Biochemie I

= Cholecalciferol (Vitamin D₃)
- MG: 384
- Substanz ist löslich in organischen Lösungsmitteln
- ist licht- und oxidationsempfindlich

- Versorgung erfolgt entweder durch Nahrungszufuhr (als Vitamin oder Provitamin) oder durch die Eigensynthese, deren Ausmass abhängig ist von der Sonnebestrahlung der Haut
- Vitamin D₂ & Vitamin D₃ unterliegen im tierischen Organismus den gleichen Stoffwechselprozessen
  --> Eigensynthese beschränkt sich aber auf Vitamin D₃

- Vitamin D₃ & Provitamin D₃ (7-Dehydrocholesterin) werden im Dünndarm resorbiert, in Chylomikronen verpackt und mit der Lymphe zur Blutbahn transportiert
Vitamin D₃:
- wird von der Leber aufgenommen und dort zum 25-Hydroxycholecalciferol (25-(OH)₂-D₃) hydroxyliert
- diese Verbindung wird erneut ins Blut abgegeben, zur Niere transportiert und dort einer zweiten Hydroxylierung unterworfen
- es entsteht 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (1α,25-(OH)₂-D₃) = aktive Verbindung mit Wirkung auf Zielorgane (Niere, Dünndarm, Knochen)

Vitamin D₃ & Provitamin D₃ (7-Dehydrocholesterin) werden im Dünndarm resorbiert, in Chylomikronen verpackt und mit der Lymphe zur Blutbahn transportiert
Provitamin D₃:
- gelangt nach Resorption aus dem Dünndarm zuerst zur Haut, wo unter dem Einfluss von UV-Licht eine photochemische Ringöffnung zwischen den C-Atomen 9 und 10 erfolgt
- es entsteht Vitamin D₃ (Cholecalciferol) 
- Vit.D₃ gelangt über die Blutbahn zur Leber und durchläuft (wie direkt aufgenommenes Vit.D3) die beiden Hydroxyierungen in der Leber und Niere zum 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (1α,25-(OH)₂-D₃)

- in der Leber entsteht 7-Dehydrocholesterin (Provitamin D₃) als letzte Vorstufe der Cholesterinsynthese
- 7-Dehydrocholesterin wird zur Haut transportiert,
- durch UV-Belichtung in Vitamin D₃ umgewandelt,
- in die Leber zurück gebracht und
- mittels der beiden Hydroxylierungen in Leber und Niere zum 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (1α,25-(OH)₂-D₃) aktiviert

Vitamin D wird in der Leber gespeichert

- 1α,25-Dihydroxycholecalciferol wirkt als Steroidhormon
- Wirkungsmechanismus ist analog zu dem des Vit.A
- 1α,25-Dihydroxycholecalciferol wird von der letzten Station seiner Aktivierung, der Niere, über die Blutbahn zu den Zielorganen transportiert,
- dringt in den Zellkern der Zielzelle ein und
- bindet sich dort an einen Rezeptor
- der Komplex aus Vitamin und Rezeptor lagert sich an eine spezifisch regulatorische Sequenz der DNA (Vitamin D Response Element, DRE), welche allen Vit.D-abhängigen Genen vorgelagert ist
- dies führt zum Andocken der RNA-Polymerase --> Transkription der Vit.D-abhängige Gene
- Im Endeffekt bewirkt Vit.D also eine erhöhte Synthesrate bestimmter Enzyme

- 1α,25-Dihydroxycholecalciferol spielt eine zentrale Rolle im Kalziumstoffwechsel
- die 3 primären Zielorgane sind Darm, Niere & Knochen
im Darm:
- 1α,25-Dihydroxycholecalciferol fördert die Resorption von Ca wahrscheinlich durch Bildung eines spezifischen Ca-Transportproteins in den Mukosazellen
- dadurch wird der Ca-Spiegel im Blut erhöht und es steht dem Körper vermehrt Ca zur Verfügung (z.B. für Knochenbildung)
- am Darm ist Vit.D der einzige Regulator des Ca-Stoffwechsels

in der Niere
- durch 1α,25-Dihydroxycholecalciferol (= Vit.D₃) wird die Ca-Rückresorption gefördert
- es erfolgt (wie im Darm) eine Erhöhung des Blut-Ca-Spiegels
- denselben Effekt bewirkt parallel dazu auch das Parathormon aus der Nebenschilddrüse
- antagonistisch zu Vit.D₃/Parathormon wirkt Kalzitonin (Hormon aus der C-Zellen der Schilddrüse)
- gleichzeitig wird hier aber auch der Blutspiegel von 1α,25-Dihydroxycholecalciferol durch negative Rückkopplung kontrolliert
  --> bei erhöhter Blutkonzentration wirkt nämlich 1α,25-Dihydroxycholecalciferol hemmend auf das Nierenenzym 1α-Hydroxylase, welches für die Hydroxylierung von 25-OH-D₃ zu 1α,25-(OH)2-D₃ verantwortlich ist

