Block 5 W17

Ciliaten (nur ein humanpathogener Parasit)

- Balantidium coli

-- Balantidiose (Balantidien-Ruhr = blutiger-schleimiger Durchfall), Zysten

Sporozoen (nicht beweglich)

- Babesia microti

-- Blutprotozoe (Ery-Infiltration), Fieber und Malaria-ähnliche Symptome, Übertragung durch Zecken, harmlos

- Isospora belli

-- Isosporose (Steatorrö)

- Plasmodium falciparum (!)

-- Anopheles Mücke, Schizont (in Erythrozyten) --> Erythrozytenlyse (Fieberschub) --> Merozoiten freigesetzt

- Toxoplasma gondii

-- Zoonose (Hauptwirt sind Katzen), Vermehrung in Makrophagen, meist harmlos, jedoch bei Schwangerschaft Risiko für Abort und Fehlbildung

Morpholgie:

- azelluläre Kutikula (Körperwand)

- meist Mundwerkzeug (Haft- oder Fresswerkzeuge)

Innere Organe:

- Keine Blutzirkulation

- Primitives Nervensystem (dorsaler Nervenstrang)

- Repdoruktionssystem

- Seitenlinienorgan

- Sekretionssystem

Nahrungsaufnahme:

- Oral

- Oberflächliche Absorption

Spuhlwürmer (Ascaris) (!)

- 1 Mia. Menschen weltweit betroffen!

- Ablagerung im Darm, Eierproduktion (200'000 Eier pro Tag)

- Eier dringen in Blutbahn ein, gelangen über Leber in Lungenalveolen und schliesslich über Trachea und Ösophagus wieder in GIT

Peitschenwurm (Trichuris trichuria)

- Ablagerung auf Darmschleimhaut

- Colitis

Madenwurm (Enterobius vermicularis)

- Weibchen wandern in Nacht zum Anus und legen Eier ab, anschliessend Rückzug

- Autoinokulation

Trichinellen

- Zysten in Schweinemuskulatur

Dracunculus medinensis (Medinawurm)

- Sehr lang (bis 1 m)

- Larvenaufnahme, Schlüpfen im GIT, wanderung in subkutanes Fettgewebe

- Im Wasser treten Würmer aus Haut hervor und geben Eier ab

Leberegel (Fasciola hepatica)

- Bleibt in Gallengängen

- Eiern über Faeces abgegeben

- Im Wasser werden Eier in Schnecken zu Zerkarien umgewandelt (schwimmfähig)

- Zerkarien werden per Nahrung aufgenommen

Pärchenegel (Schistosoma)

- Getrenngeschlechtlich (Ausnahme der Trematoden)

- Eier ins Wasser, im Wasser zur Larve

- Larve wird in Schnecken zur Zerkarien umgewandelt

- Zerkarien können Haut durchdringen

Schweinebandwurm (Taenia solium)

- 3 - 4 m lang

- Segmente (sog. Proglottiden) in denen Eier produziert werden können

- Mensch als Endwirt (Ausscheidung der Eier), welche durch Schweine aufgenommen werden und in Muskulatur zu Zysten umgewandelt werden

- Zysten werden aufgenommen und entwickeln sich im GIT zu Bandwurm

Hundebandwurm (Echinococcus granulosus)

- 3 - 4 mm lang

- Mensch als Fehlwirt

- Eier aufgenommen , invasives Larvenstadium im GIT

- Da Mensch ein Fehlwirt ist entwickelt sich nicht endgültiger Wurm, sondern sog. Hydatiden (Vorstufe, bestehend aus Kopfanlage)

Arthropoden nicht Parasiten im eigentlichen Sinne, sondern hauptsächlich als Überträger von Bedeutung!

- Viren (Zeckenfieber durch Coltiviren, Gelbfieberviren)

- Bakterien (Borrelien, Francisellen, Rickettsien)

- Parasiten, hauptsächlich Protozoen (Babesien, Plasodien, Trypanosomen)

Spinnentiere

- Milben

- Zecken

Insekten

- Läuse

- Mücken

- Fliegen

- Flöhe

- Wanzen

Ektoparasiten = Parasiten auf Oberfläche des Wirtes

- Fakultative Ektop. (nicht auf Wirt angewiesen)

- Obligate Ektop. (zur Ernährung)

- Temoräre Ektop. (nur zur Nahrungsaufnahme)

- Stationäre Ektop. (ständig auf Wirt)

Endoparasiten = Parasiten im Wirtsinnern

- Arten im Darmlumen, in anderen Organen (Leber. Lunge, ZNS etc.), oder im Blut

- Übertragung hauptsächlich peroral und perkutan (Durchdringen der Haut)

