Genetik

Als Chiasma werden die Überkreuzungspunkte zweier Chromatiden homologer Chromosomen während eines Crossing-over bei der Meiose bezeichnet.

n: wieviele Chromosomen (einfacher oder doppelter Satz), haploid oder diploid
c: Aussage über DNS-Gehalt eines Kernes

1. Die vorangehende S-Phase ist in beiden Fällen gleich. Die DNS wird repliziert, dies führt zu Chromosomen mit zwei
identischen Schwesterchromatiden.
2. Die Prophasen unterscheiden sich:
  • Mitose: die homologen Chromosomen spiralisieren sich unabhängig von einander.
  • Meiose: die homologen Chromosomen paaren sich in der
  RT I. Der synaptonemale Komplex wird gebildet (Tetrade) ➜ Austausch von väterlichen und mütterlichen Chromosomenstücken.
3. Bei der RT II der Meiose werden wie bei einer Mitose die Schwesterchromatiden von einander getrennt, es hat aber
vorher keine DNS-Synthese stattgefunden.
4. Der Mechanismus (auf der Ebene der Mikrotubuli) ist identisch.

1. Die Meiose umfasst zwei Zellteilungen. In der RT I wird der Chromosomensatz halbiert (die homologen  Chromosomen werden von einander getrennt). Die RT II ist im Prinzip eine Mitose (Trennung der Schwesterchromatiden).
2. Während der Prophase I (Pachytän) können an gewissen Stellen der Tetrade Austauschereignisse zwischen väterlichen und mütterlichen Chromosomen stattfinden.
3. Väterliche und mütterliche (ev. rekombinierte) Chromosomen werden zufällig auf die Gameten verteilt, weil sie in der Metaphase zufällig in der Aequatorialebene angeordnet werden. Die Kombinationsmöglichkeiten sind von den Chromosomenzahlen abhängig (je mehr Chromosomen, desto mehr Möglichkeiten). Dadurch wird zusammen mit der Rekombination die genetische Variabilität geschaffen.

2n → n
• unabhängige Verteilung der väterlichen und mütterlichen Chromosomen in die Gameten
• Re-shuffeling the Genome: Rekombination durch Crossing-Over

Mensch: 2²³= 8’388’608 unterschiedliche Gameten

(mögliche Zygoten eines Paares = 7 x 1013)

2ⁿ verschiedene Kombinationsmöglichkeiten (n=Chromosomenzahl des haploiden Satzes)
 

Während Meiose paaren sich väterliche und mütterliche Chromosomen.

Rekombination (reziproker Austausch!) & Crossing-Over ---> gewährleisten unterschiedliche Gameten. --->
Gameten mit neuen Allelkombinationen!

Rekombinationsrate in Frauen: ca. 80 pro Meiose
Rekombinationsrate in Männern: ca. 50 pro Meiose

* Rekombinationsereignisse sind häufiger in Telomerregionen
* Rekombinationsereignisse sind weniger häufig in Zentromerregionen
* Es gibt aber auch regionale Unterschiede! z.B. Rekombinations-Hot-Spots

Die Rekombination der DNA, die unabhängige Verteilung der väterlichen und mütterlichen Chromosomen in die Gameten und die Neukombination der Genome anlässlich der Befruchtung tragen dazu bei, dass genetisch neue Varianten von Individuen entstehen, die sich besser an neue Umweltbedingungen anpassen können.

• Information speichern können
• Information identisch replizieren können
• Information identisch weitergeben können
• Information entschlüsseln können
• "Fehler" (Mutationen = Veränderung der DNA) weitergeben können!

--> ohne Mutationen gäbe es keine Evolution!

Durchmischung des Erbmaterials in der Meiose:
• Unabhängige Verteilung der maternalen und paternalen Chromosomen in die Gameten.
• Rekombination durch Crossing-Over Ereignisse
• So unterscheidet sich das Erbmaterial der 1. Generation von dem Erbmaterial der 2. Generation
 

spontane Mutationen   (De Vries 1901)
* ohne erkennbaren Grund?
* Fehler während der Replikation der DNA
induzierte Mutationen   --> künstlich erzeugt/provoziert
* chemische Agentien - N-Lost: Auerbach+Robson1942
* physikalische Agentien - Röntgenstrahlen: Muller 1927

wenn eine Mutation auftritt, wird sie sofort von 2 Kräften beeinflusst, welche entschteiden ob und wie stark eine Mutation auftritt:

* natürliche Selektion
* künstliche Selektion

Mutationen sind vererbbare, sprunghafte Veränderungen des Erbgutes, die sich auf biochemischer, physiologischer und/oder der Verhaltensebene manifestieren können.
Jede Veränderung der genetischen Konstitution einer Zelle, die nicht mit sexueller Fortpflanzung im Zusammenhang steht, ist eine Mutation.
Mutationen können in Keimzellen und in somatischen Zellen auftreten (unterschiedliche Folgen).

