Blut - Hämatologie

1. Diagnostik (MRI WS und RM) usw.
2. Dexamethason 4x4mg/Tag gegen das Ödem
3. Chirurgische Dekompression
4. Radiotherapie (lokal Plasmazellen stören)

• Hydrierung mit 3-4 Liter/Tag NaCL
• Diurese (Lasix i.v.)
• Hochdosierte Glukokortikoide
• Bisphosphonate: Pamidronat oder Zoledronat

Hyperviskositätssyndrom = wegen Hyperproteinämie erhöhte Blutviskosität und zusätzlich sind die Tc's an der Oberfläche mit Paraproteinen überzogen, was ihre Funktion beeinträchtigt.

Klinik und Diagnostik:

• ZNS-Probleme (Kopfsz, Schwindel, Somnolenz bis Koma, epileptische Anfälle, fokale Ausfälle)
• Auge (Visusverlust, Diplopie, Stauung der retinalen Augenvwnwn --> Augenfundus untersuchen!)
• Ohr (Hörverlust)
• Kardiovaskulär (Angina pectoris)
• Niere (glomeruläre Verstopfung und verschlechterung der Nierenfunktion)
• Blutungen, Thrombosen und Thrombembolien

Therapie:

• Hydrierung mit 3-4Liter NaCl
• Plasmapherese (Paraproteine entfernen)
• Alternativ zu Plasmapherese: Notfallmässiger Aderlass mit NaCl-Ersatz
• Myelombehandlung starten, wenn noch nicht gemacht
• Cave: Keine Ery-Konzentrate geben!! Kann Hyperviskosität-Klinik auslösen oder verschlimmern!! (erhöht ja die Viskosität des Blutes...)

(mind 2 versch.) Mutationen (meist idiopathische, erworbene Mutationen) führen zu:

1. gestörte Zellreifung (Vorstufe bleibt und Endprodukt fehlt)
2. klonale Expansion (Zelle teilt sich zu oft und macht zu selten Apoptose)

zB Sonderform (10%) der AML: APL (Akute Promyelozyten Leukämie)

--> Translokation (t(15,17)) führt zu PML-RARA Fusionsprotein; dieses blockiert die Ausreifung der myeloischen Zellreihe.

--> Mutation in der Tyrosinproteinkinase FLT3 --> Hochregulation der Gene für Überleben und Zellteilung --> Klonale Expansion der Zelle

--> gezielte Therapie: Pharmakologische (d.h. mehr als physiologische) Dosen von Retinsäure (ATRA) führen zu einem Abbau des Fusionsproteins PML-RARA --> Folge: Die Zellen reifen wieder normal aus. Seit es diese Therapie gibt ist die PRognose bei APL nicht mehr die schlechteste in der AML-Gruppe, sondern die beste Prognose (70% langfristige Krankheitskontrolle).

Inzidenz: LEukämien sind insgesamt selten: in CH 500/Jahr.

Altersverteilung: ALL kommt am häufigsten bei Kindern vor und kaum bei Erwachsenen. Alle anderen (AML, CLL, CML) kommen im "Alter" (ab 50) häufiger vor.

Klinik:

• Hyperviskosität --> Folgeprobleme
• Knochenmarksinsuffizienz --> Infekte, Anämie, Thrombopenie mit petechialen Blutungen
• Organinfiltrationen --> Kompression von umliegenden Strukturen (zB obere Vena Cava Stauung (Notfall, rotes Gesicht, Arme und Hals) oder Tumorlyse (rascher Zerfall vieler Zellen --> Tumorlyse Syndrom))

Weitere /Spezifische Organinfiltrationen bei Leukämien:

• ZNS-Befall mit neurologischen Ausfällen (v.a. ALL)
• Knochensz
• Hautinfiltration (dunkelrote, palpable Tumore der Haut)
• Gingivahyperplasie (bes. bei AML)
• Hepato-Splenomegalie
• Lymphadenopathie
• Clorom (myeloisches Sarkom = Tumor aus myeloischen Blasten in einem anderen Gewebe als Knochenmark, hat grünliche Farbe)
• mediastinale Raumforderung (typ bei ALL, die gehen gerne in den Thymus --> vergrössert)

• Halsvenen gestaut
• Schwellung und ev Rötung des Gesichts und der oberen Extremitäten
• Gefühl von Blutfülle im Kopf
• Kopfsz
• Dyspnoe, Husten, Heiserkeit
• --> Notfall!

