Block 8 W30

Zytotoxine sind sog. Zellgifte, d.h. sie führen (über unterschiedliche Mechanismen) zum Tod der Wirtszelle (identisches Endresultat). Im Wesentlichen unterscheidet man:

- Membranschädigende Zytotoxine

- Protein-Synthese-hemmende Zytotoxine

Membranschädigende Zytotoxine können durch enzymatische Schädigung der Zellmembran (Toxine mit Phospholipaseaktivität) oder durch Porenbildung (porenbildende Toxine) die Zellmembran und/oder die Lysosomenmembran schädigen

- Bsp. Alpha-Toxin C. perphringens = Lipase, die Lecitin spaltet und dadurch osmotische Lyse bewirkt

- Streptolysin-O der Streptokokken = Porenbildendes Toxin

Proteinsynthese hemmende Zytotoxine bewirken über Hemmung der Peptidketten-Elongation oder durch Funktionsstörung der ribosomalen RNA eine Inhibition des Protein-Stoffwechsels und hemmen dadurch das Zellwachstum

- Bsp. Shiga-Toxin = Bindung an RNA führt zu Störung der Proteinbiosynthese

Zellfunktions-ändernde Exotoxine bewirken keine Lyse der Zelle, sondern führen über unterschiedliche Mechanismen zu einer Veränderung der Zellfunktion

- Veränderung der Spiegel von zyklischen Nukleotiden (cAMP, cGMP)

- Hemmung von Neurotransmitterfreisetzung

Ursprung: Produziert durch Cyanobacterium diphtheriae

Klasse: Proteinsynthese-hemmendes Exotoxin (sog. Zytotoxin)

Funktion: ADP-Ribosyltransferase

(1) Synthese des inaktiven Pro-Toxin = A-UE + B-UE (Verbindung = eine Peptidkette)

(2) "Nicking" (= Proteolyse) des Pro-Toxins zum Nicked-Toxin = A-UE + B-UE (Verbindung = Disulfidbrücke)

(3) Sekretion des nicked-Toxin

(4) B-UE bewirkt Rezeptor-vermittelte Endozytose in Wirtszelle

(5) Noch vor Fusion von Endosom und Lysosom kommt es zur Fragmentierung von A- und B-UE (Auflösung Disulfidbrücke)

(6) A-UE gelangt mithilfe von B-UE ins Zytosol

(7) Isolierte A-UE = aktives Toxin = ADP-Ribosyltransferase, bewirkt mit NAD+ Ribosylierung des Elongationsfaktor 2 (sog. Translokase)

(8) Mit ADP-ribosylierter EF2 kann keine Proteinsynthese stattfinden

Ursprung: Clostridium botulinum (obligater Anaerobier, Sporenbildner)

Klasse: Zellfunktions-veränderndes Exotoxin (Neurotoxin)

Funktion: Hemmung der ACh-Freisetzung an neuromuskulären Endplatte durch Hemmung der Vesikelfusion

(1) In Lebensmitteln anaerobe Keimvermehrung und Sporen-Keimung

(2) Synthese und Sekretion von Botulinumtoxin

(3) Meist orale Aufnahme des Toxins mit Nahrungsmitteln (Intoxikation und keine Infektion)

(4) Intestinale Resorption des Toxins und Diffusion über Blut (hämatogene Dissemination)

(5) Bindung an Gangliosid-Rezeptoren und Neuraminsäure-haltigen GP von peripheren Nervenendigungen

(6) Rezeptor-vermittelte Endozytose (Internalisierung)

(7) Intraaxonaler Diffusion und Verteilung

(8) Hemmung der Vesikelfusion (= Hemmung der ACh Ausschüttung an motorischen Endplatte)

(9) Muskelparese (sog. schlaffe Lähmung)

Wichtig: BoNT bewirkt Degeneration der mot. Endplatte, welche erst durch Regeneration (innert ca. 6 Monaten) wiederhergestellt werden kann

Ursprung: Clostridium Tetani (obligater Anaerobier, Sporenbildner)

Klasse: Zellfunktions-veränderndes Exotoxin (Neurotoxin)

Funktion: Hemmung der Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (GABA, Glycin)

(1) Periphere Wunde mit Sporen-Inokulation (bsp. rostiger Nagel)

