Genetik

Als Pleiotropie werden in der Humangenetik die unterschiedlichen phänotypischen Manifestationen eines Gendefekts (z.B. Mutation) beim gleichen Gen bezeichnet.

Dies bedeutet, dass Veränderungen in einem Gen qualitativ und quantitativ unterschiedliche Manifestationsformen einer Erbkrankheit bedingen können.

* Ein Gen steuert die Ausprägung von mehreren Merkmalen.

* Die Mutation verursacht mehrere von einander unabhängige phänotypische Merkmale.

Marfan Syndrom (Mensch)
Problem in der Feinstruktur des Bindegewebes (Fibrillin-Protein)
• Herz- und Gefässsystem
• Augen
• Skelett
Symptomenspektrum und Symptomenstärke sind von Patient zu Patient unterschiedlich!

Merle Faktor in bestimmten Hunderassen
Merle Locus (SILV) auf Chromosom 10
• inkomplett dominantes Allel: M > m bezüglich Fellfarbein
• Veränderungen Hörsinn
• Augenveränderungen (Microphtalmia, Linse, Retina)

• Letalfaktoren sind mendelnde Einheiten (Allele), die den Tod eines Individuums vor Erreichen des fortpflanzungsfähigen Alters bewirken.
• verhalten sich wie normale Gene
• wenn dominant --> Todesurteil sobald dominantes Allel verebt wurde (RR), (Rr)
• wenn rezessiv --> nur tödlich wenn homozygot (rr)

• beeinflusst Fellfarbe
• wildfarben, agouti ---Mutation---> gelbe Fellfarbe
• mutiertes Allel A^Y ist dominant über Wildallel A
• A^Y ist homozygot letal!     <---->     A^YA^Y Mäuse sterben in utero ab!
• (beobachtetes Phänotypenverhältnis:
2 (gelbe Fellfarbe) : 1 (wildfarben))
• Die Mutation AY hat zwei Phänotypen
-->  Die Fellfarbenmutation AY ist dominant!
--> Die Letalität der Fellfarbenmutation AY ist rezessiv!
--> Träger der rezessiv letalen Mutation AY erkennen wir an der Fellfarbe!
--> Möglicherweise sieht man die Auswirkung eines mutierten Alleles nie - und kann deren Träger nicht erkennen.

Sehen wir normalerweise nicht, weil Träger solcher Mutationen nur sehr selten das fortpflanzungsfähige Alter erreichen - d.h. sie werden sehr rasch aus der Population eliminiert
• late-onset Erkrankungen (Huntington Disease)
• Penetranz der Mutation ist < als 100 %
• Neumutationen im selben Gen

Merkmale, deren Ausprägung durch mehrere oder zahlreiche Gene gesteuert werden, wobei die Beiträge der einzelnen Gene oft nicht direkt fassbar sind.
--> z.B. 6 Gene mit Einfluss auf Milchleistung (Gene sind teilweise nicht identifiziert)

Die Ausprägung einer Vielzahl von landwirtschaftlich wichtigen Merkmalen wird polygen kontrolliert.
Genorte, welche diese Leistungsmerkmale kontrollieren werden als so genannte QTLs (Quantitative Trait Loci) bezeichnet.
Zusätzlich spielt die Umwelt eine sehr grosse Rolle bei der Ausprägung solcher Merkmale.

(Interaktion zwischen Allelen unterschiedlicher Genorte)
• Zwei (oder mehrere) Genorte interagieren und bewirken neuartige, zusätzliche Phänotypen!
• Allel(e) am ersten Genort maskiert oder modifiziert den Einfluss von Allelen an einem zweiten (oder mehreren) Genort(en)!

jedes untersuchte Gen hat einen unabhängigen Einfluss auf einen einzelnen Phänotyp

In diesem Fall sind gelb/grün und rund/runzelig beide Allelpaare durch dominant/rezessiv charakterisiert!

Komplette Dominanz beider Genpaare; aber wenn ein Gen homozygot rezessiv ist, wird Phänotyp des anderen Gens unterdrückt.

Verhältnis: 9:4:3

(z.B. Fellfarbe b. Mäusen: 9Agouti:4Albino:3Schwarze)

Komplette Dominanz beider Genpaare; aber wenn eines der Gene dominant ist, unterdrückt es den Einfluss des anderen Gens.

Verhältnis: 15:1

(z.B. Weizenkörnerfarben (zwei Genpaare komplementieren sich))

Komplette Dominanz beider Genpaare; aber wenn eines der Gene homozygot rezessiv ist, wird der Phänotyp des anderen gens unterdrückt.