Ursache: Viele zellen zerfallen gleichzeitig.

Klinik:

• Hyperkaliämie (weil Kalium aus Zellinnerem freigesetzt wird)
• Hyperurikämie (Harnsäure entsteht bei Abbau der Purine)
• Hyperphosphatämie (Phosphat wird frei beim Abbau der Nukleotide)
• Metabolische Azidose
• Akute Nireninsuffizienz (Weil Harnsäure in Tubuli kristallin ausfällt)
• Thrombophilie:
• --> disseminierte intravasale Gerinnung!
• --> Verbrauchskoagulopathie
• --> Intravaskuläre Thrombinbildung

=/> 20% Blasten im Blut oder im Knochenmark

Peripheres Blut und KM (Aspirat oder Biopsie) analysieren:

• Morphologie der Zellen (Blasten? usw. ka HiPaKu und Blutbild)
• Zytogenetik und molekulare Untersuchungen (Chromosomentranslokationen etc; PCR/FISH, ...)
• Immunphänotypisierung (zB FACS: welche CD-Moleküle auf Zelle? oder Immunhistologie)

Hämatologische Remission = mikroskopisch keine maligne Zellen mehr nachweisebar (Blut und KM) + normales Blutbild

Zytogenetische Remission: = keine chromosomenveränderungen mehr nachweisbar

Molekulargenetische Remission = kein Fusionstranskipt mehr nachweisbar mittels PCR

Flowzytometrische Remission = keine Zellen mit abnormen Oberflächenmarkermuster mehr nachweisbar

NB: Mit FACS ist es mögich, eine gesunde Vorläuferzelle von einer kranken (mit Mutation) zu unterscheiden, auch wenn sie morphologisch genau gleich aussehen.

Gemäss Stadium/Phase der Krankheit:

Notfalltherapie =

• KM-Insuffizienz behandeln (Ery und TC geben, Antibiotika/Prophylaxe gegen Infekte)
• Tumortherapie (Leukapherese, Hydroxyurea 1-2g p.o., lokale Bestrahlung, Notfallchemotherapie; cave Tumorlyse Syndrom - überwachen und notfalls behandeln)
• Supportive Massnahmen (Hydrierung um Abbauprodukte gut auszuscheiden; Zyloric oder Rasburicase um die Harnsäure zu senken)

Induktion = Zytostatika (danach Beobachten oder Konsolidation)

Konsolidation - Erhaltung = (Hochdosischemo mit/ohne autologer oder allogener StammzellTX)

Rezidiv behandeln

Palliativ Care = niedrig dosierte Chemo, Zelleratz (Ery, Tc), INfekte behandeln/Prophylaxe, Sz-Therampie, Behandlung von Komplikationen

Möglichkeiten:

• unspezifisch: Zytostatika (Chemo)
• spezifische Therapien zb:
• - CML --> Imatinib (hat 5-Jahreüberleben auf 93% verbessert)
• - AML - nur bei APL (t(15/17) --> All-trans-Retinsäure = ATRA) (AML generell schlechte Langzeitprognose trotz initial teils guter Remissionsrate, APL besser)
• - Oberflächenmarker spezifisch: CD20 --> Rituximab, CD33 --> Mylotarg

Memory B-Zelle = reife B-Zelle (hatte bereits Ig-Klassen Switch und Antigenkontakt). Bei Antigekontakt machen B-Zellen Somatische Hypermutation (Modifikation der variablen Region der VDJ-rekombinierten Ig Gene) um möglichste genau passenden AK zu finden. (Dieser Prozess ist T-Zell-abhängig. Wenn T-Zellen fehlen, passiert die somatische Hypermutation nicht.) Dabei kann Mutation entstehen, die zur CLL führt. Wenn die V-Gene mutiert sind (nach T-Zell-Kontakt) führt dies zu einer aggresiveren CLL-Form als wenn die V-Gene nicht mutiert sind.