Fäkal- orale Übertragung

Übertragung via Nahrung (Vielzahl)

Übertragung durch Kontakt (Trichomonas vaginalis, Krätzmilben)

Perkutanes Eindringen (Schistosomen)

Übertragung via Vektoren (Trypanosoma und Plasmodium)

Alle 3 Erregerformen können:

- Direkt von Mensch zu Mensch

- Übertragung von Reservoir (Umwelt, Vektoren)

Parasiten zeigen als einzige Erreger sog. Zyklen (d.h. Vermehrung nicht nur über einen, sondern über mehrere, teils verschiedene Wirtsorganismen)

Infektionsquellen

- Reservoir (Organismen, Habitate)

- Vektoren (lebende Überträger)

- Vehikel (nicht-lebende, inerte aber kontaminierte Medien)

Achtung: Vektoren sind bei Parasiten häufig nicht nur Überträger, sondern auch Zwischen- oder Endwirt

Infektionswege:

- Orale Übertragung (kontaminierte Nahrung, Wasser, Hände oder infizierte Nahrung) bsp. Amöben

- Kutane Übertragung (Vektoren, aktive Penetration) bsp. Schistosomen (bzw. Zerkarien)

Achtung: Direkte Übertragung ist eher selten (Trichomonas vaginalis = Monoxen, keine Zystenbildung)

Infektionsorte: Praktisch jedes Organsystem kann betroffen sein!

- ZNS (Zystizerkose bei Taenia solium)

- Niere und Blase, Dünndarm (Schistosomiasis)

- ZNS, Lunge, Leber (Echinokokkose)

- Dünndarm (Hakenwürmer)

(...)

Direkte Pathogenese durch Parasiten (mechanisch) = spezielle Pathogenese

- Hochcharakteristisches Expressionsprofil

- Minus an Gewebe und Funktion (Zerstörung oder Dysfunktion)

- Plus an Gewebe (Raumforderung durch Parasitenwachstum oder Zysten)

Indirekte Pathogenese (Entzündungen, Immunpathologie)

Verzögerte Pathogenese (Latenz- und Reaktivierung)

Nutritive Kompetition

Enzymhemmung (sterisch d.h. unspezifisch und kompetitiv d.h. spezifisch)

- DNS-Synthese

-- Folsäure-Analoga

-- Nucleosid-Analoga

-- Topoisomerase

- RNS-und Proteinstoffwechsel

-- Ribosomen-Inhibition (Proteinsynthese)

-- Polymerasen-Inhibitoren (RNA-Synthese)

-- Proteasen-Inhibitor (Proteinabbau)

- Stoffwechsel

-- Neuroaminidase-Inhibition

-- Transpeptidase-Inhibition

Substrat-Blockade

- Zellwand-Bausteine

Funktionelle Störung vitaler Strukturen

- Störung der Zellmembran

Medikamentös induzierte Störung, die als zytotoxische allergische Reaktion auf bestimmte Medikamente auftritt (v.a. Erwachsene):

- Antibiotika (Sulfonamide)

- Antikonvulsiva (Phenytoin, Carbamazepin, Lamotrigin)

- Analgetika

- Allopurinol

(viele weitere)

Auch Exotoxin Exfoliatin des Straphylococcus aureus kann ein sog. staphylogenes Lyell-Syndrom verursachen (v.a. Kleinkinder betroffen)

Behandlung erfolgt durch Kortikoide und IgG (bei medikamentösem Lyell-Syndrom) bzw. mit Beta-Laktamase-festen Antibiotika (bei staphylogenem Lyell-Syndrom)

Lyell-Syndrom ist seltene aber gefährliche Komplikation bei Antimykotika-Therapie bei AIDS-Patienten (Letalität 45%)

Alles was auf irgend eine Art in den Körper eingeführt wird, wird letzten Endes durch die Lymphknoten-Stationen transportiert, wo eine spezifische Erkennung durch Lymphozyten stattfinden kann.

Die zugeführte Nahrung wird durch die Magensäure meisten so stark denaturiert, dass nur ein kleiner Prozentsatz der Stoffe unverändert bzw. noch teilweise intakt in den Dünndarm gelangt (allerdings gibt es immer gewisse Stoffe, welche nicht bis in bis in die Einzelteile zerlegt werden). Eine Erkennung kann allerdings nur stattfinden, wenn entsprechende Rezeptoren vorhanden sind.

Wichtig ist, das in jedem System des MALT eine unterschiedliche Zusammensetzung von Immunzellen und auch Immunzellen mit unterschiedlicher Spezifität vorhanden sind!

