygot dominante Individuen?

extrem selten gesehen, oft nicht mit dem Leben vereinbar, aber es gibt Fälle (Totgeburten, Säuglingssterben)
• AA homozygot dominante Individuen
sind aber oft schwerer betroffen als heterozygote Aa Individuen.
• In diesem Fall haben AA Individuen aber einen anderen Phänotyp als Aa Individuen und man müsste streng genommen von einem kodominanten Erbgang sprechen. (z.B. Blutgruppe AB = kodominant --> direkt ablesbar)

* Farabee, 1905: Inheritance of digital malformations in man.
• sehr kurze Finger (Brachydaktylie)
• Anzahl Finger vermindert
Mutation: ...CCAACC...    <----->    normal: ...CCAGCC...

* Progressive Retinaatrophie “Netzhautdegeneration" beim Bullmastiff

Beim Menschen sind 6‘000 dominante, meist sehr seltene, dominant erbliche Merkmale bekannt.

Bei den Haustieren überwiegen aber die rezessiv-Vererbten Merkmale/Erkrankungen!

Wildtyp-Allel: A    ----Mutation---->   rezessives Allel: a
* heterozygotes Individuum ist nicht betroffen (gesund)
* ca. 2 % der Neugeborenen betroffen
* zwei Phänotypen erkennbar
* Allel a rezessiv gegenüber Allel A

* Erkrankung kann Generationen überspringen (horizontale Vererbung).
* Alle Nachkommen von zwei betroffenen Eltern sind ebenfalls betroffen.
* Männliche und weibliche Tiere gleichermassen betroffen.
* Eltern sind normalerweise nicht betroffen, aber sie sind Träger (heterozygot) der Mutation.
* In kleinen Familien kann ein Fall fälschlicherweise als sporadisch eingestuft werden.
* Erkrankungsrisiko von Nachkommen = 25 % oder ¼
* Risiko der Geschwister eines betroffenen Nachkommen selber Träger zu sein = 2/3.

Sporadisch bezeichnet nicht-familiäres Auftreten einer Erkrankung bei ungeklärter oder nicht-genetischer Ursache.

* Verpaarung zwischen erkranktem Individuum und einem Träger!
* Betroffenenrate: ähnlich wie bei autosomal-dominatem Erbgang!

Progressive Retinaatrophie (PRA)
• Entlebucher Sennenhund
• autosomal-rezessiv mit später Manifestation

* langsam fortschreitendes Absterben der Netzhaut von Hunden (weniger häufig b.Katzen)
* eine erblich, progressive (stufenweise fortschreitende) und letztlich zur Erblindung beider Augen führende Erkrankung
* trotz des ähnlichen klinischen Erscheinungsbildes kann der Symptomatik eine Vielzahl verschiedener Ursachen zugrunde liegen.
* die Erkrankung betrifft verschiedenste Hunderassen und deren Mischlinge.
* die Ursache liegt in den meisten Fällen in einem autosomal-rezessiv vererbten Gendefekt. Bei Mastiffs ist eine dominant vererbte Form beschrieben. Huskys & Samojeden bilden eine ans X-Chromosom (H: rezessiv, S: dominant) gebundene Variante aus.

* beide Allele werden im Phänotyp erkannt --> Gemisch
* drei Phänotypen erkennbar: M, MN, N
* Allel M und Allel N sind kodominant --> keines ist dominant oder rezessiv --> kommen gleichhäufig vor

* Der Genotyp eines Individuums kann direkt am Phänotyp abgelesen werden. --> WICHTIGSTER PUNKT!
* Beide Phänotypen der Eltern sind gleichzeitig im Nachkommen sichtbar.
* Jeder Genotyp führt zu einem unterscheidbaren Phänotyp oder unterscheidbarem Allelprodukt.

• dominant
• rezessiv
• intermediär (Spezialfall der kodominanten Interaktion)
• kodominant
• überdominant (→ Allgemeine Tierzucht und Genetik)

* Spezialfall der kodominanten Vererbung
* Bei einer intermediären Vererbung liegt der heterozygote Zustand phänotypisch in der Mitte zwischen den beiden homozygoten Zuständen.
* drei Phänotypen erkennbar: AA, aa, Aa
* Phäno- & Genotypenverhältnis in F2 1:2:1
* z.B. Löwenmäulchen: werden rote (AA) und weisse (aa) Blüten miteinander verpaart, enstehen zusätzlich rosa (Aa) Blüten in F2
* z.B. Shorthorn (Rind) Fellfarben: rot (AA), weiss (aa) ---> Schimmel (Aa), also rot-weiss gefleckt

geschlechtsgebundene Erbgänge --> 2 Erbgänge:

Y-chromosomal
X-chromosomal

* (0.2 % der Neugeborenen betroffen)
* zwei Phänotypen erkennbar: schwarz
* Allel a rezessiv gegenüber Allel A
* Männliche Individuen sind hemizygot: nur ein X Chromosom
* es gibt Konduktorinnen (Trägerinnen der Mutation)

• Erkrankung kann Generationen überspringen.
• Alle Nachkommen von zwei betroffenen Eltern sind ebenfalls betroffen.
• Männliche Tiere sind häufiger betroffen.
• Keine Vater-Sohn Übertragung.
• Erkrankungsrisiko von Nachkommen:
   --> Für Söhne heterozygoter Frauen: 50 %
   --> Für Töchter heterozygoter Frauen im Normalfall: 0 %

* Hämophilie A (FaktorVIII) (Die Hämophilie A ist eine Koagulopathie mit Fehlen oder funktioneller Defizienz des Gerinnungsfaktors VIII.)