Die Memory B-Zelle wartet sozusagen auf einen zweiten Antigenkontakt um zur Plasmazelle zu werden. (in etwa).

Grundsätzlichn nicht. Aber vererbt wird eine Bereitschaft, eher eine CLL/klonale B-Lymphozyten-Population zu machen. Bzw früher als die Durchschnittsbevölkerung.

Kinder von CLL Patienten haben ein grösseres Risiko CLL zu entwickeln als die Durchschnittsbevölkerung. Wie gross das Risiko ist, hängt von den einzelnen Mutation ab, die ihr Elternteil in der CLL-Zelle hat, bzw die Allel-Kombinationen, die das Kind vererbt bekommen hat. (zB mit >13 Risikoallelen besteht ein ca 7-fach erhöhtes Risiko eine CLL zu entwickeln.)

Ps.: Auch bereits in den Blutstammzellen finden sich erste Mutationnen, die mit CLL-assoziiert sind. Man nimmt daher an, dass CLL ihren Ursprung in den Blutstammzellen hat, wenngleich die Erkrankung eine "neoplastische Akkumulation von monoklonalen B-Lymphozyten (mit schwacher Expression von Oberflöchen Immunglobulinen) in den Organen des lymphatischen Systems (Blut, KM, LKs)" ist.

• häufigste Leukämie in der westlichen Welt (ca. 30%)
• Inzidenz 4-6/100'000 Einwohner pro Jahr
• Genetik matters - in USA und Europa häufiger als in Asien und Afrika (laut Skript)
• Männer 1.7:1 Frauen
• Medianes Alter bei Diagnose: 70 Jahre
• Keine klaren Umweltfaktoren mit CLL assoziiert
• eingeschränkte Vererbbarkeit (s.h.andere Frage) "ca 17% der patienten mit einem Verwandten ersten Grades mit CLL haben eine monoklonale B-Lymphozytose" (nicht gleich CLL?)

Klinik:

• meist: szlose LK-Schwellung
• in 25% der Fälle ZUfallsbefund bei Routineblutuntersuchung
• in 5-10% der Fälle: B-Symptome
• Gelegentlich KM-Insuffizienzsymptome (durch Verdrängung der Hämatopoiese) --> Infektionen, Anämien, Thrombopenien
• Autoimmunphänomene (ev. zB Autimmun Hämolyse?)
• Organinfiltration: LK, KM, Splenomegalie (50% der Pat.), Hepatomegalie (15-25%), Hautinfiltrationen (gelegentlich)
• Meist: Antikörpermangel/Hypogammaglobulinämie (imVerlauf bei 2/3 der patienten). Zum Teil/selten aber entwickeln sich auch monoklonale Hypergammaglobulinämien (Paraprotein)
• Qualitiy of life sinkt (Schlaflosigkeit, Müdigkeit, Appetitlosigkeit, u.a.) mit der Krankheit

Stadium A (50-60%) = 0-2 Organvergrösserungen*

Stadium B (30%) = 3-5 Organvergrösserungen und >100 Hb (g/l) und >100 Tc (G/l)

Stadium C (<20%) =                                                      <100 Hb (g/l) und <100 Tc (G/l)

(Überlebenwahscheinlichkeit in Jahren: A: 14-17, B: 5-7, C: 3) - Stadium A meist  nicht behandlungsbedürtfig.

*Wieviele LK-Stationen sind betroffen oder ob Milz oder Leber vergrössert ist.

Progression möglich in ein aggressives grosszelliges Lymphom (meist diffuses grosszelliges B-Zell-Lymphom) , sogenannte "Richter Transformation". Passiert in 5% der CLL-Patienten.

