Block 8 W30

Wichtig: Nie einen Mantoux-Test oder IGRA durchführen um zwischen aktiver und latenter Tuberkulose zu unterscheiden. Detektion einer aktiven Tuberkulose ist nur mit Nachweis von M. tuberculosis möglich!

Aus einem Sputum-Ausstrich oder einer Biopsie kann mittels Kulturnachweis (2 -3 Wochen) oder PCR-Amplifikation (2 Tage) ein Nachweis von M. tuberculosis gemacht werden

Mittels PCR können auch Resistenzmutationen erkannt werden!

Intensive Kombinationstherapie während ersten 2 Monaten:

- Isoniazid

- Rifampicin

- Pyrazinamid

- Ethambutol

Fortgesetzte Kombinationstherapie während 3-6 Monaten:

- Isoniazid

- Rifampicin

Wichtig ist, dass Kombinationstherapie auf WHO-Empfehlung in allen Gebieten durchgeführt wird wo eine Isoniazid-Resistenz von >4% herrscht!

Normalerweise ist eine klassische Lungentuberkulose ist nach 6 Monaten zu Ende behandelt und sollte ausgeheilt sein. Es ist normal, dass nach 12 Wochen einige Patienten noch positive Mikroskopie- oder Kulturnachweise zeigen (insbesondere bei grosser Kavernenbildung). Ein Therapieversagen liegt (nach WHO) erst vor, wenn nach 20 Wochen noch Mykobakterien nachgewiesen werden können!

Patienten, welche unter Therapie stehen und Mycobakterien aushusten sind nicht mehr stark infektiös (Schwächung durch Medikament).

Primäre Tuberkulose = Eindringen von exogenen Tb-Erregern in unsensitisierten Wirt, d.h. Tb Erstinfektion (Frühform)

- Meist asymptomatischer Verlauf

- Selten progressiver Verlauf (ähnlich akute bakterielle Pneumonie)

Postprimäre oder sekundäre Tuberkulose = Tuberkuloseerkrankung eines sensitisierten Wirtes, entweder nach direkt nach Sensitisierung oder meistens lange Zeit nach der Sensitisierung.

- Durch Reaktivierung oder Schwächung Immunsystem (bei niedriger Ansteckungsgefahr) --> Durch Immunschwäche einfachere Vermehrung des Erregers

- Durch Reinfektion (in Gebieten mit hoher Ansteckungsgefahr) --> Durch Sensitisierung markantere Reaktion des IS auf Erreger

Wichtig ist, dass man bei Tuberkulose je nach Aktivität unterscheidet:

- Aktive Tb = Aktive Vermehrung und Ausbreitung (lokal od. systemisch) von M. tuberculosis, welches mit oder ohne Symptomatik verbunden ist

- Latente/inaktive Tb = Erreger innerhalb Granulomen ohne in Ruhezustand (Reaktivierung möglich)

Tuberkulose ist eine SYSTEMISCHE ERKRANKUNG und kann grundsätzlich in vielen Organen auftreten. Die klinische Symptomatik ist dabei vom betroffenen Organ abhängig und kann sehr variabel sein!

Pulmonaler Befall: In 80% der Fällen tritt aktive Tb in der Lunge auf (sog. Lungentuberkulose), da dies in meisten Fällen das Eintrittsorgan ist (insbesondere bei Primärer Tb oder Reinfektion).

- Oberen Lungenlappen häufiger betroffen (besserer Luftfluss, schlechtere Lymphdrainage)

Extrapulmonaler Befall: In 15 - 20% der Fälle tritt aktive Tb ausserhalb des respiratorischen Systems auf, bei der Erreger über Blut- oder Lymphbahnen weitere Organe infizieren kann (Insbesondere mit immunsupprimierten Patienten assoziiert):

- Lymphsystem (Lymphadenopathie)

- Pleura (Tuberkulöse Pleuritis)

- ZNS (Tuberkulöse Meningitis)

- Urogenitalsystem

- Knochen und Gelenke (Potts' Disease)

- Disseminierte Tb (sog. Miliartuberculose)

Nicht bei jeder Infektion mit M. tuberculosis kommt es zu einer aktiven Tb:

- Ca. 5 - 10% der nicht HIV-infizierten Personen entwickeln Tb während Lebzeit

- Ca. 20 - 30% der HIV-Coinfizierten Personen entwickeln Tb währen Lebzeit

Je nach befallenen Organ können verschiedene organspezifische Symptome auftreten, wobei insbesondere Lungen-typische Symptome von Bedeutung:

- Trockener Husten (bei Stauung Lymphdrainage) (!!)