Verhältnis: 9:7

Komplette Dominanz beider Genpaare; aber wenn ein Gen dominant ist, unterdrückt es den Phänotyp des anderen Gens.

Verhältnis: 12:3:1

(z.B. Fruchtfarbe von Kürbissen)

Komplette Dominanz beider Genpaare; aber wenn eines der Gene dominant ist, unterdrückt es den Einfluss des anderen Gens.

Verhältnis: 13:3

Komplette Dominanz beider Genpaare; aber wenn eines der Gene dominant ist, unterdrückt es den Einfluss des anderen Gens.

Verhältnis: 9:6:1

Umwelteinflüsse

--> auf Grund von Umwelteinflüssen kann sich ein Organismus von einem genotypisch identischen Organismus unterschiedlich entwickeln (z.B. monozygote Zwillinge etc.)

--> bestimmte Merkmale sind umweltstabil, andere umweltlabil (z.B. Hautfarben je nach Kontinent/Land verschieden)

Der durch die Erbanlagen gewährte Spielraum für Umweltfaktoren, um die Ausprägung eines Merkmals innerhalb physiologischer Grenzen während des Entwicklungsprozesses zu beeinflussen.

Die Reaktionsnorm beschreibt das Verhältnis zwischen Genotyp, Phänotyp und Umwelt.

Ein bestimmter Genotyp kann - je nach Umweltbedingungen - zu verschieden ausgeprägten Phänotypen führen. Die Reaktionsnorm ist eine quantitative Beschreibung dieser Beziehung, z.B. in Form einer mathematischen Beziehung, einer Tabelle oder einer Graphik.
Man nehme einen bestimmten partiellen Genotyp (z.B. Drosophila Wildtyp), einen bestimmten partiellen Phänotyp (z.B. Augenfarbe oder Körpergröße oder beides gleichzeitig) und einen bestimmten Umweltfaktor (z.B. Temperatur). Nun wird die Abhängigkeit der Phänotypausprägung von dem Umweltfaktor quantitativ ermittelt und tabellarisch, graphisch oder als Formel dargestellt.
Interessant ist der Vergleich der Daten für verschiedene Genotypen. Dieser Vergleich zeigt uns, daß ein einziger Genotyp abhängig von der Umgebung viele verschiedene Phänotypen hervorbringen kann, und daß umgekehrt ein bestimmter Phänotyp abhängig von der Umwelt von verschiedenen Genotypen hervorgebracht werden kann.

• es sind keine allgemeingültigen Aussagen über Reaktionsnormen möglich.
• es kann nicht zwingend vom Phänotyp auf den Genotyp geschlossen werden.
• Reaktionsnormen sind nur für Modellorganismen bekannt. --> lassen sich bei Menschen oder Haustieren sehr schlecht untersuchen

• einfach zu halten und zu züchten (Kosten)
• kurze Generationszeit, viele Nachkommen
• Genom für die meisten Modellorganismen entschlüsselt
• oft spezielle Linien mit speziellem genetischen Hintergrund vorhanden

Weil von Modellorganismen viele Tiere mit identischen Genotypen gezüchtet werden können, sind oft sehr detaillierte Datensätze der experimentellen Genetik vorhanden!

---> Beschreibung von Reaktionsnormen wird möglich!

nicht möglich!
In der Tiezucht beispielsweise arbeiten wir mit der phänotypischen Varianz.
Phänotypische Varianz bezeichnet die physiologische Variationsbreite eines Merkmals, das wir unter mehr oder weniger konstanten Umweltbedingungen beobachten können, N.b. Genotypen der Tiere sind nicht identisch!
Reaktionsnorm ≠ phänotypische Varianz

Nicht-erbliche Abwandlungen des Phänotyps durch Umwelteinflüsse.

• Höhentraining → Anzahl rote Blutkörperchen nimmt zu
• UV-Licht → Haut bildet mehr Pigment
• körperliches Training → Durchmesser der Muskelzellen nimmt zu
• Alkoholkonsum → Alkoholdehydrogenase vermehrt synthetisiert

--> DNA bleibt in diesen Zellen trotz Phänotypänderung immer noch gleich!

Bonnier beobachtete, dass die Löwenzahnpflanzen im Gebirge kleiner waren als im Tiefland! Er teilte eine  Tieflandpflanze und setze die eine Hälfte im Gebirge, die andere Hälfte im Tiefland.
Löwenzahn Tiefland-Pflanze im Tiefland gepflanzt --> grosswüchsig
Löwenzahn Tiefland-Pflanze in den Bergen gepflanzt --> kleinwüchsig
---> Beweis dass Modifikationen sind nicht erblich sind! ---> rein umweltbedingt!

