Blutgerinnung
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Kartei Details
| Karten | 111 |
|---|---|
| Sprache | Deutsch |
| Kategorie | Medizin |
| Stufe | Universität |
| Erstellt / Aktualisiert | 31.07.2016 / 08.09.2022 |
| Weblink |
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Bindung von Dabigatran an Thrombin
Bivaluridin: WM, Applikation, HWZ, Indikation
Antikoagulanz: direkter reversibler Thrombinhemmer
• synthetisches Polypeptid; 20 Aminosäuren
• direkter, bivalenter reversibler Thrombinhemmer: Bindung an das aktive Zentrum und die Exosite 1 Region. Diese Hemmung ist reversibel, da das Thrombin das Bivalirudin spaltet und die beiden Fragmente eine geringe Affinität zum Thrombin haben.
• parenterale Applikation!
• Eliminationshalbwertszeit von ca. 25 Minuten -> gut kontrollierbar
• Indikation: Herz-OP mit Herz-Lungenmaschine (extrakorporale Zirkulation)
Rivaroxaban: Wirkung, Applikation, Indikation, Metabolismus
Antikoagulanz: Direkter reversibler Faktor-Xa-Hemmer
• peroraler, direkter Faktor Xa-Inhibitor.
• hochselektive Interaktion im aktiven Zentrum des Faktors-Xa (Ki = 0,4 nM):
Hemmung des intrinsischen und extrinsischen Wegs: Hemmung der Thrombinbildung in der Gerinnungskaskade!
• Thrombinwirkung (Plättchen-vermittelt) bleibt erhalten und damit der primäre Wundverschluß.
• zur Prophylaxe venöser Thromboembolien Hüft- oder Kniegelenksersatzoperationen
• intensiver Metabolismus via CYP3A4
Bindung von Rivaroxaban an Faktor Xa
keine Ahnung, welche Aminosäure das sein soll -> nichts dazu rausgefunden
vll Asparaginsäure, wo am C der Aminofunktion keine Carboxylgruppe angezeigt wird
Indirekte Antikoagulanzien: Welche Klasse, WM, Latenzzeit, TDM etc
941: Weidetiere in USA verbluten nach Verzehr von fermentiertem Süßklee (enthält reichlich Coumarin, welches zu Dicoumarol dimerisiert)
• Vit K Antagonisten hemmen die Synthese von Prothrombin, VII, IX und X durch Blockade der γ-Carboxylierung von Glutamatresten.
•Die γ-Carboxylierung der Glutamatreste führt zur Ausbildung einer Malonsäure-Partialstruktur.
• Diese chelatisiert Ca2+-Ionen, welche eine Bindung an saure Phospholipide (negative Ladung!) der Zellmembranen ermöglicht.
• Vitamin-K-Antagonisten (4-Hydroxycoumarine): Binden und hemmen die Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (empfindlicher als Chinon-Enzym) und Vitamin-K-Chinon-Reduktase und verhindern damit die γ-Carboxylierung der Glutamatreste d.h. es erfolgt keine Bindung an Phospholipidmembranen.
• Latenzzeit von bis zu einigen Tagen!
• Wirkung gut steuerbar: Bei Überdosierung: Gabe von Vitamin-K
• Regelmäßige Kontrolle (Quick-Test) wegen Blutungsneigung!
haben viele Wechselwirkungen!!!
γ-Carboxylierung von Gerinnungsfaktoren
Vitamin K Struktur
4-Hydroxycumarine Grundstruktur
Grundstruktur der Vitamin-K-Antagonisten
• Vinyloge Carbonsäuren, unter physiolog. Bedingungen als Anionen
• strukturelle Ähnlichkeit mit Grundgerüst der Vitamin-K-Gruppe
SAR 4-Hydroxycumarine (Vit. K-Antagonisten)
• 4-Hydroxygruppe muß frei sein
• direkte Verbindung zweier Coumarinreste (auch über Kette): Wirkungsverlust.