- im Knochen wird der kontrollierte Ein- und Ausbau von Ca je nach Ca-Konzentration im Blut reguliert
- bei tiefer Ca-Konz. im Blut überwiegt der Knochenabbau mit Mobilisierung der Ca-Reserven gefolgt von einem Anstieg des Blutkalziuspiegels auf Normwerte
  --> diese Wirkung beruht auf einem Zusammenspiel zwischen Vit.D₃ und dem Parathormon (wird bei niedrigem Ca-Konz. im Blut vermehrt ausgeschüttet)
- bei hoher Ca-Konz. im Blut überwiegt der Knochenaufbau mit Einlagerung von Ca in deses Depot, gefolgt von einem Abfall des Blutkalziumspiegels auf Normwerte
  --> diese Wirkung beruht auf einem Zusammespiel zwischen Vit.D₃ und Kalzitonin (wird bei hoher Ca-Konz. im Blut vermehrt ausgeschüttet)

- die Ca-Regulation wird als klassische Wirkung von Vit.D₃ angesehen
- man findet aber Rezeptoren für 1α,25-Dihydroxycholecalciferol nicht nur in der Niere, Darm und Knochen, sondern praktisch in allen Organen im Körper
- über diese Rezeptoren kommt eine zweite, noch schlecht verstandene Wirkung des Vit.D₃ als Differenzierungshormon zustande
  --> diese zusätzliche Wirkung erklärt auch einige allgemeine Symptome beim Mangelzustand
 

- Mangelernährung
- Falsche Zusammnsetzung des Futters
- Herabgesetzte Eigensynthese durch verminderte Sonnenbestrahlung (z.B. Rachitis)

- primär wirkt sich der Vit.D-Mangel auf den Ca-Stoffwechsel aus
- ausserdem beobachtet man auch Fortpflanzungs- und Entwicklungsstörungen
- die Verkalkungsstörungen am Knochen bewirken beim Kind Rachitis und beim Erwachsenen Osteomalazie
  --> durch verminderte Ca-Absorption aus dem Darm und Ca-Rückresorption in der Niere kommt es zur Senkung der Ca-Konz. im Blut --> um dies auszugleichen wird der Ca-Speicher des Körpers, also der Knochen, beansprucht
  --> verminderter Ca-Einbau beim wachsenden Organismus bzw. erhöhte Mobilisierung beim Erwachsenen führen zu mangelhafter Mineralisierung der Knochen --> Stabilität nicht mehr gewährleistet --> Deformationen
- Kälber/Ferkel zeigen einen steifen Gang und allgemein gestörtes Wachstum
- Geflügel: Eierproduktion geht zurückk und die Eierschale wird dünner

- für die Vit.D-Mangel-Diagnose reicht die Bestimmung von Ca im Blut nicht aus
  --> da durch die Mobilisation aus dem Speicher unter der Wirkung von Parathormon der Ca-Blutspiegel über eine gewisse Zeit mehr oder weniger konstant gehalten werden kann

- im Allgemeinen findet man eine Vit.D-Hypervitaminose höchstens nach einem Fehler in der Futterzusammensetzung
- in bestimmten Regionen tritt beim Rind relativ häufig eine Überversorgung auf, z.B. in den Tiroler Alpen
  --> Grund dafür ist das Vorkommen von Goldhafer auf den Weiden --> diese Pflanze enthält 1α,25-Dihydroxycholecalciferol in glykosidischer Bindung, aus welcher im Labmagen der aktive Vit.D₃-Metabolit in hohen Konzentrationen abgespalten wird
- Verwendung von Vit.D3 als Rattengift bewirkt ebenfalls eine Hypervitaminose

- steifer Gang
- Abmagerung
- Calcinose = Verkalkung der Gewebe, insbesondere der Niere
- Tod tritt durch Nierenversagen ein

- ein Tokopherol mit drei Restgruppen --> die Substituenten R1, R2, R3 sind entweder Methylgruppen oder Wasserstoff
- von den 7 mathematisch möglichen Kombinationen, sind in der Natur 4 realisiert
  --> α-, β-, γ-, und δ-Tokopherol
- alle diese Verbindungen sind Vit.E-aktiv
  --> Aktivitäten umso höher, je mehr Methylgruppen am Ring (R1, R2, R3)
  --> Aktivitäten umso höher, je mehr Methylgruppen R-Konfiguration besitzten (also nach hinten gerichtet)

R,R,R-α-Tokopherol
- ein gelbes, stark oxidationsempfindliches Öl
- Handelsform: stabileres, kistallines α-Tokopherylazetat (OH-Gruppe ersetzt durch CH₃COO^-)
- Handelspräparate enthalten meist eine Mischung verschiedener Stereoisomere des α-Tokopherylazetat, die als d,α-Tokopherylazetat bezeichnet werden
- es wird aber auch reines R,R,R-α-Tokopherylazetat angeboten

- nach Aufnahme der Nahrung werden die Tokopherole im Dünndarm zusammen mit Lipiden in sogenannten Mischmiuellen rersorbiert und in Chylomikronen eingelagert.
- über Lymph- und Blutbahnf gelangen sie v.a. zur Leber und Organen mit hohem Fettgehalt
- eine eigentliche Speicherung findet nicht statt

