CPW - Teil 1

systematische Variation von Penicilin

Proteine oder Proteinkomplexe, die

• Informationsaustausch zwichen Zellen vermitteln
• hormongesteuert bestimmte Genabschnitte regulieren
• direkt an Ionenkanäle gekoppelt sind und den Ionenfluss in die Zelle bzw. aus der Zelle entlang eines Konzentrationsgradienten steuern

• Neurotransmitter werden in den Nervenzellen produziert und wandern verstaut in kleinen Vesikeln zum Axon
• Die Freisetzung von Neurotransmittern wird dorch durch einen Anstieg der intrazellulären Calcium-Konzentration innerhalb weniger Millisekunden durch das Aktionspotential der Nervenzelle ausgelöst
• Dies geschieht durch die Öffnung spannungsaktivierter Calciumkanäle
• Inhalt der Versikel wird in den synaptischen Spalt freigesetzt

zu viel Neurotransmitter im synaptischen Spalt = Dauerreizung

zu wenig Neurotranssmitter = keine Reizweiterleitung

Prozess der Wiederaufnahme (Reuptake) mittels Transportern durch die Nervenzelle, die sie ausgeschüttet hat. Reuptake-Inhibitors halten die Konzentration an Serotonin hoch

Durch Anlagerung eines Agnositen an einem GPCR wird der G-Proteinkomplex aktiviert.

Die alpha-Untereinheit trennt sich vom Komplex und aktiviert ein Effektorprotein (Adenylatcyclase), was in der Zelle einen second messenger (cAMP) freisetzt.

Dieser ist für den eigentlichen Effekt verantwortlich, wie die Aktivierung weiterer Proteine oder eines Ionenkanals. 

• Schädigung der Zellwand oder Hemmund der Zellwandsynthese
• Hemmund der DNA-Replikation
• Hemmung der Transkription
• Hemmung der Proteinbiosynthese

sie schneiden die kovalenten Phosphodiester-Bindungen beider Sträng der DNA

Durch Anheftung von Methylgruppen an Adenin und Cytosing in den Erkennungssequenzen der Restriktionsenzyme

• chemischer Stoff, der als Ausgangspunkt für die Entwicklung eines Arzneistoff-Kandidaten untersucht wird
• pflanzliche, tierische substanzen
• Nachbildung endogener Liganden

• Wirk:
• -Stärke
• -Spezifität
• -Dauer

(minimieren: Nebenwirkungen und Toxizität)

• Ändreung der Lipophilie
• Variation der Substituenten eines aromatischen oder heterocyclischen Rings
• Einführung von Heteroatomen
• Einführung raumerfüllender Substituenten
• Einbau von Verzweigungn oder Anfügen von Ringen
• Einführen / Eliminieren von Chiralitätszentren

nur Step by Step!!

• Vergrösserung eines Moleküls
• Einführung von chiralen Zentren
• Rigidisierung

• Verkleinerung eines Moleküls
• Entfernung von chiralen Zentren
• Flexibilisierung

unpolare Verbindungen (Amphetamin, MDMA)

polare Verbindungen wirken nun in der Peripherie (Kreislauf)

Ausnahme: Polare Neurotransmitter, welche mit Hilfe von Transportmolekülen ins Gehirn eingeschleust werden!

Es gibt kein allgemeines Rezept, jedoch haben sich Gewisse Prinzipien bewährt:

• Austausch von polaren zu unpolaren Resten
• Einführung grosser Reste (aromatische Ringe) 
• tauscht man am Histamin den Imidazolring  gegen grosse hydrophoge GRuppen aus führt dies zu einem H1 Antagonisten

• Bioverfügkbarkeit = Anteil des Wirkstoffs, der im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht
• die Resorption der meisten Wirkstoffe hängt nur von ihrer Lipophilie ab
• Je polarer ein Arzneimittel desto schlechter können Membranen überwunden werden und desto geringer ist seine Resorption
• Problem: Arzneimittel können nicht beliebig unpolar gemacht werden --> Wasserunlöslich, dadurch verlangsamt sich die Resorption
• Abhilfe: Lipophile Säuren & Basen, solange PKs-Wert nicht zu sehr von pH 7.4 abweicht
• Als ionisierte Formen sind sie gut wasserlöslich, ihre im Gleichgewicht befindlichen Neutralformen sind lipophil und damit membrangängig

• Neutralsubstanz: aus Magen und Darm sehr gut resorbiert; rasche Verteilung im Blut
• Säure: aus Magen rasch absorbiert (Neutralform); im Blut liegt das Anion vor und verhindert Rückresorption. Absorption aus Darm deutlich langsamer
• Schwache Base: relativ schlechte Resorption aus dem Magen, da sie in der polaren protonierten Form BH+ vorliegt. Aus dem Darm wird sie gut resorbiert, da sie in der Neutralform B vorliegt
• Starke Base: kann aus dem Magen nicht resorbiert werden. Aus dem Darm kann diese Substanz bediengt resorbiert werden

• Veresterung oder Verätherung von Hydroxygruppen
• Ersatz von Estergruppen durch Amidgruppen

• in einigen Fällen kann durch strukturelle Veränderungen die Wirkstärke abnehmen, dies wird aber durch die längere Wirkdauer mehr als kompensiert!!!