• in Position 3 lipophiler Substituent, insbesondere ein subst. Benzylrest: Langzeitantikoagulanzien
• Substitution an der verbindenden Methylen-Brücke: Wirkungsverminderung
• S-Enantiomere sind 2-5-fach wirksamer; Plasmaproteinbindung ist bei S-Enantiomeren geringer
Phenprocoumon
Antikoagulanz: Vitamin-K-Antagonist (4-Hydroxycumarin)
Dicumarol
Antikoagulanz: Vitamin-K-Antagonist (4-Hydroxycumarin)
kommt natürlich vor
Warfarin
Antikoagulanz: Vitamin-K-Antagonist (4-Hydroxycumarin)
viele WW!
wird auch als Rattengift verwendet, um innere Blutungen zu verursachen
Vitamin K Epoxid Reduktase Aufbau
PK Eigenschaften Vit. K-Antagonisten: Wirkungsbeginn, HWZ, Wirkungsdauer, Dosiswirkungsdauer
• chiral! Eingesetzt werden Racemate. S-Enantiomere sind allerdings aktiver.
• peroral gut bioverfügbar (großer Vorteil!!)
• sehr hohe Plasmaprotein-Bindung (lipophile Säuren!)
• Metabolismus:
- S-Form: Hydroxylierung in Pos. 7, geringfügige Reduktion der Carbonylfunktion in der Seitenkette durch CYP2C9
- R-Form: hptsl. Reduktion der Carbonylfunktion in der Seitenkette durch CYP1A2, 2C8, 3A4
- HWZ, S-Warfarin: 24-33 h; für R-Warfarin: 35-58 h
Warfarin Metabolismus
• Metabolismus:
- S-Form: Hydroxylierung in Pos. 7, geringfügige Reduktion der Carbonylfunktion in der Seitenkette durch CYP2C9
- R-Form: hptsl. Reduktion der Carbonylfunktion in der Seitenkette durch CYP1A2, 2C8, 3A4
Was ist die häufigste schwerwiegende AMKomplikation überhaupt???
4-Hydroxycoumarin-induzierte Blutungen
Interaktionen der Vit. K-Antagonisten
Kleines therap. Fenster!
Wirkungssteigerung (erhöhte Blutungsgefahr):
• Verdrängung aus der Plasmaprotein-Bindung durch andere Wirkstoffe (hptsl. lipophile Säuren z.B. durch NSAIDs, Topoisomeraseinhibitoren, Sulfonamide bei Einsatz in hohen Dosen)
• Hemmung des Metabolismus durch Wirkstoffe, die abbauende Enzyme hemmen (CYP Hemmer: Cimetidin, Disulfiram, Allopurinol etc.).
Wirkungsminderung:
• Enzyminduktion: Beschleunigter Metabolismus (z.B. durch Phenobarbital, Rifampicin, Gluthetimid)
• Resorptionsverminderung: durch Colestyramin (bei Hyperlipidämie eingesetzt) und Colestipol (binden als basische Anionenaustauscher an 4-Hydroxycoumarine).
Cumarin-Resistenz: aufgrund von Mutationen in Helix III und große Schleife zw. Helix I und II.
Wann kommen Fibrinolytika zum Einsatz?
Erst, wenn Thrombus schon besteht, nicht präventiv!
Fibrinolytika: Indikation, körpereigene und Wirkstoff-Beispiele, WM
Spalten Plasminogen zu Plasmin, bzw. führen zur Spaltung von polymerem Fibrin zu Fibrinfragmenten (körpereigen: Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) und Urokinase)
• Alteplase, Reteplase, Tenecteplase (rekombinante Gewebe-Plasminogen-Aktivatoren)
• Urokinase
• Streptokinasen (sind Proteine, aber KEINE Enzyme): Streptokinase und Streptodornase
• Anistreplase (Plasminogen-Streptokinase-Aktivator-Komplex)
Indikation: Thromboembolien: akuter Myokardinfarkt und Lungenembolien (Ausnahme: Streptodornase: bei eitrigen Wundentzündungen)
Fibrinolytika Vertreter und ihre jeweiligen WM
darüber hinaus: Alteplase, Tenectoplase, Reteplase (siehe Proteine)
Einteilung der Thrombozytenaggregationshemmer und deren jeweilige WM
1. Prostacyclin (IP)-Rezeptor-Agonisten: binden und aktivieren den Rezeptor für Prostacyclin und antagonisieren dadurch die Wirkung von Thromboxan A2
2. ADP-Rezeptor-Antagonisten: binden und hemmen den P2Y12 Rezeptor, der durch ADP aktiviert wird
3. Glykoprotein-IIb-IIIa-Rezeptor-Antagonisten: hemmen die Anheftung und gegenseitige Bindung von Thrombozyten
4. Cyclooxygenase-1-Hemmstoffe: hemmen die Bildung von Thromboxan A2 und damit die Aggregation und Gefäßkontraktion
5. Hemmstoffe der Phosphodiesterase in Thrombozyten: aggregationshemmende Wirkung von Prostacyclin wird gesteigert
Targets der Thrombozytenaggregationshemmer
orange Sprechblase: Aggregation, wenn cAMP runter => Phosphodiesterase baut cAMP zu AMP ab => durch Phosphodiesterasehemmer cAMP hoch => keine Aggregation
IP3-Rezeptoragonisten
Cyclooxygenasestoffwechsel
Prostacyclin
Ringöffnung, Vinylether stabil
Thromboxan A2
Prostaglandin H2
PGH2
Prostaglandin G2
Cyclooxygenasemetabolite und Rezeptoren
Iloprost: strukturelle Änderungen gegenüber Analogon, HWZ
Thrombozytenaggregationshemmer: IP3-Antagonist
• Prostacyclinanalogon
• Prostacyclin ist extrem instabil! (wenige Minuten, Umwandlung zu 6-keto-PGF1)
• Modifikationen erhöhen die Stabilität:
- Ersatz des Enolether-Sauerstoffs durch eine Methylengruppe
- Substitution des C(16) mit einer Methylgruppe
- Einführung einer Dreifachbindung zwischen C(18) und C(19).
