antibiotika

ja

• Sulfonamide:                    G. Domagk & J. Klarer (1932)
• Salvarsan/Syphilis:           Paul Ehrlich

• 1928:         Penicillin G
• 1940s:       P. kommerziell verfügbar
• 1948:         Cephalosporine

• Chemotherapeutika:         Atoxyl            (A. Bechamp, 1859)

Salvarsan        (P. Ehrlich, 1906)

Streptomyceten: Aminoglycoside/Makrolide/Tetracycline Penicillium notatum: Penicilline/Cephalosporine

Mycobacterium tuberculosis

Beta-1,4glykosidisch

4. zu den ketoliden

14-gliedriger Lactonring mit CO- und OH-Gruppen glykosidisch mit Desoxyzucker/Aminodesoxyzucker verbunden

beide

in der Cytoplasmamembran

(bei Gram – sind sie dreiteilig und mit dem äußersten Teil in der Außenmembran zusätzlich verankert à siehe zB E.coli mit ArcAB-TolC-Komplex 

Major Facilitator Superfamily (Gruppe von Membranproteinen); größte Gruppe von Transportern

Antibiotikapumpsystem AcrAB-TolC von E.coli (3 Komponenten); zwischen den beiden Membranen

- Bei Fehlfunktion eines der drei Proteine ist die natürliche Widerstandsfähigkeit des Bakteriums gegenüber Antibiotika, Gallensalzen, Detergenzien und Farbstoffen drastisch reduziert. Protonen Antiporter in der inneren Membran (genannt „Acriflavine resistance protein B“ oder AcrB), einem Kanal in der äusseren Membran („Tolerance colicin E1“ oder TolC), sowie einem Membranfusionsprotein („Acriflavine resistance protein A“ bzw. AcrA) 

AcrB spielt die zentrale Rolle hinsichtlich Substratspezifität und Energetisierung des Transportprozesses. Es wird angenommen, dass in AcrB die protonenmotorischen Kraft durch Protonierung und Deprotonierung von titrierbaren Aminosäureresten in der Transmembrandomäne umgewandelt wird zu den beobachteten grossen konformationellen Änderungen in der periplasmatischen Domäne welche zu Substrat-Transport führen

Der globale Verbrauch an Antibiotika in der Humanmedizin ist um fast 40% zwischen 2000 und 2010 angestiegen; würde die Resistenzentwicklung ungehindert fortschreiten, würden 2050 weltweit (mit großen geographischen Unterschieden) 10 Millionen Menschen an Infektionen durch multiresistente Erreger sterben (UK-Government, 2014).

Antibiotika töten sensible Bakterienspezies ab und selektionieren Antibiotika-resistente Bakterien. Antibiotika-Einsatz begünstigt darüber hinaus den Transfer von genetischer Information zwischen Bakterien und schafft ökologische Nischen. Die Gabe eines Antibiotikums kann auch Resistenz gegen andere Antibiotikaklassen selektieren, wenn verschiedene Resistenzgene u. a. auf demselben mobilen genetischen Element (Plasmiden) liegen. Diese Plasmide können auch zwischen Bakterien verschiedener Spezies ausgetauscht werden.

-AB als Wachstumsförderung bei Tieren

-

Zellwandsynthese: Nikkomycin, Echinocandine
Zellmembran, Ergosterolbiosynthese: Allylamine, Azole, Polyene
Microtubuli: Griseofulvin
DNA und RNA Synthese: Flucytosin
Proteinsynthese: Sordarine

ist ein Inhibitor der Signalpeptidase II, ein Antibiotika dass die Translokation von Proteinen hemmt.

Modifikation den Antibiotikatargets
Inaktivierung des Antibiotikums durch chemische Modifikation
Verstärkter Efflux des Antibiotikums
Verminderte Aufnahme des Antibiotikums

Trimethoprin ist ein Antibiotika das die Dihydrofolatreduktase hemmt. Es wird in Kombination mit Sulfonamiden verabreicht. Die Sulfonamide hemmen die Dihydropteroatsynthase und zeigen daher einen Synergismus mit Trimethoprim. Folsäure kann nicht mehr hergestellt werden.

gehört zu Gruppe der nicht klassischen Beta Lactame. Cabopenem ist ein Inhibitor der Peptidoglykansynthese. Charakteristisch ist der
Beta Lactamring

Zellwandsynthese
DNA-Gyrase
RNA Polymerase
Proteinsynthese (weil 50S UE)
Proteinsynthese (weil 30 S UE)
Nucleotidsynthese

Beta – Lactam Antibiotika. Sie inhibieren die Enzyme die für die Mureinsynthese verantwortlich sind.

a) als Substrat
   b) irreversible R.
   c) reversible R.

