Blut und Immunsystem

· unterschiedliche Formen

· Lebensdauer von wenigen Tagen - mehrere Monate

· Hauptaufgaben (Abwehrmechanismen) sind nicht im Blut

  → im Verhältnis zu Erythrozyten nur wenige Leukozyten im Blut

  → hochdynamischer Pool / Menge kann sich stark ändern (4000 - 10'000 / µl Blut)

· Granulozyten  ( 75-80% )

· Lymphozyten  ( 20-25% )

· Monozyten  ( 4-8% )

· Merkhilfe:   1 Monozyt auf 4 Lymphozyten  /  1 Lymphozyt auf  4 Granulozyten   ( Mit Lieben Grüssen / 1 - 4 - 16 )

· 75-80% der Leukozyten

· angeborene / innate / unspezifische Immunität

· neutrophile Granulozyten   ( 30 - 80% )

· eosinophile Granulozyten   (  0 -   6 % )

· basophile Granulozyten      (  0 -   2 % )

· 30 - 80% der Granulozyten

· stabförmiger Kern wird mit zunehmendem Alter mehr segmentiert  ( überaltert wenn >5 Segmente )

· enthalten Granula  ( Lysosomen )

   · ⅓ elektronendichte ("unspezifische") Granula (ø 0.2µm) mit Lysozym / Kollagenase / Elastase

   · ⅔ elektronenhelle ("spezifische") Granula (ø 0.4µm) mit Myeloperoxidase / Hydrolase / Defensine

· Innate Immunität / Entzündungsreaktion

· Adhäsion / Migration → gesteuert durch Chemokine und Formyl-Peptide ( stammen von Bakterien )

· kontrollierte Sekretion von Kollagenasen und Metallomatrixproteinasen → Zerstörung von Gewebe

· Phagozytose ( aber keine Antigen-Präsentation / werden auch Mikrophagen genannt )

· bei Frauen ist in 3% der Granulozyten das X-Chromosom als "Drumstick" erkennbar

· Granulozytose  ( zu viele Granulozyten >7500/µl )

   · Ursachen:

      · physiologisch ( Stress / körperliche Belastung / Schwangerschaft )

      · Infektionen ( v.a. bakterielle )  /  Entzündungen

      · Neoplasien / Nekrosen  ( z.B. Herzinfarkt )

      · Rauchen / Medikamente  ( Steroide hemmen die Ausbildung eines marginalen Pools )

· Granulozytopenie  ( zu wenige Granulozyten <1000/µl )

   · abgeschwächte Entzündungsreaktion  ( Patient sieht gesund aus, kann aber plötzlich tot sein )

   · Ursachen:

      · Bildungsstörung / Reifungsstörung / Knochenmarkschädigung

      · gesteigerter Verbrauch  ( z.B. massive bakterielle Infektion / Konzentration↓ ≠ Genesung )

· Chromatin aus dem Zellkern (oder Mitochondrien) von Neutrophilen bildet extrazellulär ein Netzwerk

· Enzyme sind im Netz gebunden und können Mikroorganismen extrazellulär verdauen

· ⅔ der neutrophilen Granulozyten befinden sich im segmentkernigen Stadium

· Linksverschiebung:  z.B. bei frischer Entzündung  ( Mobilisierung des Knochenmark-Reserve-Pools )

· befinden sich Vorläufer der Metamyelozyten im Blut  →  pathologsiche Ursachen:

   · extramedulläre Myelopoese  ( Blutbildungsherde in Milz oder Leber / in der Fetalzeit oder bei Pathologie )

   · myeloproliferative Erkrankungen  ( z.B. Leukämie )

   · knochenmarkinfiltrierende Malignome

· 0 - 6% der Granulozyten

· zweigelappter Kern

· grosse Zellen (ø 15µm)  /  grosse azidophile Granula  ( ø 1µm )

· grosse Lysosomen mit teilweiser kristalliner Binnenstruktur ("Internum") und MBP und ECP

