Block 8 W30

Durch Hypersensitivität bzw. Sensitisierung auf M. tuberculosis Antigen kann ein erneuter Kontakt mit dem Antigen zu einer schenllen Abwehrreaktion mit verstärkter Gewebszerstörung führen.

Die Hypersensitivität des Immunsystems auf Tuberculose-Erreger wird bei verschiedenen Nachweisverfahren ausgenutzt

- Tuberculin (Mantoux) Test (Skin-Test)

- Interferon-gamma-release Assay IGRA (in Vitro Test)

Mantoux-Text: Durch subcutane Verabreichung von Bestandteilen des Tuberculose-Erregers kommt es bei Sensitisierung zu einer Delayed Type Reaktion mit charakteristischer Induration.

IGRA: In Vitro vermischung von charakterisierten Tuberkulose-Erreger mit Testblut. Bei Hypersensitivität kommt es zu einer starken IFN-Gamma-Produktion, welche erfasst werden kann

(10) Über unbekannte Faktoren kann es in den Nekrosebereichen zu einer Reaktivierung von Mykobakterien kommen, welche ausbrechen und neues Gewebe infizieren (Reaktivierung)

Wichtig ist, dass sowohl Mantoux-Test, wie auch IGRA lediglich bestätigt, dass eine T-Zell-vermittelte Immunität gegen Mycobakterium Antigene stattgefunden hat. Aus einem positiven Testresultat kann allerdings keine Unterscheidung zwischen Infektion und Krankheit gemacht werden.

Wichtig: Sensitivität für latente Tuberkulose ist UNBEKANNT! Mantoux-Test und IGRA können NICHT zwischen aktiver und latenter Tb unterscheiden!

Mantoux-Test und IGRA haben gewisse Unterschiede:

- Mantoux-Test ist sensitiver als IGRA (IGRA weniger sensitiv bei Kindern und zeigt mehr positive Resultate bei Immunkompromitierten Patienten)

- IGRA zeigt keine Kreuzreaktionen mit BCG-Impfung oder mit verschiedenen Umweltmycobakterien (M. avium etc.)

- IGRA einfacher in Durchführung

Aufgrund höherer Sensitivität wird primär Mantoux-Test gemacht, bei positivem Befund wird sekundär IGRA durchgeführt um ein positives Resultat durch BCG-Impfung oder Umweltmykobakterien auszuschliessen!

(1) Umgebungsuntersuchung (Viele BCG-Geimpfte)

(2) Screening bei Hochrisiko (Spitalpersonal = viele BCG-Geimpfte)

(3) Screening bei immunkompromittierten oder immunsupprimierten Personen

Wichtig: Nie einen Mantoux-Test oder IGRA durchführen um zwischen aktiver und latenter Tuberkulose zu unterscheiden. Detektion einer aktiven Tuberkulose ist nur mit Nachweis von M. tuberculosis möglich!

Aus einem Sputum-Ausstrich oder einer Biopsie kann mittels Kulturnachweis (2 -3 Wochen) oder PCR-Amplifikation (2 Tage) ein Nachweis von M. tuberculosis gemacht werden

Mittels PCR können auch Resistenzmutationen erkannt werden!

Intensive Kombinationstherapie während ersten 2 Monaten:

- Isoniazid

- Rifampicin

- Pyrazinamid

- Ethambutol

Fortgesetzte Kombinationstherapie während 3-6 Monaten:

- Isoniazid

- Rifampicin

Wichtig ist, dass Kombinationstherapie auf WHO-Empfehlung in allen Gebieten durchgeführt wird wo eine Isoniazid-Resistenz von >4% herrscht!

Normalerweise ist eine klassische Lungentuberkulose ist nach 6 Monaten zu Ende behandelt und sollte ausgeheilt sein. Es ist normal, dass nach 12 Wochen einige Patienten noch positive Mikroskopie- oder Kulturnachweise zeigen (insbesondere bei grosser Kavernenbildung). Ein Therapieversagen liegt (nach WHO) erst vor, wenn nach 20 Wochen noch Mykobakterien nachgewiesen werden können!

Patienten, welche unter Therapie stehen und Mycobakterien aushusten sind nicht mehr stark infektiös (Schwächung durch Medikament).

Primäre Tuberkulose = Eindringen von exogenen Tb-Erregern in unsensitisierten Wirt, d.h. Tb Erstinfektion (Frühform)

- Meist asymptomatischer Verlauf

- Selten progressiver Verlauf (ähnlich akute bakterielle Pneumonie)

Postprimäre oder sekundäre Tuberkulose = Tuberkuloseerkrankung eines sensitisierten Wirtes, entweder nach direkt nach Sensitisierung oder meistens lange Zeit nach der Sensitisierung.