Die Ausprägung und Art der Lymphozyten variiert auch innerhalb eines Systems, je nach Schicht. Bsp. GALT:

- Lamina propria: Ca. 70% CD4-Lymphozyten und ca. 30% CD8-Lymphozyten mit > 95% TCR-Alpha-Beta (= hauptsächlich Erkennung von Peptid-Ag)

- Intraepithelial (näher am Lumen): Ca. 70% CD8-Lymphozyten und <10% CD4-Lymphozyten mit 10 - 40% TCR-Gamma-Delta ( = nebst Peptid-Ag auch Erkennung von anderen Molekülen)

MALT besteht aus:

-Nasal-associated lymphoid tissue NALT (1m2)

-Gut-associated lymphoid tissue GALT (200 - 300 m2)

-- Peyer'sche Plaques

-- Appendix

- Bronchus-associated lymphoid tissue BALT (100 m2)

- Urogenital tract associated lymphoid thissue UALT (1 m2)

Haut ist im Vergleich nur ca.2 m2 gross (wesentlich kleinere Fläche).

Im Bereich der Darmwand (direkt unterhalb dem Darmlumen) liegen sog. M-Zellen. Die M-Zellen sind in der Lage Ag über apikale Membran aufzunehmen und weiter zu geben. Die M-Zellen sind u.a. mit IgA-Rezeptoren besetzt.

Direkt unterhalb der M-Zellen liegen Lymphfollikel mit T- und B- Lymphozyten-reiche Regionen, welche die absorbierten Ag erkennen und/oder weiterleiten können.

Wichtig im Zusammenhang mit Ag-Erkennung und -Aufnahme über M-Zellen:

- Viele AS und Peptide haben Tendenz sich an andere Stoffe anzulagern, weshalb auch Moleküle, welche normalerweise nicht aufgenommen werden können (da keine Rezeptoren vorhanden sind) über die M-Zellen aufgenommen werde können (bsp. Anlagerung von Albumin)

- Im Verlauf des GIT werden viele Stoffe soweit in ihre Bestandteile abgebaut, dass es zu einer Aggregation kommt, weshalb neue Peptid-Aggregate entstehen können

Die Erkennung und Aufnahme eines bestimmten Ag kann lokal zu einer Immunantwort führen, indem das Ag von M-Zelle zum assoziierten Lymphfollikel wandert und eine T- und B-Zell-Antwort generiert wird.

Die Lymphfollikel stehen über Lymphknoten und Lymphbahnen (Ductus thoracicus) stets mit dem Blutsystem in Verbindung, so dass die spezifische Immunantwort zu einem Übertritt von Effektor- und Memory-Zellen ins Blut führt.

Aus dem Blut können sich die Immunzellen schliesslich wieder in der Mukosa ablagern und neue Lymphfollikel bilden (T- und B-Zellen) bzw. spezifische IgA über Epithelzellen ins Lumen abgeben (Plasmazellen).

Wichtig ist, dass durch Kopplung von Lymphfollikeln an Blutsystem eine lokale Immunantwort auf die gesamte Mukosa übertragen werden kann, d.h. lokale Reaktion führt zu generalisiertem Schutz in der Mukosa (und im restlichen System)

B-Zellen sezernieren entweder monomeres IgA (Serum) oder dimeres IgA (Oberflächensekretion sIgA). Im Bereich MALT wird IgA von Plasmazellen sezerniert, bindet an spezifischen Rezeptor und wird dadurch in Epithelzellen aufgenommen. Der Bindungsrezeptor ab der Aufnahme ständig an IgA-Dimer gebunden und bietet dem IgA u.a. auch einen Schutz gegen den Abbau (kein anderes Ig würde an Oberfläche länger überleben

Häufigstes Ig im Körper (2. häufigstes Ig im Serum), bedingt dadurch, dass von vielen Immunzellen im Bereich der Haut- und Schleimhaut produziert und sezerniert wird (aufgrund der grossen Körperaustauschfläche wird enorm viel IgA produziert)

Nach der Sekretion und Ausschüttung an der Epitheloberfläche kommt es zu einer Opsonisation von Erregern (Viren, Bakterien etc.), welche anschliessend über IgA-Rezeptoren aufgenommen werden können

IgA dient damit als Schutzschicht gegen jede Art von Erreger und hindert diese (zusammen mit der Schleimschicht etc. am aktiven Eindringen in intestinale Zellen)

IgA2 ist resistenter gegen Proteasen als IgA1

Entstehung eines Ag durch Haptenisierung (Hapten + eigenes, nicht immunogenes Protein = immunogenes Protein)