• bei Peptiden: Austausch der L-Aminosäuren durch D-Aminosäuren 
• tertiäre Alkohole sind besser bioverfügbar als sekundäre

• inaktive, oder weniger aktive Vorstufe eines Arzneistoffs, die erst im Körper durch Stoffwechselvorgänge in die aktive Wirksubstanz überführt wird
• Nach Entwicklung einer Leitstruktur gibt es meist Probleme: keine ausreichende Bioverfügbarkeit; keine ausreichende Wirkdauer; zu geringe Selektivität; keine Überwindung von Barrieren
• Häufig geht man deshalb einen Umweg über Prodrugs!

• Löslichkeit
• Lipophilie
• Molekülgrösse
• Metabolische Stabilität

Gesamte aus dem Magen-Darmtrakt aufgenommene Wirkstoffmenge

Anteil des Wirkstoffs, der im Kreislauf zur Verfügung steht

• Nach oraler Gabe eines Medikaments beginnt der Abbau bereits im Magen und Darm durch Enzyme
• Spaltung von Ester- und Amidbindungen
• Alles Blut, was den Darm durchströmt, gelangt zuerst über die Pfortader in die Leber
• selbst wenn ein Medikament gut resorbiert wird, ist bei rascher Metabolisierung die Bioverfügbarkeit gering!

Mangel an Dopamin führt zu Morbus Parkinson

Intravenöse Gabe von Dopamin führt zu keinem positiven Effekt, da Dopamin nicht die Blut-Hirn-Schranke überwinden kann

Eine Therapie erfolgt mit der Vorstufe von Dopamin, nämlich L-Dopa  (obwohl polarer!)

L-Dopa ist eine Aminosäure und wird mittels AS-Transportern über die Barriere transportiert

Merke: hohe Dopamin Konzentrationen im Blut schädlich!! im Gehirn gilt dies für zu geringe Dopamin-Konzentration

zielgerichtete und selektive Anreicherung oder Freisetzung eines Arzneistoffs am gewünschten Wirkort.

Effektivität der Wirkung soll erhöht werden und gleichzeitig Nebenwirkungen verringert werden

• Prodrugs, die aktive Wirkstoffe erst am Zielort freisetzen
• Antikörper-gekoppelte Wirkstoffe für die Krebstherapie
• Kopplung von Wirkstoffen mit zellspezifischen Erkennungssequenzen

Nachamer von Proteinen

Im Vergleich zu Peptiden und Proteinen weisen Peptidomimetika in der Regel verbesserte pharmakokinetische Eigenschaften, wie eine bessere Aufnahme (Resorption) und eine erhöhte Stabilität im Organismus auf. 

Die Amidgruppe ist eben und wenig flexibel; hingegen ist eine Drehung um die Bindungen zum C-alpha-Atom möglich. Ebenso sind die Seitenketten flexivel

Peptide sind im menschlichen Organismus als Enzymsubstrate, Rezeptorliganden oder als Botenstoffe für zahlreiche biologische Funktionen verantwortlich

• Oxytocin: Einletung und Verstärkung der Geburtswehen
• Cyclosporin: Immunsuppressivum
• Leuprolid: Therapie von Myomen, Prostatakrebs

• Peptide haben hohes Molekulargewicht und hohe Polarität und werden deshalb nach oraler Gabe schlecht resorbiert
• Peptide werden durch Proteasen im Magen-Darm-Trakt und im Serum leicht gespalten --> metabolisch instabil
• schnelle Ausscheidung über Leber und Niere

• Identifizierung des biologisch aktiven Peptids
• Weglassen einzelner AS um festzustellen, ob das verkleinerte Peptid nicht ausreicht
• Ersetzen der Seitenketten durch CH₃ von Alanin

im nächsten Schritt folgt der Einbau von Strukturelementen, die in natürlichen AS nicht vorkommen:

• Verwendung von D-As
• Modifizierung von Seitenketten
• Veränderung der Peptidhauptkette
• Cyclisierung zur Konformationsänderung

Hydroxide (OH^-) der Alkalimetalle bsp: NaOH, KOH

- Neutrale Stoffe, die über ein Atom mit mind. einem freien Elektronenpaar verfügen (Ammoniak NH3 und Amine)

- Anionen schwacher Säuren

• H-Brücken
• hydrophobe Wechselwirkungen
• Ionische Bindungen
• Van der Waals Kräfte

idealer pH und Temp. wo sie die Aktivität maximal entfalten können

Enzymaktivität steigt pro 10° um den Faktor 2-3

Substratkonz. S einer der Hauptfaktoren, welcher die Geschwindigkeit einer Enzymreaktion beeinflusst