- schützt vor freien Radikalen
- schützt vor Muskelschwäche
- kann Krebs verhindern
- sorgt für einen guten Fettstoffwechsel

- aufgrund seiner chemischen Struktur wirkt Vit.E als Reduktionsmittel und Radikalfänger --> dadurch wird es zu wirksamsten Antioxidans --> d.h. es schützt empfindliche Strukturen vor Oxidation
- in Geweben mit hohem oxidativem Stoffwechsel (z.B. Herzmuskulatur, rote Skelettmuskel, Leber, Zellen mit hohem pOs [Erythrozyten]) fallen vermehrt reaktive Sauerstoffspezies an, die ungesättigte Lipide, Proteine und Basen der Nukleinsäuren zerstören
- dabei wird Vit.E selbst zum Radikal, ohne für die Zellen toxisch zu sein, weil es...
  --> ...infolge der Delokalisation des ungepaartem Elektrons --> relativ stabil; deswegen kaum agressiv
  --> ...durch spontane Reaktion mit Glutathion --> wird sofort zum Vit.E regeneriert

- kann die freien Radikalen neutralisieren
- liefert dem freien Radikal ein zusätzliches Elektron, wodurch die Körperzellen geschützt werden können
- das wirksamste lipophile Antioxidant ist das Vitamin E

- hilft zelluläre Makromoleküle (Proteine und Membranlipide) vor reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) zu schützen
- dabei wird Glutathion oxidiert und geht von seiner monomere Form GSH ind ein dimer GSSG über

- Selen wirkt synergistisch zu Vit.E, indem es die bei der Radikalkettenreaktion anfallenden toxischen Hydroperoxilipide (LOOH) abfängt
- diese Wirkung kommt dadurch zustande, dass Selen Bestandteil der Glutathion-Peroxidase ist, welche die Hydroperoxilipide (LOOH) zu harmlosen Hydroxylipiden reduziert
- dies erklärt, warum Selen einen Vit.E-Mangel bis zu einem gewissen Grad kompensieren kann

- ungenügender Gehalt der Nahrungs- und Futtermittel
- falsche Zusammensetzung des Futters
- oxidative Zerstörung des Vit.E in den Futtermitteln bei falscher Lagerung (UV-Licht zerstört Vit.E)
- allgemeines Malabsorptionssyndrom
- Gallenverschlüsse

- Muskelschwäche
- Kreatinurie    (aufgrund von Muskelschädigung)
- Labilität der Erythrozyten     (aufgrund von Membranschädigung)
- Fertilitätsstörungen
- Störungen der Verdauung
- Tierspezifische Symptome (siehe späteres Kärtchen)

(meist kombiniert mit Selen-Mangel)
- streifige Muskeldegeneration (rote Muskelfasern zerfallen und werden durch helles Narbengewebe ersetzt)
- Maulbeerherz (höckrige, von Blutungen durchsetzte Herzmuskulatur)
- Atemnot als Folge der Herzmuskeldegeneration
- Leberschäden
- fleckige Hautblutungen
- Gelbsucht (hämolytisch)

Wdk:
- Muskeldystophie (degenerative Muskelkrankheit)
- speziell Weissmuskelkrankheit bei Lämmern

Pfd:
- Bewegungsstörungen beim Fohlen
- Festliegen
- Schluck- und Atembeschwerden

Hd:
- Retinaatrophie (Atrophie = Gewebeschwund)
Pelztiere:
- yellow fat disease (ranziges Unterhautfett)
Geflügel:
- ZNS-Degeneration
- Blutungen in der Haut
- Streifen in der Brustmuskulatur (vgl.streifige Muskeldegeneration beim Schwein)

- mehrfache Injektionen von Vit.E und Selen
- vereinzelt wird über schwerwiegende Reaktionen (sogar perakute Todesfälle) nach intramuskulärter Injektion von emulgierten Vit.E-Präparaten berichtet

Eine Überversorgung mit Vitamin E ist nicht bekannt.

In der Nahrungsmittelindustrie wird Vit.E als Konservierungsmittel für Fette und Öle eingesetzt.

(= Koagulationsvitamin)
- Vitamin K₁ und Vitamin K₂ sind in organischen Lösungsmitteln löslich, jedoch nicht in Wasser
- Vitamin K₃ ist wasserlöslich
- Vitamin K₁ = wichtigster Vertreter der K-Vitamine --> ein gelbes Öl
- die anderen Verbindungen kennt man in Form von hellgelben Kristallen
- empfindlich gegenüber Licht und Alkalien (wird inaktiv); beständig gegen Luft und Wärme
 

- Versorgung des Körpers mit Vit.K erfolgt entweder über die Nahrung (Vit.K₁; als billigere Zusätze zu Futtermitteln auch Vit.K₃) oder
  --> Vit.K₁ kommt in Chloroplasten von Grünpflanzen und teilweise deren Früchte vor
- durch enternale Synthese (Vit.K₂)
  --> Vit.K₃ wird von Bakterien auch im Darm des Menschen produziert