- Bluthusten bzw. Hämoptyse (bei Arrodierung von Blutgefässen)

- Trommelschlägerfinger (Hypoxie)

Allgemeine Symptome und Zeichen einer Tb ist unspezifische B-Symptomatik:

- Fieber (15 - 30%) (!!)

- Nachtschweiss (20 - 40%) (!!)

- Appetitverlust

- Gewichtsverlust (11 - 55%) (!!)

- Müdigkeit

- Geschwollene Lymphknoten

Noroviren

Chikungunya

Gelbfieber

Ebola

Cholera

Menignokokken

Poliomyleitis

XDR-Tuberkulose

Dengue

Gelbfieber

Bunyavirus

Enteroviren

Vogelgrippe H5N1

Pandemische Influenza A H1N1

Antibiotikaresistenz

Anpassung des Erregers

- Genommutationen im Zuge der Evolution

- Selektionsdruck (Antibiotikaresistenz)

Veränderung von Demographie und Verhalten des Mensches verändert Kontaktzone zwischen Keim und Keimträger und kann so Übertragung etc. begünstigen

- Populationsdichte --> Kontakt zwischen Menschen und Mensch und Tieren

- Urbanisierung (Megacities, d.h. > 2000 Personen/km2) --> Armut, schlechte Hygiene, schlechte Überwachung

- Promiskuität

- Eindringen in ökologische Habitate --> Neue Kontaktzonen zu Infektionserregern

- Übertritt von bekannten Erregern auf neue Wirte oder neue geografische Regionen

Globalisierung (Tourismus, Handel etc.) ermöglicht einfacheren Austauch, Verbreitung, Kontakt für Erreger

- Rasche Ausbreitung

- Superspreader (= Mensche mit hoher Dichte an ausgeschiedenen Erregern)

Endemie = Andauernd gehäuftes Auftreten einer Krankheit in einem begrenzten Bereich, wobei Inzidenz im Gebiet einigermassen gleich bleibt, jedoch im VERGLEICH zu anderen Gebieten wesentlich höher ist

Epiedmie = Zeitliche und örtliche Häufung einer Krankheit innerhalb einer menschlichen Population (Infektionskrankheiten im engeren Sinn) bzw. Zunahme der Inzidenz während einem bestimmten Zeitraum und in einem bestimmten Gebiet (regional begrenzt)

Pandemie = Länder- oder Kontinenten-übergreifende Ausbreitung und Häufung einer Krankheit

Epidemiologische Überwachung

Rasche Intervention

- Hygienemassnahmen

- Importstopp

- Social Distancing

Längerfristige Intervention:

- Chemoprophylaxe

- Therapie

- Impfungen

Forschung:

- Charakterisierung Infektionserreger (blinde Sequenzierung von Proben und Vergleich mit bekannten Erregern etc.)

- Epidemiologie

Lehre

Neue Infektionskrankheiten oder auftauchende Infektionskrankheiten (engl. emerging infectious diseases) sind Infektionskrankheiten des Mensches, welche in den letzten Jahren und Jahrzenten zugenommen haben und in naher Zukunft wahrscheinlich Probleme verursachen werden!

Infektionserreger sind raschen Evolution unterworfen. Trotzdem sind Speziesbarrieren nicht einfach zu durchbrechen, sondern erfordert sowohl genetische, wie auch phänotypische Veränderung (= multiple genetische Adaptationen).

Veränderungen des Genoms kann einerseits durch Mutationen entstehen, wobei wichtig ist, dass die Mutationsrate indirekt proportional zur Genomgrösse ist. Mit Reproduktion können sich so Spontanmutationen akkumulieren.

Veränderungen des Genoms können andererseits durch Austausch von genetischem Material entstehen (sog. Rekombination). Entscheidend hierfür ist, dass die Erreger in einem Mischgefäss einen Austausch herstellen können!

Wichtig ist, dass die meisten Infektionserreger ein Tierreservoir haben!