(Selten auch Trnsformatio in andere Leukämieform (Prolymphozytenleukämie) oder in Myleom oder in Hodgkin Lymphom)

Viren

• Mononukleose
• andere viren

bakterien (mache sonst Neutrophilie)

• Bordetella pertussi und parapertussi (Keuchhusten)
• Bartonella henselae (Katzenkraztkrankheit)

Parasiten (Protozoen)

• Toxoplasmose
• Babesiosis

Nicht infektiöse Ursachen:

• Serum-Krankheit
• Medikamentenallergie
• Postsplenektomie

Erste wichtige Unterscheidung: Symptomatisch oder nicht?

Asymptomatische Patienten (bei Diagnose) viele werden nicht rasch progredient sein, watch and wait mit Kontrollen ist die empfohlene Therapie. (Sind ca 75% der Patienten).

Symptomatische Patienten hingegen profitieren von einer frühen Therapie (je aggressiver, desto früher therapieren).

Indikationen zur Behandlung:

• Zytopienien
• B-Symptome
• Symptomatische Organomeglaie oder Adenopathie
• Rasche Lymphozyteverdoppelungszeit
• Autoimmunphänomene (Immunthrombopenie, AIHA)
• Rezidivierende Infekte bei Immunglobulinmangel (--> Impfung gegen Pneumokokken und Influenza empfohlen; Patienten mit >2 bakt. Infekten/Jahr oder HypoIgG <4g/l profitieren von einer Immunglobulinsubstitution.)

Aggressivität der Therapie richtet sich nach Fitness des Patienten. Möglichkeiten: Zytostatika, Purinanaloga, Alkylans (Bendamustin), Cyclophosphamid, Rituximab, Steroide, Alemtuzumab (monokl. AK gegen CD52), neue Kinasen-Inhibitoren (zB Ibrutinib), allogene StammzellTX (nur bei jungen Patienten mit Hochrisiko CLL, Hochrisiko CLL = refraktär oder Frührezidiv, p53-Abnormalität, rezidiviert innert 12MO, rezidiviert inner 24MO nach intensiver Therapie).

Die Therapie ist meist nicht kurativ aber Ruhe vor dem nächsten Schub/Rezidiv. Bei Rezidiv: Wenn <12Monate: neues Therapieschema wählen, wenn >12Monate seit letzter Therapie: Gleiches Schema wie beim letzten Mal wählen (ht immerhin für ein Jhr Ruhe gesorgt).

Klinik: initial meist keine oder wenig Symptome (trotz z.T. erheblicher Tumorlast). Im Verlauf: zunehmende Zeichen von Tumorwachstum, Autoimmunität und Immunsuppression

Diagnostik:

• Histologie (ausnahmsweise auch Zytologie)
• Bildgebung als Stagingmethode --> FDG-18-PET/CT
• FLIPI-Index als Prognose-Instrument
• FDG PET/CT als Therapiekontrolle
• (weitere) Verlaufskontrolle mit klinischer Untersuchung, Labor und nur bei Bedarf Bildgebung (d.h. bei Vd.a. ein Rezidiv)

Therapie:

Follikuläres Lymphom:

• Wenn lokalisiert --> kurative Bestrahlung
• Wenn fortgeschritten und nicht therapiebedürftig --> watch and wait
• wenn fortgeschritten und therapiebedürftig --> Rituximab-haltige Chemotherapien, am besten: R-Bendamustin

Marginalzonen Lymphom:

• Lokalisiert: Wenn in Milz --> Splenektomie (oder systemisch)
• Lokalisiert: Wenn in Magen --> HP-Eradikation und ev. Bestrahlung
• Wenn fortgeschritten und nicht therapiebedürftig --> watch and wait oder Rituximab-Monotherapie (besser planbar wann Rezidiv kommt)
• Wenn fortgeschritten und therapiebedürftig --> Rituximab-haltige Chemotherapien, am besten: R-Bendamustin

Stadium I + II sind limited, Stadium III + IV sind advances diseases.