Modifikationen sind umweltbedingte Veränderungen des Phänotyps. Sie sind nicht vererbbar.

Eine Mutation (lat. mutare = verändern) ist eine Veränderung im Erbgut eines Organismus durch Veränderung
der Abfolge der Nukleotidbausteine oder durch Veränderung der Chromosomenzahl, die nicht auf Rekombination oder Segregation beruht.
Dieser Begriff wird daher nur für einen Teilbereich aller möglichen Chromosomenaberrationen verwendet.
Durch eine Mutation wird die in der DNA gespeicherte Information verändert und dadurch können einzelne Merkmale (der Phänotyp) verändert werden.

Mutationen, die an die Nachkommen über die Keimbahn weitergegeben werden; sie betreffen Eizellen oder Spermien sowie deren Vorläufer. Diese Mutationen sind wichtig für die Evolution, da sie von einer Generation zur nächsten übertragbar sind. Auf den Organismus, in dem sie stattfinden, haben Keimbahnmutationen in der Regel keine direkten Auswirkungen.

Mutationen, die somatische Zellen betreffen. Sie haben Auswirkungen auf den Organismus, in dem sie stattfinden, werden aber nicht an die Nachkommen vererbt. So können sich unter anderem normale Körperzellen in ungebremst wuchernde Krebszellen umwandeln. Auch bei dem Alterungsprozess eines Organismus spielen somatische Mutationen eine Rolle. Sie haben daher Bedeutung für die Medizin.

Es gibt viele unterschiedliche Möglichkeiten, um Mutationen zu klassifizieren:
• aufgrund der Art der Veränderung, die zur Mutation führt (Genom-, Chromosomen- oder Genmutation)
• aufgrund der Auswirkung der Mutation (dominant-rezessiv)
• aufgrund der Vererbbarkeit (somatische Mutationen oder Keimbahnmutationen)

* Veränderungen der Chromosomenzahl
  --> führen zu Aneuploidien (numerische Chromosomenaberrationen)
* Nachweis: Chromosomenanalysen (Bänderungsmuster + FISH)
* Ursachen:
  • meiotische oder mitotische Non-disjunction
  • Chromosomenverluste (Verlust von Zentromeren
ganze oder Bruchstücke von Chromosomen gehen verloren)
    --> teils wäre Zentromer zwar vorhanden, aber die Chr.wanderug passiert zu langsam
  • Polyploidisierung (Mechanismus, der zur Vermehrung ganzer Chromosmensätze führt.
* Zeitpunkt: In der Regel Neumutationen in einer der Keimzellen der Elterngeneration oder in den frühen Furchungs-
Stadien der Embryonalentwicklung.

Hypoploide Zellen haben ein oder mehrere Chromosomen zu wenig!
Hypoploide Zellen sind normalerweise beim Menschen nicht lebensfähig!
  Ausnahmen: post-zygotischer Verlust eines X oder Y Chromosoms ist mit Leben vereinbar, aber mit Anomalien
  verbunden.

Hyperploide Zellen haben ein oder mehrere Chromosomen zu viel!
Hyperploide Zellen sind normalerweise beim Menschen lebensfähig - allerdings sehr oft verbunden mit Fehlbildungen!

Beschreibt den Vorgang der numerischen Vervielfachung von Chromosomen. Hierbei können einzelne Chromosomen oder ganze Chromosomensätze in einigen oder allen Geweben eines Individuums betroffen sein. (Künstlich läßt sich eine Polyploidisierung durch einige Drogen oder Temperaturschocks induzieren.)
Mensch: 3n = 69 Chromosomen     → schwerste Fehlbildungen in Embryonen Feten!
Mensch: 4n = 92 Chromosomen     → nicht lebensfähig, Aborte

normal in:
• Pflanzen (Kulturpflanzen, arktische Pflanzen)
• Fischen (viele Spezies existieren als 2n, 4n und als Hybriden davon)
• früher wurde vermutet, dass es bei Tieren keine Polyploidie gibt --> wurde inzwischen widerlegt!