- Halbwertszeit beträgt etwa 30 min
Welche Purinrezeptoren exprimieren Thrombozyten, an welche wird pharmakologisch eingegriffen?
Thrombozyten exprimieren drei versch. Purin-Rezeptoren: P2Y1, P2Y12 und P2X1
Aktivierung des P2Y12:
- Thrombozyten-Aggregation
- Expression von Adhäsionsmolekülen
=> durch Antagonisten Thrombozytenaggregationshemmung
Grundstruktur P2Y12-Antagonisten
Thrombozytenaggregationshemmer
Thienopiperidin -> Thiophen an Piperidin annelliert
Ticlopidin
Thrombozytenaggregationshemmer: Antagonisten am P2Y12
• irreversible Hemmung!
• kein Einfluß auf die Kollagen- oder Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation
• Thienopiperidine
• Prodrugs! Oxidation und Hydrolyse liefern aktiven Wirkstoff
• CYP1A2-Inhibitoren
• Wirkdauer von Clopidogrel u. Prasugrel: 10 Tage
• Ticlopidin: NW: Leukopenie
Prasugrel
Thrombozytenaggregationshemmer: Antagonisten am P2Y12
• irreversible Hemmung!
• kein Einfluß auf die Kollagen- oder Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation
• Thienopiperidine
• Prodrugs! Oxidation und Hydrolyse liefern aktiven Wirkstoff
• CYP1A2-Inhibitoren
• Wirkdauer von Clopidogrel u. Prasugrel: 10 Tage
• Ticlopidin: NW: Leukopenie
Clopidogrel
Thrombozytenaggregationshemmer: Antagonisten am P2Y12 (Thienopiperidin)
• irreversible Hemmung!
• kein Einfluß auf die Kollagen- oder Thrombin-induzierte Thrombozytenaggregation
• Prodrugs! Oxidation und Hydrolyse liefern aktiven Wirkstoff
• CYP1A2-Inhibitoren
• Wirkdauer von Clopidogrel u. Prasugrel: 10 Tage
Bioaktivierung der Thienopiperidine (P2Y12-Antagonisten)
Bioaktivierung von Prasugrel
Thienpiperidin, Beispiel
Angriffspunkt Thienopiperidine (Schaubild)
Glykoprotein (GP)-IIb/IIIa-Rezeptoren : Lokalisation, gehören zu welcher Familie, WM
Glykoprotein (GP)-IIb/IIIa-Rezeptoren sind membranständige, Ca2+-abhängige Glykoproteine auf Thrombozyten
• gehören zur sog. Integrin-Familie
• binden nach Aktivierung durch z.B. ADP, Noradrenalin, Thrombin etc. an Fibrinogen => Ausbildung von Fibrinogenbrücken zwischen Thrombozyten => Thrombus!
Was für eine Sequenz müssen Inhibitoren haben, um von Glykoprotein (GP)-IIb/IIIa-Rezeptoren erkannt zu werden? Beispiele
Liganden mit der Sequenz Arg-Gly-Asp werden von Rezeptor erkannt und binden => Hemmung! Antagonisten bzw. Hemmstoffe der Rezeptoren: Tirofiban, Etifibatid, Abciximab