(2) Sporenkeimung und Keimwachstum

(3) Toxin-Synthese und Sekretion

(4) Diffusion durch Gewebe in Blutbahn

(5) Verteilung über Blutbahn und Andocken an Gangliosid-Rezeptoren motorischer Nervenenden (GD2 und GD1b)

(6) Rezeptor-vermittelte Endozytose (Internalisierung)

(7) Intraaxonal-retrograder Transport über Rückenmark und Hirnstamm (Transport ins ZNS bzw. ins RM)

(8) Präsynaptische Hemmung der Freisetzung von inhibitorischen Neurotransmittern (Glyzin, GABA) aus den interneuronalen inhibitorischen Zellen (sog. Renshaw Zellen) = Aufhebung Inhibition des spinalen Reflexbogens

(9) Steigerung Übertragung an neuromuskulärer Endplatte mit krampfartiger Kontraktion Flexoren u. Extensoren (Starrkrampf)

Ursprung: Produziert durch Vibrio cholerae

Klasse: Zellfunktions-veränderndes Exotoxin (Enterotoxin)

Funktion: Übermässige Stimulierung von Adenylatzyklase stimulierenden G-Proteinen

(1) Vibrio cholerae werden über Nahrung aufgenommen (Infektion)

(2) Vermehrung im GIT

(3) Synthese und Sekretion von Choleratoxin (= 1 A-UE + 6 B-UE durch Disulfidbrücke verbunden)

(4) B-UE bindet an GM1 Gangliosid-Rezeptor

(5) Nach Auflösung der Disulfidbrücke wird A-UE internalisiert

(6) Im Zytoplasma bindet A-UE an ADP-Ribosylation Factor 6 (Konformationsänderung bzw. Aktivierung der A-UE)

(7) A-UE bewirkt mit NAD+ Ribosylierung von stimulierender G-alpha-UE und bewirkt dadurch dauerhafte Aktivierung

(8) Aktivierte G-alpha-UE stimuliert AC und steigert cAMP-Spiegel

(9) cAMP aktiviert cAMP-abhängigen Cl-Kanal und bewirkt Elektrolyten-Efflux mit massivem osmotischem Wasserefflux aus der Zelle (bis 20l pro Tag)

Funktionen der Phagozyten

- Pathogen-Sensing (Chemotaxis)

- Pathogen-Erkennung durch Oberflächenrezeptoren (PAMP)

- Rezeptor-vermittelte Endozytose (Phagozytose)

- Fusion von Phagosom und Lysosom

- Lysosomale Zerstörung von Phathogenen

- Antigen-Präsentation

-- Exogene Oligopeptide über MHC2 an CD4-Lymphozyten

-- Endogene Oligopeptide über MHC1 an CD8-Lymphozyten

-- Exogene und Endogene Moleküle (Lipide) über CD1 an verschiedene T-Zell-Subsets

Überlebensstrategien von pathogenen Erregern

- Phagozytose verhindern

- Intraphygozytäres Überleben

- Zerstörung des Phagozyten

Ursprung: Produziert durch Clostridium perfringens

Klasse: Membranschädigendes Exotoxin

Funktion: Lecithinase-Aktivität (Spaltung von Phosphatidylcholi zu Phosphocholin und Diglycerid)

Enzymatische Schädigung der Plasmamembran mit zytotoxischer Wirkung für viele Zellen. Tritt hauptsächlich im Rahmen einer Myonekrose (sog. Gasbrand) auf

Ursprung: Produziert durch Staphylokokkus aureus

Klasse: Membranschädigendes Exotoxin (Zytotoxin)

Funktion: Porenbildung in Plasmamembran und Lyse von Neutrophilen, Makrophagen, Erythrozyten etc.

Ursprung: Streptokokkus pyogenes

Klasse: Membranschädigende Exotoxine (Zytotoxine)

Funktion: Schädigung von Lysosomenmembran in Neutrophilen und Makrophagen

Ursprung: Produktion durch Staphylokokkus aureus oder durch Bakteriophagen (von Staphylokokkus aureus und Pseudomonas aruginosae)

Klasse: Membranschädigende Exotoxine (Zytotoxine)

Funktion: Porenbildung in Lysomen und Zerstörung von Granulozyten und Makrophagen

Indem die Toxine den Inhalt von Lysosomen im Zytoplasma von Granulozyten und Makrophagen freisetzen kommt es zur Zerstörung der Zellen bzw. ist eine keine Phagozytose des Bakteriums möglich!