→ unterschiedliche Verteilung der elterlichen Chromosomen

Uniparentale Diploidie
Sämtliche Chromosomen stammen von einem Elternteil!   --> Nicht entwicklungsfähig
Uniparentale Disomie
Ein homologes Chromosomenpaar stammt von einem Elternteil!   --> Erkrankungen durch Imprinting-Defekte

Unregelmässige Veränderungen der Chromosomenzahl haben schwerwiegende Konsequenzen.
Aneuploidien können sowohl Autosomen wie auch Geschlechtschromosomen betreffen.
Entstehung durch Non-disjunction (Nicht-Auseinanderweichen) in einer der meiotischen Teilungen.

Als Non-Disjunction bezeichnet man einen Fehler bei der Mitose oder Meiose, bei dem sich zwei Schwesterchromatiden oder homologe Chromosomen nicht korrekt trennen. Non-Disjunction ist eine häufige Ursache für numerische Chromosomenaberrationen, z.B. eine Aneuploidie.

Trisomie 21 oder das Down-Syndrom ist ein bei Menschen vorkommendes Syndrom, bei dem aufgrund einer Genommutation (Chromosomenaberration/ Polyploidie) das gesamte 21.Chromosom oder Teile davon dreifach vorhanden sind (Trisomie).
Menschen mit Down-Syndrom weisen in der Regel typische körperliche Merkmale auf und sind in ihren kognitiven Fähigkeiten beeinträchtigt; unter Umständen werden sie als gestig behindert bezeichnet und eingestuft.

Die Verdreifachung des entsprechenden Erbgutes geschieht meist durch eine Non-disjunction während der Meiose. Die verschiedenen Formen der Trisomie 21 entstehen spontan und können nur vererbt werden, wenn die Mutter bereits selbst das Down-Syndrom hat. Eine Translokations-Trisomie kann allerdings familiär gehäuft vorkommen, sofern eine balancierte Translokation eines 21. Chromosoms bei einem Elternteil ohne Down-Syndrom vorliegt.

Trisomie 21 kommt je nach Alter der Mutter häufiger vor --> Je älter desto häufiger Trisomie 21 - Babys

Anders als bei der freien Trisomie 21, liegt bei der Translokationstrisomie 21 neben dem homologen Chromosomenpaar 21 zusätzlich ein Chromosom 21 vor, dass mit einem anderen verbunden ist - häufig mit dem Chromosom 15 (sog. Robertson-Translokation). Der Karyotyp lautet dann: 46 XX bzw. 46XY.

Die Translokationstrisomie macht etwa 3 % der Down-Syndrome aus. Das Wiederholungsrisiko hängt entscheidend davon ab, welche Form der Translokation welches Elternteil aufweist oder ob die Translokation neu aufgetreten ist.

Als andere lebende Trisomien von Autosomen sind beim Menschen nur die Trisomien 8, 13 und 18 bekannt. Diese
führen aber zu schwersten Schäden und zum Tod des Träger nach wenigen Monaten.

Trisomie 18 (Edwards-Syndrom) --> meiotische Non-disjunction, Mosaik (mitotische Non-disjunction), Translokation
Trisomie 13 (Pätau-Syndrom) --> meiotische Non-disjunction,  Mosaik (mitotische Non-disjunction), Translokation
Trisomie 8 (Warkany-Syndrom) --> Mosaik-Trisomie 8 (46XX/47XX+8 bzw. 46XY/47XY+8), Freie Trisomie 8 (nicht lebensfähig --> bei der in allen Körperzellen das zusätzliche Chromosom 8 nachgewiesen werden kann 47XX+8 bzw. 47XY+8)

Autosomale Monosomien sind nicht lebensfähig.