· geringe Phagozytose (Antigen-Antikörper-Komplexe)

· Adhäsion / Migration (durch ECFA = eosinophilic chemotactic factor von z.B. basophilen Granulozyten)

· Sekretion (Hauptaufgabe):

   · MBP + ECP → Zerstörung von Parasiten   (MajorBasicProtein / EosinophilCationicProtein)

   · Leukotriene → Bronchialdrüsensekretion / Bronchokonstriktion

   · EDIF → Hemmung der basophilen Granulozyten und Mastzellen (gewebeständige Basophile)

   · Histaminase → Histamininaktivierung

· zuwenig Eosinophile gibt es nicht

· Eosinophilie ab > 450 / µl

   · Ursachen:

      · Allergie

      · Parasiten (Infektion)

      · Neoplasien (Tumore)

      · Lymphozytär-eosinophile Heilphase (Endphase der Infektion / Abschalten der Immunreaktion)

· 0 - 2% der Granulozyten

· Zellen (ø 10µm) mit häufig von grossen, dichten, basophilen Speichergranulae (Merkmal) verdecktem Kern

· geringe Phagozytose (Antigen-Antikörper-Komplexe)

· (Adhäsion) / Migration

· Sekretion (Hauptaufgabe):

   · Leukotriene / IL-4 (antiinflammatorisch)

   · ECFA (eosinophilic chemotactic factor of anaphylaxis) + Histamin (→ Gefässerweiterung)

      → lockt eosinophile Granulozyten an → Abschaltmechanismus

· Knochenmark (90% / ~7d)

  · Stammzell-Pool → Proliferations-Pool → Reifungs-Pool → Reserve-Pool

· Blut (3% / ~7h)

  · Zirkulierender-Pool (Messung bei Blutentnahme) → Marginaler-Pool ( noch nicht ins Zielgewebe eingewandert )

· Zielgewebe (7% / <7d)

· 20-25 % der Leukozyten

· Zelle (ø 7-12µm) mit feinen azurophilen Granula und grossem rundem Zellkern

· ruhende Lymphozyten besitzen nur einen schmalen Zytoplasmasaum

· befinden sich v.a. im Lymphsystem

· spezifische / adaptive Immunabwehr

· 70 - 80 %  T-Zellen

· 10 - 20 %  B-Zellen  (produzieren Antikörper)

·    5 - 10 %  NK-Zellen

· B-Zellen werden im Knochenmark (Bursa-Äquivalent) gebildet

· T-Zellen werden im Thymus gebildet

· 70-80% der Lymphozyten

· besitzen TCR (T-Zell-Rezeptor), der an MHC-Komplexe bindet (CD4⁺ → MHC II / CD8⁺ → MHC I)

· T_H-Zellen  ( 60% )

· T_c-Zellen  ( 30% )

· T_Reg-Zellen  ( 10% )

· 60% der T-Zellen

· CD4-positiv

· T_H1 - Zellen aktivieren Makrophagen

· T_H2 - Zellen aktivieren B-Zellen

· 30% der T-Zellen

· CD8-positiv

· erkennen intrazelluläre Störungen (Virusinfektion / Tumor) und töten entsprechende Körperzellen

· 10% der T-Zellen

· CD4/CD25-positiv

· verhindern Überreaktion durch negativ-Regulation ( Ausschüttung von IL-10 / TGF-β )

· enthält α- und β-Kette mit einem kurzen zytoplasmatischen Teil, einem konstantem und einem variablen Teil

· ist umgeben vom CD3 und vom ζ₂ - Komplex  →  (αβ) γδε₂ζ₂ - Komplex

  · CD3 enthält ITAM (Immuno Tyrosine based Activation Motif / Peptid-Abschnitte) für intrazelluläre Signaltransduktion

· Aktivierung:

   1.  bei Antigen-Bindung werden in der Zelle drei Signalkaskaden (Ca²⁺ / PKC / Ras) ausgelöst