* Progressive Retinaatrophie (PRA) beim Sibirischen Husky

* sehr selten
* zwei Phänotypen erkennbar
* Allel A ist dominant über Allel a
* männliche Individuen sind hemizygot: nur ein X Chromosom

* Betroffene männliche Tiere geben die Erkrankung an alle Töchter weiter, aber nicht an die Söhne.
* Betroffene weibliche Tiere geben die Erkrankung gleichermassen an die Söhne und Töchter weiter.
* Weibliche Tiere sind oft häufiger betroffen als die männlichen.
* Betroffene männliche Tiere zeigen oft etwas stärkere Symptome als weibliche betroffene Individuen.
* In bestimmten Stammbäumen kann es sehr schwierig sein, autosomal-dominant von X-chromosomal dominant zu unterscheiden.

z.B: Vitamin-D-resistente Rachitis beim Mensch

• Alle männlichen Nachkommen eines betroffenen Mannes sind betroffen
• Paternale Vererbung    (--> Weibliche Individuen besitzen kein Y-Chromosom!)
• In Zusammenhang mit männlicher Fertilität von Bedeutung

• hat kodierende Regionen für 2 rRNAs (Translation)
• normalerweise 2-10 Kopien pro Mitochondrium
• zirkuläres Molekül mit 16‘569 bp
• hat kodierende Regionen für 13 Proteine (Zellatmung)
• hat kodierende Regionen für 22 tRNAs (Translation)
• hat eine etwa 10fach höhere Mutationsrate als Kern-DNA
• maternale Vererbung (nicht nach Mendel!)

(Energiegewinnung)
* Männliche und weibliche Tiere sind betroffen.
* Weibliche Tiere geben die Erkrankung weiter.
* Organe die sehr sensitiv auf solche Mutationen reagieren: Nervensystem, Skelett- und Herzmuskulatur.

* die Anzahl mutierter mtDNA Moleküle kann von Zelle zu Zelle stark variieren!
* unterschiedliche Symptomenstärke!
* Erkrankung manifestiert sich, wenn ein Schwellenwert überschritten wird,
d.h. wenn die Zahl der mutierten Moleküle diesen Schwellenwert in den Zellen überschreitet.

(Die Stammbaumanalysen von Familien in denen eine mtDNAErkrankung segregiert, führen nicht immer zu schlüssigen Aussagen!)
• Symptome der Erkrankung weisen auf eine verminderte Energiegewinnung der Zellen hin
• zeigt eher ein maternales Vererbungsmuster
Eine mtDNA-Sequenzierung weist Gendefekt nach!

NEIN!

Mendel hat für seine Experimente bestimmte Merkmale für seine Untersuchungen ausgelesen und andere Merkmale nicht berücksichtigt.
Viele Merkmale scheinen sich nicht um die Regeln von Mendel zu kümmern!
Phänotypenfrequenzen weichen von den vorhergesagten Mendel‘schen Frequenzen ab!

• Umwelteinflüsse (Peristase)
• Epistase
• multiple Allele - rare Allele (Varianten)
• Polygenie
• Pleiotropie
• letale Allele
• Kopplung von Genen

Genotypenfrequenzen und Phänotypenfrequenzen in den Nachkommen weichen von den nach Mendel erwarteten Häufigkeiten ab!

25‘000 -30‘000 Gene
aber nur 23 Chromosomenpaare

--> Viele Gene müssen auf demselben Chromosom liegen! (Walter Sutton, 1903)

Genorte (Gene), die auf demselben Chromosom lokalisiert sind, sind syntänisch.

* Die Übertragungseinheit während der Meiose ist das Chromosom, und nicht das Gen!
* Man würde also erwarten, dass theoretisch die Allele aller Genorte auf einem Chromosom während der Bildung der Gameten als Einheit übertragen werden!
* Es besteht die Möglichkeit, dass sie zusammen vererbt werden → dann sind sie gekoppelt.
* In bestimmten Fällen ist das aber nicht der Fall!

Beispiel: zwei Gene auf unterschiedlichen Chromosomen

Beispiel: zwei Gene auf demselben Chromosom

* (Mendel‘sche Regel 3 nicht erfüllt)
* Diese Kopplung kann über Generationen bestehen und die gekoppelten Allele a-b bzw. A-B können als Haplotypen bezeichnet werden.
* Erst ein Crossing-Over zwischen den Genorten kann diese Kopplung aufheben.