Influenza-Pandemiephasen:

(1) Kein neuer Virussubtyp bei Menschen, lediglich Virussubtypen bei Tieren mit geringem Risiko Menschen zu infizieren

(2) Kein neuer Virussubtyp bei Menschen, allerdings Virussubtypen bei Tieren mit erheblichem Risiko Menschen zu infizieren

(3) Vereinzelt Menschen infiziert, jedoch nur selten direkt Übertragung von Mensch zu Mensch (= Beginn Alarmphase)

(4) Eng begrenztes Ausbruchsgeschehen (< 25 Personen über < 2 Wochen) oder sporadische Einzelfälle, wo kein nachweisbarer Kontakt zu Tieren besteht

(5) Grössere, örtlich und zeitlich begrenzte Ausbrüche in 2 Gebieten innerhalb 1/6 WHO-Regionen (erhebliches Pandemierisiko)

(6) Wachsende und anhaltende Übertragung von Mensch zu Mensch in gesamten Bevölkerung mit räumlich getrennten Ausbruchsgeschehen in mindesten 2/6 WHO-Regionen (Verlauf der Pandemie)

Ökologische Veränderungen und Phänomene (naturbedingt oder durch Menschen verursacht)

- Klimawandel --> Ausbreitung von Vektoren

- Artensterben

- Zugvögel --> Verteilung von Krankheitserregern

Erhöhte Suszeptilität des Menschen:

- Immunsuppression

- Biowaffen und Bioterrorismus

Abnahme des Kontrollprogramm im Rahmen von Krieg, Katastrophen, Wirtschaftskriesen ermöglicht bekannten Erregern (behandelbar) erneut auf den Menschen überzutreten

Artefakte, welche zu häufigerem Auftreten von neuen infektionskrankheiten führen sind neuere Messmethoden und stetige Überwachung (Erkenntnisse von Infektionskrankheiten etc. welche vorher nicht vorhanden waren)

R0 = Basale Reproduktionsrate einer Infektion und gibt an wie viele neue Infizierte durch einen Infizierten innerhalb einer suszeptiblen Population entstehen:

-R = 1 --> Erreger bleibt stabil, weil pro Infektion eine neue Infektion entsteht

-R > 1 --> Erreger breitet sich aus, weil mehr als 1 neuer Infizierter pro Patient entsteht

-R < 1 --> Erreger stirbt aus, weil weniger als ein neuer Infizierter pro Patient entsteht

Eine Epidemie hat typischerweise R>1, wobei es zunächst zu einer starken Zunahme der Population kommt, dadurch der Anteil anfälliger Individuen schnell abnimmt und die Zahl der Neuinfektionen schliesslich wieder sinkt.

Kinderkrankheiten sind typischerweise Erreger mit R0 zwischen 1 und 20

- Masern 5 - 18

- Pertussis 10 - 18

- Varizellen 7 - 14

Infektionserreger wie HIV, SARS, saisonale und pandemische Influenza haben (glücklicherweise) eine eher niedrige basale Reproduktionsrate!

Händehygiene

Maske

Schutzbrille

Überschürze

Einzelzimmer

Barrieren, Mikrobiozide und Ak (insbesondere IgA)

Phagozyten

Lymphozyten

Zytokine, Komplement und Ak (IgG)

Adhäsion ist absolute Voraussetzung für eine Infektion, sowohl bei Viren wie auch bei Bakterien.

OHNE ADHÄSION KEINE INFEKTION

Bei Viren löst eine Ligand-Rezeptor Interaktion eine Adhäsion und anschliessend eine Invasion der Zellen aus:

- Rezeptor-gekoppelte Endozytose bei nackten Viren

- Membranfusion bzw. Internalisierung bei behüllten Viren

Bei Bakterien ist die Adhäsion primär ein Schutz vor der Elimination durch den Wirt (Spühleffekt im Harntrakt, Zilienlift im Resprirationstrakt, Peristaltik im GIT etc.). Sekundär dient die Adhäsin-Rezeptor-Interaktion der Induktion neuer Wechselwirkungen (Tropismus und Ausbreitung des Erregers):

- Quorum sensing (Biofilme)

- Signal sensing der Bakterien bzw. Signaltransduktion in Bakterien (Expression neuer Gene)

- Signaltransduktion in Wirtszellen (Endozytose/Internalisierung)

Invasion ist wichtiger Prozess, da er nicht nur das Überleben des Erregers sichern kann, sondern auch eine elegante Möglichkeit für eine Dissemination bietet!

Voraussetzung für Internalisierung ist eine Interaktion zwischen Invasinen und Wirtszell-Rezeptoren, wobei mehrere Mechanismen vorhanden:

- Zipper-Mechanismus: Interaktion zwischen Oberflächen-ständigen-Invasinen und dem oberflächlichen Wirtszellrezeptor (enge Bindung notwendig)

- Trigger-Mechanismus: Interaktion zwischen sezernierten bzw. injizierten Invasinen und dem Wirtszellrezeptor (Sekretionssysteme notwendig)

Der eigentliche Prozess der Internalisierung wird durch die Interaktion zwischen den Invasinen mit verschiedenen Wirtszell-Rezeptoren ausgelöst (Integrine, Catherine, PG etc.). Durch eine Signaltransduktion werden Tyrosin-spezifische Proteinkinasen (PKC, PI3-Kinase etc.) aktiviert und eine fokale Aktinpolymerisation und Mikrotubuli-Reorganisation ausgelöst, was zur Internalisierung führt