   2.  jede Signalkaskade führt zur Bildung eines Transkriptionsfaktors

   3.  bei Bindung der drei Transkriptionsfaktoren an die DNA wird das IL-2 Gen exprimiert

   4.  über autokrine IL-2 - Stimulation proliferiert die T-Zelle

· 10-20% der Lymphozyten

· 5-10% der Lymphozyten

· Tötung infizierter Zellen:

  1.  NK-Zelle bindet mittels KAR (Killer Activating Receptor) an Zellen

  2.  bei infizierten Zellen fehlt oft der MHC I - Rezeptor (oder ist verändert, vermindert exprimiert)

  3.  beim Fehlen des MHC I - Rezeptors lysiert die NK-Zelle die infizierte Zelle

· Makrophagenaktivierung:

  1.  Makrophagen können NK-Zellen mittels IL-12 / IL-15 stimulieren

  2.  stimulierte NK-Zellen schütten IFN-γ aus → aktiviert Makrophagen

· 4-8% der Leukozyten

· nierenförmiger, unregelmässiger Zellkern

· grosse Zellen (ø 20µm) mit schwach basophilem Zytoplasma und feinen azurophilen Granula

· Vorläufer der Makrophagen

· verbleiben 1-3 Tage im Blut bevor sie ins Gewebe einwandern

· verbleiben Monate - Jahre im Gewebe

· Adhäsion / Migration

· v.a. Phagozytose (oft Beginn einer spezifischen Immunreaktion)

· Antigenpräsentation

· Immunoeffektorzellen

· Sekretion (Zytokine für Kommunikation / Endothel-Aktivierung)

· Gewebereparatur (Abbau toter Zellen / Sekretion von TGF-β für Gewebeaufbau-Induktion)

· je nach Ort andere Namen (gehören zum Makrophagensystem / MPS / MMS):

   · Milz:  Rote Pulpa-Makrophagen

   · ZNS:  Mikroglia

   · Leber:  Kupffer-Zellen

   · Lunge:  Alveoläre Makrophagen

   · Knochen:  Osteoklasten

   · Peritoneum:  Peritoneal-Makrophagen

   · Synovialmembran:  A-Synovialozyten

· Herkunft ist unbekannt (vermutlich aus Monozyten im Blut entstanden)

· Vorkommen:

   · in der Haut (Langerhans-Zellen)

   · in den sekundär lymphatischen Organen (Lymphknoten / Milz)

   · in fast allen Geweben

· Funktion:

  1.  Einwandern vom Blut in das Gewebe (precursor DCs)

  2.  Antigene degradieren und präsentieren (immature DCs)

  3.  Reifung und Einwandern in lymphatische Organe (mature DCs / Interaktionen mit T-Zellen)

· vielförmig (ø ~2.5µm / verändert Form bei Adhäsion / Aggregation)

· ruhend: scharfe ("Salami"-) Scheibe mit einem offenen caniculärem System (OCS), das zur Membranspeicherung dient

· Lebensdauer von 1-2 Wochen

· kein Zellkern / besitzt Mitochondrien, Lysosomen und Granulae

· Myelopoese  ( Erythropoese / Leukopoese / Thrombopoese )

· Lymphopoese

· G-CSF / GM-CSF / M-CSF / SCF / EPO / TPO

· werden produziert von Knochenmarksstromazellen / Makrophagen / Endothelzellen / Lymphozyten / Fibroblasten

· aktivieren Monozyten und Granulozyten

· führen zur Reifung und Differenzierung von hämatopoetischen Stammzellen

· myeloische Stammzellen differenzieren zu

  · Erythrozyten

  · neutrophile Granulozyten / Monozyten

  · eosinophile Granulozyten

  · basophile Granulozyten

  · Thrombozyten

· im roten Knochenmark der platten und kurzen Knochen   /   ist nur von EPO abhängig

· jeder Schritt dauert ~ 1 Tag → Reifung dauert mindestens 5 Tage

· Erythrozyten werden nicht im Knochenmark gespeichert → erlaubt Rückschlüsse auf Erythropoiese