Ursprung: Produktion durch Entamoeba histolytica

Klasse: Membranschädigendes Exotoxin (Zytotoxin)

Funktion: Zerstörung von Phagozyten, mögl. auch Ausbruch aus Phagosomen ins Zytosol von Phagozyten

Ursprung: Produktion durch Pseudomonas aruginosae

Klasse: Proteinsynthese-hemmendes Exotoxin (Zytotoxin)

Funktion: ADP-Ribosyltransferase

A-UE besteht aus 3 funktionellen Domänen:

- ADP-Ribosyltransferase-Aktivität

- Bindung an sensitive Zellen

- Eindringen ins Zytoplasma

Nach der Adhäsion und Invasion der Zellen bewirkt die ADP-Ribosylase die Ribosylierung des Elongationsfaktors 2 mittels NAD, wodurch die Proteinsynthese unterbunden wird und die Zelle abstirbt

(1) Phagozyten-Killing mittels Exotoxine

- Membranschädigende Exotoxine (Phospholipase-Aktivität oder Poren-bildende Toxine)

- Proteinsynthese-hemmende Exotoxine

(2) Hemmung der Chemotaxis

- Zerstörung Chemotaxine (C5a, C3a, C3- oder C5-Protease)

- Blockierung der Chemotaxinbildung (Hemmung der Komplementaktivierung oder Bildung inhibierender Komplement Regulatoren)

- Paralyse der Phygozyten (AC-Toxin oder cAMP)

(3) Schutzmechanismen vor der Phagozytose

- Schleimkapsel bzw. Biofilm bilden

- Antiphagozytäre Oberflächen (spezifische Proteine oder Pili)

- Abwallung mit Fibrin-Polymeren

(1) Hemmung der mikrobiziden Aktivität

(2) Flucht aus dem Phagosom

- Listeria monocytogenes

- Viele behüllte Viren (insbesondere Herpesviren)

- Shigella spp.

- Rickettsia spp.

- Trypanosoma cruzi

(3) Verhindern der Phagosom-Lysosom-Fusion

- M. tuberculosis (Hemmung der Phagozyten-Aktivität, Verhinderung der Fusion und Überleben im Phagosom)

- Nocardia steroides

- Salmonella enterica

- Toxoplasma gondii

(4) Überleben im Lysosom

(5) Modifikation der Phagosomen-Reifung

(6) Induktion der Phagozyten-Apoptose

- Shigella spp.

Fähigkeiten von Ak:

- Unspezifische Bindung von Erreger-Molekülen (Neutralisierung)

- Spezifische Bindung molekularer Erregerstrukturen (Opsonisierung)

Bakterielle Ak-Evasionsmechanismen:

- Anti-IgA-Verteidigungssysteme

- IgG-Bindungsproteine

- Variation von Erreger Ag

Pathogene, welche über Anti-IgA-Verteidigungssysteme verfügen sind typischerweise Pathogene, welche die Schleimhäute besiedeln!

- Streptokokkus spp.

- Neisseria menigitidis (Meningokokken)

- Neisseria gonorrhoea (Gonokokken)

- Haemophilus influenzae

IgA1-Proteasen spalten Ak in Fc- und Fab-Fragmente

- Pneumokokken

- Meningokokken

- Gonokokken

- Haemophilus influenzae

IgA-Bindungsproteine inaktivieren die Ak indem sie die Fc-Region binden

- Pneumokokken

- Streptococcus pyogenes

- Helicobacter pylori

IgA-Glycosidasen bewirken eine Abspaltung von Zucker-Resten und verunmöglichen dadurch die Bindung von Ak und Ag

- Streptokokken spp.

- Veillonella spp.

Bakterien können verschiedene Proteine produzieren, welche an der Fc-Region von IgG binden (inverse Anlagerung)

Protein A (Staphylokokkus aureus)

Protein H (Streptokokkus)

Fibronectin-Bindungsproteine (Streptokokkus pyogenes)

Wichtigster Mechanismus (sowohl bei Viren, bei Bakterien, aber auch bei Parasiten) um sich vor Wirts-Ak zu schützen!