Stadium I: Ein LK oder eine LK-Gruppe befallen

Stadium II: zwei oder mehr LK/LK-Stationen aber alle auf derselben Seite des Diphragmas

(Sonderform: Stadium II aber mit bulky disease = II bulky)

Stadium III: LKs auf beiden Seiten des Diaphragmas betroffen (Milz gilt als LK)

Stadium IV: Auch extralymphatisches Gewebe betroffen (und zwar nicht kontinuierlich rübergewandert, sonst zählt es zu Stadium II).

Zusätzliche Angaben: A = keine B-Symptome,  B = B-Symptome, E = extranodaler Befall, S = Splen befallen

Prognostische Indizes: FLIPI (für Follikuläre Lymphome) und IPI (für aggressive Lymphome).

Follikulären Lymphom:

• meist nodal, meist infradiaphragmal
• typisch bei Erwachsenen (Altersgipfel 55 J., Frauen 1.7:1 Männer)
• Westeuropa mehr Fälle als Osteuropa
• Assoziation mit: Autoimmunität, Andren Lymphomen und ev. +Fam.Anamnese
• Bcl2+ (typisch und hochpathologisch) --> Bcl2 verhindert/verringt Apoptose
• viele haben Translokation t(14/18), aber die kommt auch bei Gesunden vor, allerdings in geringerer Frequenz (reicht alleine nicht aus, um Fol.Lymphom zu verursachen, Zelle muss weitere Mutationen ansammeln)

Marginalzonenlymphom:

• meist extranodal (Ursprungsort zudem prognostisch wichtig), zB: Magen, Lunge, Tränendrüse, Milz (wenn in Milz: HCV=HepC, ev. HBC-Assoziation)
• typisch bei Erwachsenen
• Assoziation mit: Infekten (Heliob. Pylori, Campylobacter jejuni, Borrelia burgdorferi, Chlamydia psittaci) und Autoimmunität )Sjögren Syndrom)
• Lympho-epitheliale Läsionen bei Marginalzonenlymphom von MALT
• CD20+
• Chronische Immunstimmulation als Trigger (stark T-Zell vermittelt)
• 80% mit Antibiotika heilbar!
• Gutes Langzeitüberleben

• wachsen rasch (können zT. Tumormasse innert 2 Wochen verdoppeln)
• LDH-Erhöhung
• Organ- oder Kompressionssymptome
• B-Symptome
• 70% nodal, 30% extranodal (GIT>HNO>ZNS>Thymus>Knochen>Haut)
• Typisch bei Erwachsenen (Altersgipfel 55j.; Männer 2:1 Frauen)
• Häufiger in Industrieländern
• Assoziation mit: Alter, HIV, HCV, HBV, HHV8 (Burkit-Lymphom), Immunsuppression/-stimmulation, anderen Lymphomen, +FA
• Morphologie, Lokalisation und Genotyp wichtig für Diagnose und Prognose - grosszellige B-Zelllymphome sind genetisch sehr heterogen
• C-MYC-Rearrangement ist prognostisch schlecht
• wenn Abhängigkeit vom B-Zell-Rezeptor da ist --> mit Ibrutinib (schaltet Bruton's tyrosine kinase aus) behandeln 

häufige Symptome:

• LK-Schwellung (Abklären, wenn ein LK vergrössert ist > 3 WO und keine erklärende Ursache (wie Infekt) vorliegt
• B-Symptomatik
• Leistungsknick und Abgeschlagenheit

seltener:

• Infektanfälligkeit (Neutropenie und AK-Mangel)
• Anämie (Müdigkeit, Belastungsdyspnoe und Schwindel)
• Thrombozytopenie (Petechien, Blutungen)
• Zufallsdiagnose (selten, weil recht rasches Wachstum, das rasch Symptome macht)