- Durch Reaktivierung oder Schwächung Immunsystem (bei niedriger Ansteckungsgefahr) --> Durch Immunschwäche einfachere Vermehrung des Erregers

- Durch Reinfektion (in Gebieten mit hoher Ansteckungsgefahr) --> Durch Sensitisierung markantere Reaktion des IS auf Erreger

Wichtig ist, dass man bei Tuberkulose je nach Aktivität unterscheidet:

- Aktive Tb = Aktive Vermehrung und Ausbreitung (lokal od. systemisch) von M. tuberculosis, welches mit oder ohne Symptomatik verbunden ist

- Latente/inaktive Tb = Erreger innerhalb Granulomen ohne in Ruhezustand (Reaktivierung möglich)

Tuberkulose ist eine SYSTEMISCHE ERKRANKUNG und kann grundsätzlich in vielen Organen auftreten. Die klinische Symptomatik ist dabei vom betroffenen Organ abhängig und kann sehr variabel sein!

Pulmonaler Befall: In 80% der Fällen tritt aktive Tb in der Lunge auf (sog. Lungentuberkulose), da dies in meisten Fällen das Eintrittsorgan ist (insbesondere bei Primärer Tb oder Reinfektion).

- Oberen Lungenlappen häufiger betroffen (besserer Luftfluss, schlechtere Lymphdrainage)

Extrapulmonaler Befall: In 15 - 20% der Fälle tritt aktive Tb ausserhalb des respiratorischen Systems auf, bei der Erreger über Blut- oder Lymphbahnen weitere Organe infizieren kann (Insbesondere mit immunsupprimierten Patienten assoziiert):

- Lymphsystem (Lymphadenopathie)

- Pleura (Tuberkulöse Pleuritis)

- ZNS (Tuberkulöse Meningitis)

- Urogenitalsystem

- Knochen und Gelenke (Potts' Disease)

- Disseminierte Tb (sog. Miliartuberculose)

Nicht bei jeder Infektion mit M. tuberculosis kommt es zu einer aktiven Tb:

- Ca. 5 - 10% der nicht HIV-infizierten Personen entwickeln Tb während Lebzeit

- Ca. 20 - 30% der HIV-Coinfizierten Personen entwickeln Tb währen Lebzeit

Je nach befallenen Organ können verschiedene organspezifische Symptome auftreten, wobei insbesondere Lungen-typische Symptome von Bedeutung:

- Trockener Husten (bei Stauung Lymphdrainage) (!!)

- Bluthusten bzw. Hämoptyse (bei Arrodierung von Blutgefässen)

- Trommelschlägerfinger (Hypoxie)

Allgemeine Symptome und Zeichen einer Tb ist unspezifische B-Symptomatik:

- Fieber (15 - 30%) (!!)

- Nachtschweiss (20 - 40%) (!!)

- Appetitverlust

- Gewichtsverlust (11 - 55%) (!!)

- Müdigkeit

- Geschwollene Lymphknoten

Noroviren

Chikungunya

Gelbfieber

Ebola

Cholera

Menignokokken

Poliomyleitis

XDR-Tuberkulose

Dengue

Gelbfieber

Bunyavirus

Enteroviren

Vogelgrippe H5N1

Pandemische Influenza A H1N1

Antibiotikaresistenz

Anpassung des Erregers

- Genommutationen im Zuge der Evolution

- Selektionsdruck (Antibiotikaresistenz)

Veränderung von Demographie und Verhalten des Mensches verändert Kontaktzone zwischen Keim und Keimträger und kann so Übertragung etc. begünstigen

- Populationsdichte --> Kontakt zwischen Menschen und Mensch und Tieren

- Urbanisierung (Megacities, d.h. > 2000 Personen/km2) --> Armut, schlechte Hygiene, schlechte Überwachung

- Promiskuität

- Eindringen in ökologische Habitate --> Neue Kontaktzonen zu Infektionserregern

- Übertritt von bekannten Erregern auf neue Wirte oder neue geografische Regionen

Globalisierung (Tourismus, Handel etc.) ermöglicht einfacheren Austauch, Verbreitung, Kontakt für Erreger

- Rasche Ausbreitung

- Superspreader (= Mensche mit hoher Dichte an ausgeschiedenen Erregern)

Endemie = Andauernd gehäuftes Auftreten einer Krankheit in einem begrenzten Bereich, wobei Inzidenz im Gebiet einigermassen gleich bleibt, jedoch im VERGLEICH zu anderen Gebieten wesentlich höher ist

Epiedmie = Zeitliche und örtliche Häufung einer Krankheit innerhalb einer menschlichen Population (Infektionskrankheiten im engeren Sinn) bzw. Zunahme der Inzidenz während einem bestimmten Zeitraum und in einem bestimmten Gebiet (regional begrenzt)

Pandemie = Länder- oder Kontinenten-übergreifende Ausbreitung und Häufung einer Krankheit

Epidemiologische Überwachung

Rasche Intervention

- Hygienemassnahmen

- Importstopp

- Social Distancing

Längerfristige Intervention:

- Chemoprophylaxe

- Therapie

- Impfungen

Forschung:

- Charakterisierung Infektionserreger (blinde Sequenzierung von Proben und Vergleich mit bekannten Erregern etc.)