Bei Viren können mehrere Mechanismen zu einer Variation des viralen Genoms und damit zu einer Veränderung der viralen Oberflächen-Antigenen führen

- Punktmutationen führen zu mässiger Veränderung der viralen Epitope (Antigenic Drift) und zu einer geringeren Affinität der spezifischen Ak (Impfschutz-Abnahme)

- Austausch von gesamten Genomabschnitten bei Mischinfektionen führen zu einer massiven Veränderung der viralen Epitope (Antigenic Shift) und zu einem Verlust der Epitop-Erkennung durch Ak (Impschutz-Verlust)

Bakterien können mittels Phasenvariation die Expression von Genen an- und abschalten:

(1) Promotor A bewirkt Expression von Gen A und Repressor B

(2) Selektionsdruck bewirkt Invertion des Promotors (mobile genetische Elemente)

(3) Keine Expression von Gen A und Repressor B führt zu verstärkten Aktivierung von Promotor B und Gen B

(1) Aufbau einer Neuraminsäure-haltigen Polysaccharid-Kapsel (Typ 3):

- Durch Streptococcus agalactiae (Wundinfektion, Harnwegsinfektion, Neugeborenen-Sepsis, Neugeborenen-Meningitis)

- Neuraminsäure hemmt die Aktivierung von C3 über den alternativen Komplementweg (keine C3b-Opsonin-Bildung und keine Komplement-vermittelte Phagozytose)

(2) Aufbau einer Hyaluronsäure-Polymer-haltigen Kapsel

- Durch Streptococcus pyogenes (Pharyngitis, Pharyngotonsillitis, Haut- und Wundinfektionen, rheumatisches Fieber, Glomerulonephritis)

- Hyaluronsäure-Polymere verhindern keine C3-Aktivierung und Opsonisierung, dafür ist keine Komplement-vermittelte Phagozytose möglich

Viren (obligat IC) können über verschiedene Mechanismen die Ag-Präsentation auf MHC-1 verändern und dadurch die Funktion von Cytotoxischen CD8 T-Lymphozyten hemmen

- Hemmung der MHC-1-Beladung in Proteasomen

- Hemmung des Transports von MHC-1-Peptid-Komplexen aus rER in Golgi-Apparat

- Hemmung des Transfers von MHC-1 aus Cytosol ins rER-Lumen (cytosolische Degradation)

Bakterien (aus ECR in Zelle aufgenommen) beeinflussen über verschiedene Mechanismen das endosomale Trafficking in Wirtszellen und Beeinträchtigen dabei die MHC-2-Peptid-Präsentation:

- Phagozytose-Hemmung (ohne Phagozytose keine Präsentation)

- Phagosomen- oder Endosomen-Zerstörung (ohne Phagozytose keine Präsentation)

- Hemmung der Phagosomen-Lysosomen-Fusion

Gewisse Bakterien sind auch in der Lage sog. Superantigene zu produzieren, welche ohne Ag-Prozessierung zu einer massiven Aktivierung von T4-Zellen, zu einer überschiessenden Zytokinproduktion (IL2, TNFa etc.) und zum Schock führen können!

Superantigene sind Substanzen, welche zu einer Interaktion zwischen TCR und MHC-2 und zu einer unspezifischen aber massiven T-Zell-Aktivierung führen (hauptsächlich CD4-Helferzellen)

Aktivierte CD4-Lymphozyten produzieren eine enorme Menge von TNFa und bewirken dadurch eine massive Immunantwort, ohne dass diese gegen ein spezifisches Ag gerichtet wäre. Die exzessive Aktivierung von CD4 Helferzellen führt zu enormer Produktion von IL2, TNFa und weiteren Toxinen, was insgesamt zum Schock bzw. zum toxic shock Syndrom führen kann.

Verschiedene pathogene Mikroben (Viren, Bakterien etc.) sind in der Lage Superantigene zu produzieren:

- Staphylokokken Enterotoxin

- Toxic Shock-Syndrome-Toxin

- Erythrogenes Streptokokken Toxin

Superantigene können auch synthetisch hergestellt werden:

- Anti-CD3

- Anti-CD28

(1) Vertikale Übertragung = von HIV-infizierten Mutter auf das Kind (durch Blutkontakt während der Geburt)

(2) Hämatogene Übertragung

- Drogenkonsum (Benutzung der gleichen Spritzen)

- Bluttransfusionen

(3) Sexuelle Übertragung

Total zwischen 31,4 Mio. und 35.3 Mio. Menschen betroffen (2009)

Wichtig ist, dass auch Russland im Zusammenhang mit Drogenkonsum eine hohe Prävalenz von HIV hat!