· Normoblasten sind bereits im Blut zu finden / vermehrtes Auftreten deutet aber auf Blutung (?) hin

1.  Stammzelle teilt sich mitotisch

2.  Proerythroblast entsteht (ø 15µm)

3.  basophiler Erythroblast (ø 12µm) enthält viele Ribosomen für die Proteinsynthese

4.  polychromatischer Erythroblast (ø 10µm) wird langsam azidophil, weil Proteine (v.a. Hämoglobin) gebildet werden

5.  orthochromatischer Erythroblast (ø 9µm), auch Normoblast genannt ist azidophil (Ribosomen wurden abgebaut / viel Hb)

6.  Normoblast stösst Zellkern aus und wird zum Retikulozyt (ø 8µm / kein Zellkern, aber RNA + Zellorganellen)

7.  Retikulozyt wird durch Exozytose und Autophagie der Zellorganellen + RNA zum reifen Erythrozyt

· Erythropoetin  ( Glykoprotein / Zytokin / 34 kDa )

· steuert Erythropoese

· 90% aus Niere / 10% aus Leber  (im Fötus genau umgekehrt)

· Reifung dauert ~ 11 Tage

· Granulozyten werden ~ 4 Tage im Knochenmark gespeichert (Reservepool)

· Metamyelozyten sind in geringen Mengen im Blut zu finden

· im Blut sind wenige stabkernige und "viele" segmentkernige neutrophile Granulozyten zu finden

· im Knochenmark sind v. a. (Meta-)Myelozyten vorhanden / «Zellen sind nach Alter normalverteilt»

1.  Stammzelle teilt sich mitotisch

2.  Myeloblast mit einem grossen runden Zellkern entsteht

3.  Promyelozyt (ø 25µm) enthält erste Primärgranula (grob)

4.  Myelozyt besitzt fast nur heterochromatin und keinen Nukleolus mehr

5.  Metamyelozyt enthält erste Sekundärgranula (fein) und einen nierenförmigen Zellkern

6.  stabkerniger neutrophiler Granulozyt

7.  segmentkerniger neutrophiler Granulozyt

· Reifung dauert ~ 2 Tage

· Monozyten werden ~ 2 Tage im Knochenmark gespeichert

1.  Monoblast (grosser runder lockerer Zellkern) differenziert durch Zytokine (IL-3) zum Promonozyt

2.  Promonozyt (leicht eingebuchteter Zellkern) differenziert zum Monozyt

· Thrombopoietin führt zur Differenzierung der Stammzelle zum Megakaryozyt

· pro Megakaryozyt entstehen bis zu 5000 Thrombozyten

1.  Stammzelle teilt sich mitotisch

2.  Promegakaryoblast entsteht

3.  unreife Megakaryozyten bilden sich / Ploidie und Grösse nimmt zu

4.  reife Megakaryozyten (ø 150µm) besitzen einen grossen, gelappten Zellkern mit meistens 16n (selten auch 64n)

5.  Thrombozyten entstehen durch zelluläre Abschnürungen / Zerfall des Megakaryozyten

· Bildung von Lymphozyten  ( reifen im Knochenmark bzw. Thymus)

· Bildung von NK-Zellen  ( reifen im Knochenmark )

· im roten Knochenmark der platten Knochen und in den Epiphysen der (kurzen) Röhrenknochen

   · Granulozytenreifung in der Nähe der Knochenbälkchen

   · Erythrozytenreifung in der Nähe der Sinusoide

   · Megakaryozyten liegen den Sinusoiden an

· gelbes Knochenmark ist inaktiv (ca. 1:1 Verhältnis von rotem und gelbem Knochenmark)

· 200 · 10⁹ Eryhtrozyten / Tag     ~  150 · 10⁶ Erythrozyten / min

·   15 · 10⁹ Leukozyten / Tag          ~  10 · 10⁶ Leukozyten / min