- Epidemiologie

Lehre

Neue Infektionskrankheiten oder auftauchende Infektionskrankheiten (engl. emerging infectious diseases) sind Infektionskrankheiten des Mensches, welche in den letzten Jahren und Jahrzenten zugenommen haben und in naher Zukunft wahrscheinlich Probleme verursachen werden!

Infektionserreger sind raschen Evolution unterworfen. Trotzdem sind Speziesbarrieren nicht einfach zu durchbrechen, sondern erfordert sowohl genetische, wie auch phänotypische Veränderung (= multiple genetische Adaptationen).

Veränderungen des Genoms kann einerseits durch Mutationen entstehen, wobei wichtig ist, dass die Mutationsrate indirekt proportional zur Genomgrösse ist. Mit Reproduktion können sich so Spontanmutationen akkumulieren.

Veränderungen des Genoms können andererseits durch Austausch von genetischem Material entstehen (sog. Rekombination). Entscheidend hierfür ist, dass die Erreger in einem Mischgefäss einen Austausch herstellen können!

Wichtig ist, dass die meisten Infektionserreger ein Tierreservoir haben!

Influenza-Pandemiephasen:

(1) Kein neuer Virussubtyp bei Menschen, lediglich Virussubtypen bei Tieren mit geringem Risiko Menschen zu infizieren

(2) Kein neuer Virussubtyp bei Menschen, allerdings Virussubtypen bei Tieren mit erheblichem Risiko Menschen zu infizieren

(3) Vereinzelt Menschen infiziert, jedoch nur selten direkt Übertragung von Mensch zu Mensch (= Beginn Alarmphase)

(4) Eng begrenztes Ausbruchsgeschehen (< 25 Personen über < 2 Wochen) oder sporadische Einzelfälle, wo kein nachweisbarer Kontakt zu Tieren besteht

(5) Grössere, örtlich und zeitlich begrenzte Ausbrüche in 2 Gebieten innerhalb 1/6 WHO-Regionen (erhebliches Pandemierisiko)

(6) Wachsende und anhaltende Übertragung von Mensch zu Mensch in gesamten Bevölkerung mit räumlich getrennten Ausbruchsgeschehen in mindesten 2/6 WHO-Regionen (Verlauf der Pandemie)

Ökologische Veränderungen und Phänomene (naturbedingt oder durch Menschen verursacht)

- Klimawandel --> Ausbreitung von Vektoren

- Artensterben

- Zugvögel --> Verteilung von Krankheitserregern

Erhöhte Suszeptilität des Menschen:

- Immunsuppression

- Biowaffen und Bioterrorismus

Abnahme des Kontrollprogramm im Rahmen von Krieg, Katastrophen, Wirtschaftskriesen ermöglicht bekannten Erregern (behandelbar) erneut auf den Menschen überzutreten

Artefakte, welche zu häufigerem Auftreten von neuen infektionskrankheiten führen sind neuere Messmethoden und stetige Überwachung (Erkenntnisse von Infektionskrankheiten etc. welche vorher nicht vorhanden waren)

R0 = Basale Reproduktionsrate einer Infektion und gibt an wie viele neue Infizierte durch einen Infizierten innerhalb einer suszeptiblen Population entstehen:

-R = 1 --> Erreger bleibt stabil, weil pro Infektion eine neue Infektion entsteht

-R > 1 --> Erreger breitet sich aus, weil mehr als 1 neuer Infizierter pro Patient entsteht

-R < 1 --> Erreger stirbt aus, weil weniger als ein neuer Infizierter pro Patient entsteht

Eine Epidemie hat typischerweise R>1, wobei es zunächst zu einer starken Zunahme der Population kommt, dadurch der Anteil anfälliger Individuen schnell abnimmt und die Zahl der Neuinfektionen schliesslich wieder sinkt.

Kinderkrankheiten sind typischerweise Erreger mit R0 zwischen 1 und 20

- Masern 5 - 18

- Pertussis 10 - 18

- Varizellen 7 - 14

Infektionserreger wie HIV, SARS, saisonale und pandemische Influenza haben (glücklicherweise) eine eher niedrige basale Reproduktionsrate!

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