Man geht davon aus, dass das HI-Virus in anderer Form schon während sehr langer Zeit bei Affenstämmen (insbesondere bei Schimpansen) existiert hat (sog SIV).

Man schätzt, dass um ca. 1910 (zwischen 1884 und 1924) die Speziesbarriere zwischen Affe und Mensch durchbrochen wurde (SIV wurde zu HIV). Die Übertragung vom Affen zum Mensch hängt höchst wahrscheinlich mit Nahrungsversorgung zusammen (Affe wird vom Menschen gegessen), weil es zum Blutkontakt zwischen Mensch und Tier kam. Wichtig ist aber, dass solche Übertragungen auch bereits vorher passiert sind (zwischen verschiedenen Affenstämmen).

Der erste Nachweis des HI-Virus wurde aber erst 1959 in Zentralafrika gemacht. Genaues Datum von Übertragung etc. konnte aufgrund der genetischen Differenz zwischen HIV und SIV und der Substitutionsrate berechnet bzw. geschätzt werden.

Die weltweite Verbreitung von HIV hängt hauptsächlich mit Tourismus, Flugverkehr und sexueller Freiheit zusammen!

Virusübertragung durch Körperflüssigkeiten

- Blut

- Sperma und Präejakulat

- Liquor cerebrospinalis

Übertragungswege:

- Sexuelle Übertragung

- Hämatogene Übertragung

- Vertikal Übertragung (von Mutter auf Kind)

Sexuelle Übertragung einerseits über frische Wunden in Schleimhaut (Vagina) oder über ungenügend verhornte Stelle der Aussenhaut (Glans penis, Anus). Übertragungsrisiko bei Analverkehr allgemein höher ist als bei Vaginalverkehr (homosexuelle Männer sind Risikogruppe). Sexuelles Übertragungsrisiko zwischen 0.05 bis 3%. Sexuelle Übertragung ist häufigste Übertragungsform!

Hämatogene Übertragung ist zweithäufigste Übertragungsform. Ansteckung kann durch Transfusionen (Ansteckungsrisiko >95%) und Drogenkonsum (Ansteckungsrisiko je nach Umstand 0.3 bis 2,5 %)

Übertragung von Mutter auf Kind ist die dritthäufigste Übertragungsform. Kann vor, während (10 - 20% Risiko) oder nach der Geburt durch Stillen stattfinden (35% Risiko). Risiko kann auf <1% gesenkt werden

Interaktion zwischen Glykoproteinen der viralen Hülle und der Zellmembran führt zur Fusion der Plasmamembranen und zur Adsorption des Virus in Zellen (CD4-Lymphozyten im Blut und dendritische Zellen in Schleimhäuten)

- GP120 bindet an CD4-Rezeptor = instabile Bindung

- Interaktion führt zu struktureller Veränderung von GP120 und zur Interaktion zwischen GP120 und CCR5 (= Chemokin-Rezeptor) = stabile Bindung

- GP41 penetriert Zellmembran

- Interaktion zwischen GP41 verursacht schliesslich Membranfusion

Nach Verbindung von Virus und Wirtzelle kommt es zum Transfer von RNA-Genom, RT, Protease, Integrase, Ribonuklease

- Mikrotubulus-vermittelter Transport in Zellkern

(1) Reverse Transkriptase löst ss+RNA von viralen Proteinen und kopiert diese in eine komplementäre cDNA

- Hohe Mutationsrate

- Durch Ribonuklease Aktivität der RT wird virale RNA währen Synthese der cDNA abgebaut

(2) Durch DNS-abhängige DNS-Polymerase-Aktivität wandelt RT die cDNS in normale DNS um

(3) Integrase baut virale DNA in das Wirts-Genom ein

- DNS kann nach einbau in Latenzphase verbleiben (sog. Provirus)

- Wichtigster TF der eigentliche Virusreplikation in Gang bringt ist NF-Kappa-B, welcher T-Zellen aktiviert