Exotoxine ist allgemeine Bezeichnung für Toxine, welche von lebenden Bakterien synthetisiert und sezerniert werden. Je nach Schädigungsmuster, kann man die Exotoxine in verschiedene Klassen unterteilen:

- Hydrolytische Exoenzyme

- Zytotoxine (= Zerstörung der Wirtszelle)

-- Proteinsynthese-Hemmung

-- Membranschädigende Exotoxine

- Toxine, die Zellfunktion ändern (Entero- und Neurotoxine)

Hydrolytische Exotoxine (Exoenzyme) sind verschiedene Enzyme, welche einerseits in der EC Matrix Polymere fragmentieren, andererseits an Zellperipherie Moleküle modifizieren können!

Exoenzyme:

- Kollagenasen

- Elastasen

- Hyaluronidasen

- Weitere Proteasen

Die Exoenzyme dienen als sog. Spreading-Faktoren, d.h. sie können durch gewebsauflösende Wirkung dem Erreger helfen sich auszubreiten! Wichtig ist, das die hydrolytischen Exoenzyme eine sehr unspezifische Wirkung haben.

Zytotoxine sind sog. Zellgifte, d.h. sie führen (über unterschiedliche Mechanismen) zum Tod der Wirtszelle (identisches Endresultat). Im Wesentlichen unterscheidet man:

- Membranschädigende Zytotoxine

- Protein-Synthese-hemmende Zytotoxine

Membranschädigende Zytotoxine können durch enzymatische Schädigung der Zellmembran (Toxine mit Phospholipaseaktivität) oder durch Porenbildung (porenbildende Toxine) die Zellmembran und/oder die Lysosomenmembran schädigen

- Bsp. Alpha-Toxin C. perphringens = Lipase, die Lecitin spaltet und dadurch osmotische Lyse bewirkt

- Streptolysin-O der Streptokokken = Porenbildendes Toxin

Proteinsynthese hemmende Zytotoxine bewirken über Hemmung der Peptidketten-Elongation oder durch Funktionsstörung der ribosomalen RNA eine Inhibition des Protein-Stoffwechsels und hemmen dadurch das Zellwachstum

- Bsp. Shiga-Toxin = Bindung an RNA führt zu Störung der Proteinbiosynthese

Zellfunktions-ändernde Exotoxine bewirken keine Lyse der Zelle, sondern führen über unterschiedliche Mechanismen zu einer Veränderung der Zellfunktion

- Veränderung der Spiegel von zyklischen Nukleotiden (cAMP, cGMP)

- Hemmung von Neurotransmitterfreisetzung

Ursprung: Produziert durch Cyanobacterium diphtheriae

Klasse: Proteinsynthese-hemmendes Exotoxin (sog. Zytotoxin)

Funktion: ADP-Ribosyltransferase

(1) Synthese des inaktiven Pro-Toxin = A-UE + B-UE (Verbindung = eine Peptidkette)

(2) "Nicking" (= Proteolyse) des Pro-Toxins zum Nicked-Toxin = A-UE + B-UE (Verbindung = Disulfidbrücke)

(3) Sekretion des nicked-Toxin

(4) B-UE bewirkt Rezeptor-vermittelte Endozytose in Wirtszelle

(5) Noch vor Fusion von Endosom und Lysosom kommt es zur Fragmentierung von A- und B-UE (Auflösung Disulfidbrücke)

(6) A-UE gelangt mithilfe von B-UE ins Zytosol

(7) Isolierte A-UE = aktives Toxin = ADP-Ribosyltransferase, bewirkt mit NAD+ Ribosylierung des Elongationsfaktor 2 (sog. Translokase)

(8) Mit ADP-ribosylierter EF2 kann keine Proteinsynthese stattfinden

Ursprung: Clostridium botulinum (obligater Anaerobier, Sporenbildner)

Klasse: Zellfunktions-veränderndes Exotoxin (Neurotoxin)

Funktion: Hemmung der ACh-Freisetzung an neuromuskulären Endplatte durch Hemmung der Vesikelfusion

(1) In Lebensmitteln anaerobe Keimvermehrung und Sporen-Keimung

(2) Synthese und Sekretion von Botulinumtoxin

(3) Meist orale Aufnahme des Toxins mit Nahrungsmitteln (Intoxikation und keine Infektion)

(4) Intestinale Resorption des Toxins und Diffusion über Blut (hämatogene Dissemination)