Entstehung eines Ag durch Denaturierung (Protein im nativen Zustand nicht immunogen und im denaturierten Zustand immunogen)

GIT begegnet täglich den meisten Nahrungs-Ag. Dabei spielt orale Toleranz eine entscheidende Rolle

- Inaktivierung oder Deletion von TH1-Lymphozyten

- Stimulation von TH2-Zytokinen

Ein Mass für orale Toleranz des GIT ist das Verhältnis von IgA und IgE im GIT. Bei hohem IgA und niedrigem IgE Gehalt zeigt der Körper gegen das entsprechende Ag eine Toleranz (denn hoher IgE-Spiegel würde Allergie auslösen)

Wichtig ist, dass Toleranz ständig neu aufgebaut werden muss und nicht etwas ist, was einmal erworben und immer behalten wird

Da mit der Nahrung immer auch Erreger (Bakterien etc.) aufgenommen und abgebaut werden, kommt der Köper auch immer mit "echten" Ag in Kontakt, was zu einer Immunreaktion führt (warmes Gefühl nach Essen = Fieber aufgrund Immunreaktion gegen Erreger-Bestandteilen des Nahrungsabbaus)

Eine Intoleranz ist eine genetisch bedingte Störung und muss klar von einer Allergie abgegrenzt werden. Es handelt sich meist um genetisch bedingte Enzymdefekte, welche entweder vorhanden sind oder nicht!

Hereditäre Fruktosetoleranz (Aldolase B Defekt)

Intestinale Fruktoseintoleranz oder Fruktosemalabsorption (Defekt Glukosetransporter)

Laktoseintoleranz (genetisch bedingte Unterproduktion von Laktase)

Zöliakie oder erwachsene Sprue (Überreaktion auf bestimmte Nahrungsbestandteile, Autoimmunerkrankung und keine Allergie)

Besondere Form der Allergie, denn im GIT kann nur eine Immunantwort gegen etwas entstehen, dass nicht abgebaut und erkannt wird (d.h. je schlechter etwas abgebaut wird, desto eher kann es auch erkannt werden)

Prävalenz:

- 5 - 8% Kinder (viele Kinder verlieren Allergie mögl. wieder, weil die Nahrungsmittel einfach weiter in hohen Konzentrationen verabreicht werden)

- 1 - 2% Erwachsene

Gegen was man eine Nahrungsmittelallergie entwickelt ist davon abhängig, was man isst (regionale Unterschiede)

Charakteristika Nahrungsmittelallergene:

- Praktisch alles Eiweisse

- Nur ein geringer Prozentsatz der Nahrungsmittel enthalten allergene Proteine

- Spureneiweisse sind nicht Hauptallergene

- Die meisten können dem Abbau wiederstehen

- Die meisten Nahrungsmittelallergene sind molekular bekannt

Bei Patienten mit Allergien (insbesondere Pollenallergie oder Sensibilisierung auf Pollen) kann es beim Genuss bestimmter Nahrungsmittel zu allergischen Reaktionen an der Mundschleimhaut und im Bereich des Magen-Darmtraktes kommen. Auftretenden Symptome werden insgesamt als orales Allergie Syndrom zusammengefasst.

Grundlage dafür ist eine molekulare Kreuzreaktion zwischen Inhalations- und Nahrungsmittelallergenen. Da die gleichen Ag in unterschiedlichen Stoffen vorhanden sind (bsp. Pollen und Früchte) kann es zu einer Immunreaktion kommen.

Es handelt sich aber um einen Sonderfall der "Nahrungsmittelallergie" der keinesfalls dem Normalfall entspricht, denn normalerweise werden durch den Abbau im GIT ganz andere Ag erkannt (Inahalationsantigene werden teils abgebaut etc.)

= Antwort gegen eigen Ag

Klassifizierung

- Systemische Autoimmunität

- Organ-spezifische Autoimmunität

Ätiopathogenese in der Gesamtheit nicht verstanden. Verschiedene Theorien und Prinzipien anhand bestimmter Erkrankungen vorhanden

- Molekulares Mimikry (Aufnahme von fremd Ag mit grosser Ähnlichkeit zu eigen Ag --> Immunantwort gegen fremd wirkt sich auch gegen eigen Ag aus)

- Epitope Spreading (Aufnahme von fremden Ag, welche geringe Ähnlichkeit zu eigen Ag --> Je länger Exposition, desto grösser Risiko, dass auch eigen erkannt wird, mögl. Ursache weshalb Prävalenz für Autoimmunerkrankungen im Alter zunimmt)

- TH1 / TH2 Lymphozyten Balance

- Zytokin-Milieu

- Fehlen von Co-Stimulatoren

Störung von vitalen Strukturen

- Zellwand

- Zellmembran

Störung vitaler Funktionen

- DNS Synthese

- RNS Synthese

- Protein Synthese

- Zellwand Synthese

- Allgemein Stoffwechsel

Anti-infektiöse Substanzen können dabei spezifische Effekte und unspezifische Wirkungen vermitteln!