Gonosomen (Geschlechtschromosomen) betroffen:
• Ullrich-Turner-Syndrom
• Triple-X-Syndrom
• Klinefelter-Syndrom
• XYY-Syndrom
• XX-Männer

(UTS) oder MonosomieX  (Häufigkeit ~ 1:3000)

• gelegentliche Fehlbildungen von Herz und Nieren
• Nackenfalten
• Leberflecken (viele und/oder große)
• im Nacken heruntergezogener Haaransatz
• Minderwuchs (durchschnittlich 145 cm)
• Gonadendysgenesie
• meist ausbleibende Pubertät
• Ausbleiben der Menstruation
• Ausbleiben der spontanen Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale (Brust)
• meist Unfruchtbarkeit
• erhöhtes Osteoporose-Risiko
• durchschnittl. Intelligenz
--> Verschiedene der Symptome können durch Hormongabe vermindert werden <--

Beobachtete Karyotypen beim Ullrich-Turner-Syndrom (nach peripheren Lymphozyten-Kulturen):
Monosomie:   45,X    50 %
Mosaike:    z.B. 45,X/46,XX    24 %
Isochromosom    46,X,i(Xq)   17 %
Deletion   46,X,del(Xp)   2 %
Ring    46,X,r(X)   7%

Neuere Untersuchungen nach Fibroblastenkulturen zeigen, dass die Mosaike mehr als 50 % der Fälle betreffen.

Häufigkeit - 1:1000
Risiko mit Alter der Mutter korreliert
47,XXX (80 %)

Symptome:
* häufig ohne physische Auffälligkeiten, eher grosswüchsig.
* sekundäre Amenorrhö.
* 75 % der 47,XXX sind fertile Frauen.
* Nachkommen ohne erhöhtes Risiko.
* häufig Lernbehinderungen, eingeschränkte Feinmotorik, Anpassungsschwierigkeiten.
* IQ im Vergleich mit Geschwistern normalerweise 10-15 Punkte erniedrigt.

Entstehung:
90 % der 47,XXX entstehen durch:
* Non-disjunction in der RT I (65 %) oder der RT II (24 %) der Mutter.
* Non-disjunction in der RT II (8 %) des Vaters.
* Postzygotische Mitose (3 %).

Häufigkeit - 1:1000
geistig retardierte Männer - 1:100
Infertile Männer - 1:100
Klinefelter, 1942   47,XXY (80 %)

Sypmtome:
Unterentwicklung der Hoden   ➜ unzureichende Produktion von Testosteron, kann zu verzögerter oder ausbleibender Pubertät führen, und sogar Azoospermie beinhalten.
Die Ausprägungen dieser Auswirkungen sind individuell sehr verschieden, es ist deshalb nicht möglich, alle Aussagen über das Klinefelter-Syndrom zu verallgemeinern.

Beobachtete Karyotypen beim Klinefelter-Syndrom:
47,XXY
48,XXXY
48,XXYY
49,XXXXY
                     ---> 80%
47,XXY/46,XY
47,XXY/46,XX
47,XXY/46,XY/45,X
47,XXY/46,XY,46,X

                    ---> Mosaike: 20 %

Häufigkeit - 1:1000
geistig retardierte - 1:50
Sandmeier, 1961   47,XYY (fast 100%)

keine charakteristischen Merkmale!
• oft überdurchschnittlich grosse Männer
• Depressionen, Aggressionen, Anpassungsschwierigkeiten
• IQ im Normalbereich
• Testosteron-Produktion normal
• sozialer Hintergrund scheint wichtige Rolle für die Entwicklung dieser individuen zu spielen!

Entstehung:
• meiotische Non-disjunction RT II der Spermatogenese
• postzygotische Non-disjunction des Y Chromosoms

Häufigkeit nicht mit Alter des Vaters korreliert
XYY Väter können fertil sein!
kein erhöhtes Wiederholungsrisiko

• Häufigkeit - 1:20‘000 von männlichen Neugeborenen
• Hypogonadismus (Unter Hypogonadismus wird im Allgemeinen die Unterfunktion der Gonaden (Keimdrüsen) verstanden. Oft wird damit aber auch nur eine Unterfunktion der Hoden als männliche Keimdrüsen gemeint)
• Infertilität
• geistige Entwicklung normal

Translokation zwischen dem Y und dem X Chromosom findet in der väterlichen Meiose statt.

Y0 und völliges Fehlen von Gonosomen ist frühembryonal letal!

Veränderungen der Chromosomenstruktur
--> führen zu:
• strukturellen Chromosomenaberrationen (mikroskopisch sichtbare Änderung des Baus von Chromosomen)
• ca. 50 % der strukturellen Chromosomenaberrationen sind de novo.
• Nachweis: Chromosomenanalysen (Bänderungsmuster + FISH)
• Häufigkeit von Chromosomenmutationen kleiner als Genommutationen? (nicht erkannte Aborte!)