Synthetisch hergestellte Breitbandantibiotika die, die Dna – Gyrase oder die Topoisomerase IV hemmen. 

sind Enzyme die bestimmte Bindungen im Murein lösen können. Glycopeptide wie Vancomycin und Teicoplanin  sowie Moenomycin und Diumycin hemmen diese Transglycolysierung

Die Plasmamembran enthält D-alanyl-alanin-Transpeptidase/Transglycosylase (Klasse A PBPs: 1A und 1B), D-alanyl-alanin-Transpeptidase (Klasse B PBPS: 2 und 3) und D-alanyl-alanin Endopeptidase/Carboxypeptidase (LMW PBP 5 und 6). Weiterhin gibt es noch lytische Transglycosylasen in der Außenmembran diese schneidet β 1-4 Bindungen zwischen präexistierenden Strängen, sowie zwischen Monomeren und Baktoprenol. Diese Enzyme können durch Penicillin inhibiert werden. PBP = penicillin binding proteins. In Anwesenheit von Penicillin wird dementsprechend das Wachstum der Zellwand inhibiert. 

Antibiotikaresistenzen werden gemäß ihres Entstehungsmechanismus in primäre und sekundäre Resistenzen eingeteilt. Während man als primäre Resistenzen die prinzipielle Unwirksamkeit eines Antibiotikums gegen eine Erregerspezies bezeichnet (z.B. Enterokokkenlücke der Cephalosporine), sind sekundäre Resistenzen erworbener Natur. Sie beruhen auf mutationsbedingten Resistenzmechanismen der Erreger wie:

• Bildung antibiotikaspaltender Enzyme (z.B. Betalaktamasen)
• Änderung der Target-Struktur, an die das Antibiotikum bindet (z.B. Veränderung der Penicillinbindungsproteine bei MRSA).
• Ausschleusung des Antibiotikums durch Efflux-Pumpen
• Veränderung des bakteriellen Stoffwechsels zu Ungunsten der antibiotischen Wirkung

Die Resistenz gegenüber Glykopeptidantibiotika wie Vancomycin entsteht durch eine veränderte Seitenkette des Mureins bei VRE (Zwellwandbestandteil). Krankheitsbild: 

• Harnwegsinfektionen
• Wundinfektionen
• Sepsis
• Endokarditiden und
• Peritonitiden
• Vorbeugung: Händedesinfektion
• Behandlung: rifampicin 

- MRSA: sind resistent gegen β-Lactam-Antibiotika (Penicilline, Cephalosporine, Carbapeneme, Monobactame), Fluorchinolone, Makrolide und Clindamycin. Krankheitsbild: 

• Haut- und Weichteilinfektionen (Abszesse, Fasziitis)
• Wundinfektionen und
• Pneumonien
•  
• Vorbeugung: ausreichend Händedesinfektion;
• Behandlung: 2. Generation Cephalosporine, Oxacillin 

betalactame greifen in der Zellwandsynthese ein und wenn der Target mutiert, dann kann der betalactamring trotzdem irgendwie die zellwandsynthese blockieren, weil er mehrere möglichkeiten hat über PBPs( wie alpha etc.); 

- quionolone od andere ABs wirken spezifisch nur auf einen target-> daher nicht mehr effizient.

(hoffe das stimmt) 

-VRE( Übertragung durch tröpfeninfektion, schlechte händedesinfektion (siehe frage 74) u MRSA (katheterinfektion)-> sind beide noskomial übertragene Infektionen-> wie auch MRGN( multiresistente gram negative wie pseudomonas., klebsiella peumoniae(pneumonie) etc... 

• Die Wirksubstanz ist gegen den bzw. die Erreger der Infektion wirksam.

• Die Substanz soll nach p. o. oder i. v. Gabe zu einer effektiven, wirksamen Gewebekonzentration am Ort der Entzündung führen.

• Die Anwendung muss sicher sein, sodass keine toxischen Wirkungen entstehen.(LD:ED= therapeutische index)

• Es sollen möglichst wenige Interaktionen mit anderen Arzneistoffen oder Nahrungsmitteln auftreten, die entweder die Wirkung des Antibiotikums beeinträchtigen oder seine Verträglichkeit reduzieren.(pharmakokinetik)

• Oral angewendete Antibiotika sollten einen guten Geschmack haben, damit die Compliance des Patienten und damit die Wirksamkeit der Antibiotikagabe nicht beeinträchtigt wird.

• Der Wirkspiegel muss über mehrere Stunden anhalten, damit die Applikation von 2 oder 3 Dosen pro Tag ausreichend ist.

• Die Kosten des Medikaments sollen bei gegebener Effektivität der Behandlung angemessen bzw. möglichst niedrig sein.

• Langjährige Erfahrungen mit guter Wirksamkeit und Verträglichkeit sind bei der Anwendung im Kindesalter ein besonderer Vorteil.

• Das Medikament soll nach aktueller Resistenzlage der zu erreichenden Erreger wirksam sein.

in vitro: Wirkungsspektrum, Wirkungsintensität, Wirkungstyp, Interaktion mit anderen AB( Ouchterlony, Agardiffusionsmethode, ELISA) 

in vivo: Wirnkugnsintensität (ED50, ED90), Nebenwirkungen (Toxizität, therapeutischer Index), Pharmakokinetik -> MHK u MBK: mirkog/ml

- Translation: gr u kl UE( 50S u 30S vom Ribosom)

50S UE: Makrolide, Linezolide, Oxazilidinone, Streptogramine, Chloramphenicol
30S UE: Aminoglykoside, Tetracykline