GALT steht (nicht zuletzt wegen seiner Grösse von 200 - 300 m2) einer riesigen Zahl von Bakterien gegenüber. Im GIT:

- 500 - 2000 verschiedene Bakterienspezies

- 10^11 Bakterien / g Darm (insgesamt 10 mal mehr Bakterien als menschliche Zellen)

- Total ca. 1,5 - 2 kg Bakterien

- 2 -4 *10^6 verschiedene bakterielle Gene, die exprimiert werden können

GALT besitzt deshalb entsprechend starke Abwehrmechanismen, um den Bakterien entgegen zu wirken:

- 10^10 T-Lymphozyten / m Darm (mehr als Milz)

- 80% der Plasmazellen des Körpers in intestinalen Mukosa (IgA-Produktion)

- Ca. 3 - 4 g IgA / Tag als Dimer ins Lumen abgegeben

Immunsurveillance ist wichtig und notwendig, damit Effektorfunktion nur so stark wie nötig wirkt und keine Gewebeschädigungen entstehen!

Lumen --------------------------

IgA-Dimere

- Keine Komplement-Aktivierung

- Protease resistent (IgA2 > IgA1)

Proteolytischer Abbau von Ag

Epithel --------------------------

Intraepithelialen Lymphozyten (grossteil TCR-Gamma-Delta)

Lamina propria --------------------------

Dendritische Zellen (unreifer Phänotyp)

- Residente Zellen mit hoher Phagozytoseaktivität

- Solange unreifer Phänotyp, dann geringe Expression von MHC und Kostimualatoren CD80, Cd86 (wenig Stimulation von T-Zellen, damit keine Immunreaktion)

- Durch Danger-Signals (IL1, TNF) umwandlung zum reifen Phänotyp und Auswanderung zur Generierung einer Immunantwort

Plasmazellen (v.a. IgA)

Regulatorische T-Zellen (Th3, Tr1, Treg)

- Sekretion von Zytokinen, welche Immunreaktion hemmen

Makrophagen

- Primär hohe Phagozytoseaktivität (Aufnahme von Pathogenen)

- Geringe Expression von Rezeptoren etc. (keine Immunreaktion und Entzündung sondern primär Phagozytose)

Unreife dendritische Zellen zeigen hohe Phagozytoseaktivität, jedoch geringe Expression von MHC Klasse 2 und Kostimulatoren, was sie befähigt in hohem Masse Zellen zu phagozytieren, jedoch keine Immunantwort auszulösen, da sie nicht direkt mit T-Zellen in Kontakt treten.

Durch sog. Danger Signals, was einerseits Mikroben-assoziierte Produkte sein können (LPS, mikrobielle DNS, oder Doppelstrang RNA), andererseits zelluläre Produkte (Produkte von nekrotischen Zellen, verschiedene Zytokine wie IL1, TNF etc.) werden dendritische Zellen aktiviert und differenzieren sich zu reifen dendritischen Zellen. Diese zeichnen sich durch geringe Phagozytoseaktivität, dafür durch eine starke Prozessierung und Präsentation von Ag, sowie einer dichten Interaktion mit T-Zellen aus.

Hohe phagozytäre Aktivität kombiniert mit geringer Fähigkeit zur Generierung von pro-inflammatorischen Zytokinen, damit primär eine Aufnahme und Verwertung von in Lamina propria durchgebrochenen Mikroben und nicht eine Immunantwort generiert wird

- Kein TNF, IL1, IL12, IL23 produziert

- Keine CD14, TL4 vorhanden

- Kein FcR-Alpha (keine Aktivierung durch IgA-opsonierte Ag)

CD8 TCR-Alpha-Beta >> CD4 TCR-Alpha-Beta

CD8 TCR-Alpha-Beta bei entzündlichen Reaktionen zytotoxisch aktiv (beschleunigte Apoptose, Erhöhung Permeabilität Epithel), normalerweise jedoch inaktiv

CD8 TCR-Alpha-Alpha mit immunregulatorischer Wirkung (IL10, TGF-Beta)

TCR-Gamma-Delta T-Lymphozyten fördern Proliferation und Differenzierung des Epithels (Wachstumsfaktoren)

Keine B-Zellen intraepithelial