(5) Bindung an Gangliosid-Rezeptoren und Neuraminsäure-haltigen GP von peripheren Nervenendigungen

(6) Rezeptor-vermittelte Endozytose (Internalisierung)

(7) Intraaxonaler Diffusion und Verteilung

(8) Hemmung der Vesikelfusion (= Hemmung der ACh Ausschüttung an motorischen Endplatte)

(9) Muskelparese (sog. schlaffe Lähmung)

Wichtig: BoNT bewirkt Degeneration der mot. Endplatte, welche erst durch Regeneration (innert ca. 6 Monaten) wiederhergestellt werden kann

Ursprung: Clostridium Tetani (obligater Anaerobier, Sporenbildner)

Klasse: Zellfunktions-veränderndes Exotoxin (Neurotoxin)

Funktion: Hemmung der Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (GABA, Glycin)

(1) Periphere Wunde mit Sporen-Inokulation (bsp. rostiger Nagel)

(2) Sporenkeimung und Keimwachstum

(3) Toxin-Synthese und Sekretion

(4) Diffusion durch Gewebe in Blutbahn

(5) Verteilung über Blutbahn und Andocken an Gangliosid-Rezeptoren motorischer Nervenenden (GD2 und GD1b)

(6) Rezeptor-vermittelte Endozytose (Internalisierung)

(7) Intraaxonal-retrograder Transport über Rückenmark und Hirnstamm (Transport ins ZNS bzw. ins RM)

(8) Präsynaptische Hemmung der Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glyzin, GABA) aus den interneuronalen inhibitorischen Zellen (sog. Renshaw Zellen) = Aufhebung Inhibition des spinalen Reflexbogens

(9) Steigerung Übertragung an neuromuskulärer Endplatte mit krampfartiger Kontraktion Flexoren u. Extensoren (Starrkrampf)

Ursprung: Produziert durch Vibrio cholerae

Klasse: Zellfunktions-veränderndes Exotoxin (Enterotoxin)

Funktion: Übermässige Stimulierung von Adenylatzyklase stimulierenden G-Proteinen

(1) Vibrio cholerae werden über Nahrung aufgenommen (Infektion)

(2) Vermehrung im GIT

(3) Synthese und Sekretion von Choleratoxin (= 1 A-UE + 6 B-UE durch Disulfidbrücke verbunden)

(4) B-UE bindet an GM1 Gangliosid-Rezeptor

(5) Nach Auflösung der Disulfidbrücke wird A-UE internalisiert

(6) Im Zytoplasma bindet A-UE an ADP-Ribosylation Factor 6 (Konformationsänderung bzw. Aktivierung der A-UE)

(7) A-UE bewirkt mit NAD+ Ribosylierung von stimulierender G-alpha-UE und bewirkt dadurch dauerhafte Aktivierung

(8) Aktivierte G-alpha-UE stimuliert AC und steigert cAMP-Spiegel

(9) cAMP aktiviert cAMP-abhängigen Cl-Kanal und bewirkt Elektrolyten-Efflux mit massivem osmotischem Wasserefflux aus der Zelle (bis 20l pro Tag)

Funktionen der Phagozyten

- Pathogen-Sensing (Chemotaxis)

- Pathogen-Erkennung durch Oberflächenrezeptoren (PAMP)

- Rezeptor-vermittelte Endozytose (Phagozytose)

- Fusion von Phagosom und Lysosom

- Lysosomale Zerstörung von Phathogenen

- Antigen-Präsentation

-- Exogene Oligopeptide über MHC2 an CD4-Lymphozyten

-- Endogene Oligopeptide über MHC1 an CD8-Lymphozyten

-- Exogene und Endogene Moleküle (Lipide) über CD1 an verschiedene T-Zell-Subsets

Überlebensstrategien von pathogenen Erregern

- Phagozytose verhindern

- Intraphygozytäres Überleben

- Zerstörung des Phagozyten

Ursprung: Produziert durch Clostridium perfringens

Klasse: Membranschädigendes Exotoxin

Funktion: Lecithinase-Aktivität (Spaltung von Phosphatidylcholi zu Phosphocholin und Diglycerid)

Enzymatische Schädigung der Plasmamembran mit zytotoxischer Wirkung für viele Zellen. Tritt hauptsächlich im Rahmen einer Myonekrose (sog. Gasbrand) auf

Ursprung: Produziert durch Staphylokokkus aureus

Klasse: Membranschädigendes Exotoxin (Zytotoxin)

Funktion: Porenbildung in Plasmamembran und Lyse von Neutrophilen, Makrophagen, Erythrozyten etc.