(selten erkennbar)
z.B: Russenkaninchen
• Akromelanismus
• je nach Hauttemperatur ist Enzym unterschiedlich aktiv
• hitzelabile Tyrosinase (Enzym ist an der Produktion von Pigment beteiligt)
• kältere Hautstellen (extreme Körperstellen) Enzym aktiv → schwarzes Pigment

(die Regel)
Pantoffeltierchen (Einzeller)
• ungeschlechtliche Fortpflanzung
→ Nachkommen genetisch gleich (Klone)
• Grössenvariation 130 mM 210 mM 130-210 mM

• genetische Heterogenität
• geschlechtsbegrenzte Vererbung
• geschlechtsbeeinflusste Vererbung
• inkomplette Penetranz
• variable Expressivität
• Manifestationsalter
• somatische Mutation
• Neumutationen
• Keimbahnmutation
• Keimzellmosaik
• genomische Prägung
• uniparentale Disomie
• Triplett-Erkrankungen
• Phänokopien

Wenn einem einheitlich erscheinenden Phänotyp zwei oder mehr Genotypen (Mutationen) zu Grunde liegen, sprechen wir von genetischer Heterogenität.
(Harris, 1953 - Fraser, 1956)

Eine klinisch einheitlich erscheinende Erbkrankheit kann mehr als eine Ursache haben!

mindestens 2 unterschiedliche Mutationen im gleichen Gen

Mukoviszidose (zystische Fibrose)  Stoffwechselstörung --> verursacht Produktion eines zähen Sekrets durch die exokrinen Drüsen

* CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) Gen
* autosomal-rezessiv
* 5 % Träger-Häufigkeit
* 1:2000 Neugeborenen betroffen
* weltweit sind mehr als 1000 Mutationen im CFTR-Gen nachgewiesen worden

(Locus-Heterogenität)
mindestens je 1 Mutation in zwei Genen

Progressive Retinaatrophie (PRA)
Sibirischer Husky --> X-chromosomal rezessiv
Entlebucher Sennenhund --> autosomal-rezessiv (mit später Manifestation)
Bullmastiff --> autosomal-dominant
Unterschiedliche Erbgänge für eine Erbkrankheit weisen deutlich auf genetische Heterogenität hin!

• direkte oder indirekte DNA-Tests (Gentests)
DNA-Test der PRA des Entlebucher Sennenhundes funktioniert nicht in den Rassen Sibirischer Husky oder Bullmastiff.
• genetische Beratung (Risikoanalyse)
Beide Eltern leiden an einer rezessiv vererbten Form von Taubheit!
Die Kinder sind alle normal hörend! (--> sind aber Träger 2er Mutationen --> Obacht bei Fortpflanzung!)
Der Vater und die Mutter sind homozygot für Mutationen in zwei unterschiedlichen Genen.

Bessere klinische Diagnoseverfahren und neue DNA-Untersuchungsmethoden werden dazu führen, dass das Vorliegen von genetischer Heterogenität besser erkannt werden kann.
Als Folge steigt die Anzahl von unterscheidbaren, genetischen Erkrankungen stetig an.

Erkrankungen oder Merkmale, die autosomal vererbt werden, deren Expression sich aber nur in einem Geschlecht
manifestiert.
• vererbte Form von Pubertas praecox (Mensch)
• Milchleistung beim Rind

• genetisch bedingte Form der Pubertas praecox
• Vererbung: autosomal dominant
• Ausbildung der sekundären Geschlechtsmerkmale beim Knaben zu früh (schon mit 4 Jahren)
• weibliche Träger der Mutation sind phänotypisch unauffällig

Erkrankungen oder Merkmale, die autosomal vererbt werden, deren Expression sich aber in den beiden Geschlechtern unterschiedlich präsentiert.

Hormoneller Status und spezielle Mechanismen der Genexpression können als Ursache vermutet werden!

geschlechtsbeeinflusst

H = Gen für Hornbildung, h = hornlos
Genotyp       weiblich      männlich
HH                gehörnt       gehörnt
Hh                hornlos        gehörnt
hh                 hornlos       hornlos
 

(Manifestationshäufigkeit eines Allels)
Allele können in allen oder nur in einzelnen Individuen zur Ausprägung kommen, je nachdem, ob ihre Penetranz vollständig oder inkomplett ist.

Frage: "wenn sich ein Allel manifestiert, wie oft?"