• LK - wenn möglich ganzer befallener LK rausnehmen, dort wo man am besten und einfachsten rankommt.
• Knochenmarksbiospie (Zytologie oder Histologie)
• ggf Lumbalpunktio (wenn KM+, rückenmarksnahe Lymphome oder Hodenbefall)
• sorgfältige klinische Untersuchung
• Labor: Blutbild, Routineparameter (LDH! oft falsch erhöht auch bei Hämolyse oder bei fehlerhafter Blutentnahme - mehrfach abnehmen wenn unklar), CRP, beta-2-Mikroglobulin, Serumelektrophorese
• Bildgebung: FDG-PET-CT (oder vorher noch CT, MRI, RX, US)
• Extranodaler Befall: Weitere Bildgebung mittels MRI (für Weiches, zB Hirn), CT für viel hartes, Augenhintergrundspiegelung bei ZNS-Involiverung möglich, multiple Biopsien aus betroffenem Organ, LP mit Liquordiagnostik
• IPI machen

5 Punkte möglich:

• LDH-Erhöhung
• Alter >60J.
• Stadium III oder IV
• ECOG PS 2 oder mehr (Fitness-Score)
• Extranodaler BEfall 2 der mehr

• R-CHOP 21 (14) ist Standard (R= Rituximab = Mabthera, 21 bzw 14 = Anz. Tage zwischen Therapiestarts --> Dosis-Intensivierung; ist nur möglich mit KM-Stimmulation, damit sich dieses schneller erholt)
• Es wird nach Subgruppen gesucht, die von spezifischeren Therapien profitieren

Radiotherapie wirkt gut gegen Lymphome, aber es ist eine systemische Erkr. Wird nur angewandt bei:

• lokalen, palliativen Problemen
• In sehr lokalisiertem Stadium IA (dort gleich effektiv wie 3xR-CHOP)
• Zusätzliche Bestrahlung bei grossen Tumormassen (>7.5cm) ist zumindest zu diskutieren

Netzhautblutungen!

Und anderes, zB: Tachkardie, Tachypnoe, systol. Geräusche, HI und Kardiomegalie

• Blässe (Schleimhaut, Konjunktiven, Haut, Lippen)
• O2-mangel-Probleme s.h. andere Frage
• Müdigkeit, Kopfsz, Dyspnoe
• Nagelfalz und Nageltrophik verändert (quer Rille im Nagel zB), Ikterus, Glossitiss (rote glatte Zunge) bei B12 Mangel, Chelitis angularis (Mundwinkel gerötet), Plummer Vinson Syndrom
• NEuromuskulrä Kraftverlust, Intellekt und Konzentrationsprobleme (bei Eisenmangel)

120, Abbau in der Milz. (Wenn Milz weg übernimmt glaubs Leber?)

Es kommt zur Eisenüberladung --> Hämochomatose.

Hepcidin hemmt Ferroportin und damit die Lagerung, Recycling und Resorption von Fe. ISt der wichtigste Regulator des Eisens. HEpcidin wird in der Leber von den hepatozyten produziert.

Erys produzieren Erythroferron. Die Erys sezernieren es, wenn sie zuwenig Eisen haben und das Erythroferron hemmt die Hepcidin-produktion.

Ausserdem führt Erythroferron zur Vermehrten Aufnahme von Eisen aus dem Dueodenum.

Es führt dazu, dass zu wenig Eisen im Körper ist (Aufnahme gedrosselt wegen Hepcidin) und zuviel HEpcidin führt somit zu einer Eisenresistenten Anämie.

Hepcidin bindet an Ferroportin und führt zu dessen Degradation.

An der apikalen Seite der Darmepithelzelle: DMT1 (divalent metal transporter; braucht H+ um zu funktionieren). Nimmt Fe2+ auf.

An der basalen Seite: Über Ferroportin. Hat Rezeptor für HEpcidin drauf. FE2+ wird damit aus der Darmzelle ins Blut transportiert wo es an Transferrin gebunden wird (?).

Im Molekül Ferritin = Eisenspeichermolekül. Man unterscheidet L-Ferritin (in der Leber und in Makrophagen) und H-Ferritin (im Herz und in den Erythroblasten).