(4) Durch Aktivierung kommt es zur Umwandlung von viralen DNS in mRNA, welche in kleinere Fragmente gespliced und ins Cytoplasma exportiert wird, wo schliesslich die Translation stattfindet

- Initial Tat und Rev produiert

- Sekundär Gag (p55) und Env (p160 = gp41 + gp120)

- Schlussendlich gesamte mRNA (= Virales Genom)

(5) Protease schneitet transkribierten Proteine

(6) Aus den Bestandteilen entsteht neues Virus, welches sich durch Budding löst

(1) Akute Infektion (Serokonversion)

- Starke Virusreplikation (Zunahme HIV RNA im Plasm)

- Starke Abnahme der CD4-Lymphozyten

- Starke Aktivierung von CD8-Lymphozyten

- Starke Anti-HIV-Ak-Produktion (sog. Serokonversion)

- Influenza- oder Mononukleose-ähnliche Symptome meist 2 - 4 Wochen nach Infektion (akute Infektion)

(2) Chronische Infektion (Asymptomatische Phase)

- Kann zwischen 2 Wochen und 20 Jahren dauern

- HIV innerhalb der Lymphknoten aktiv und infiziert FDC und CD4-Lymphozyten (HIV RNA im Plasma nimmt langsam zu)

- Kontinuierliche Abnahme CD4-Zahl (Lymphozyten und Makrophagen)

- Anti-HIV-Ak bleibt hoch

(3) AIDS (Auftreten Opportunistische Krankheiten)

- Meist bei Absinken CD4-Zahl unter 200 Zellen pro MIkroliter

- Opportunistische Krankheiten = Opportunistische Infektionen und Neoplasien

- M. tuberculosis, Pneumocystis jirovecii

- Candida

- HSV, EBV, später auch CMV

- B-Zell-Lymphom (durch EBV), Karposi-Sarkom (durch Humanes Herpesvirus 8)

Virus befällt CD4+ Zellen (CD4-Lymphozyten und Makrophagen)

Insbesondere durch Befall von CD4-Lymphozyten wird eine zentrale Zelle, welche für Steuerung des spezifischen Immunsystems zuständig ist (zelluläre und humorale Immunabwehr) befallen!

HIV zeigt hohe Mutationsrate (1 von 3 HIV1 ist mutiert, > 10^9 mutierte Viren pro Tag), was hauptsächlich durch 3 Faktoren bedingt ist:

- Hohe viraler Replikationskapazität (10^10 Replikationen pro Tag)

- Fehlendes DNA Proofreading für Spontane Mutationen

- Kleines Genom (HIV1 = 10^4 Nukleotide)

Durch diese hohe Mutationsrate des HIV kommt es zum sog. "Viral Escape": Weil das Virus ständig neu mutiert wird das Immunsystem zwar ständig aktiviert, kann nie eine vollständig spezifische Immunreaktion generieren, weil immer wieder neue Viren mit neuen Epitopen entstehen.

- Aktivierung von CD4-Lymphozyten fördert HIV Expression

- Im Verlauf nimmt Selektionsdruck des Immunsystems auf Virus ab (Immunschwäche)

Verschiedene Verlaufsformen

- Slow/Non-Progressor

- Rapid-Progressor

- Biphasischer Verlauf

Wichtige opportunistische Erkrankungen bei Immundefekt

- Tuberkulose

- Soorstomatitis, Soorösophagitis

- Pneumocystis jirovecii (Pilz) Pneumonie

- CMV Retinitis

- Kaposi Sarkom (durch HHV8)

Die wichtigen zentralen Effekte:

- Immunschwäche

- Immunaktivierung

Das HIV führt zu einer IMMUNAKTIVIERUNG (einerseits direkt durch HIV, andererseits indirekt durch Translokation von Mikroben im Darm) und gleichzeitig zu einer progressiven IMMUNSCHWÄCHE (durch Infektion und Depletion von CD4-Lymphozyten in Lymphknoten (und als Auswirkung davon im peripheren Gewebe mit lokalen Folgen)

Wichtig ist: Immunschwäche und Immunaktivierung sind miteinander gekoppelt (insbesondere im Bereich des GIT, wo CD4-Depletion zur Immunschwäche und damit Enteropathie führt und dies wiederum eine Translokation von bakteriellen Erregern und eine Stimulation des Immunsystems bewirkt)