SEPSIS

Der Ausgangs-SOFA-Score kann bei Patienten ohne vorbekannte

Organdysfunktion als Null angenommen werden.

Auch Patienten, die sich mit einer nur leichten Organdysfunktion vorstellen

können sich im Weiteren verschlechtern

Ein SOFA Score > 2 reflektiert eine Sterblichkeit > 10% in einer allgemeinen

Krankenhauspopulation mit Verdacht auf eine Infektion

Das verdeutlicht die Gefahr einer Sepsis und die Notwendigkeit einer

prompten und adäquaten Intervention, wenn diese nicht bereits eingeleitet

wurde.

Atemfrequenz > 22/min

Verändertes Bewusstsein ( GCS < 15)

Systolischer Blutdruck < 100mmHg

Untergruppe der Sepsis, bei der die vorliegenden zirkulatorischen und

zellulären / metabolischen Störungen so ausgeprägt sind, dass die

Sterblichkeit substantiell zunimmt.

Definition: Sepsis + 1. + 2.

1. Eine Vasopressorengabe ist erforderlich um bei, trotz adäquater

Volumensubstitution, persistierender Hypotonie einen MAP > 65mmHg

aufrecht zu erhalten

2. Serum-Lactat > 2mmol/l

-> Krankenhaussterblichkeit übersteigt 40%

Die Inflammation, die septische Koagulopathie und die endotheliale

Dysfunktion sind die drei Hauptsäulen der Pathophysiologie der Sepsis.

Durch sie kommt es zu Störungen der Mikro- und Makrozirkulation und

schliesslich zur Beeinträchtigung der einzelnen Organfunktionen.

Diese Organdysfunktionen sind meistens jedoch nur funktionell und somit

potenziell reversibel.

Entwickelt sich jedoch ein Multiorganversagen, so steigt die Letalität auf bis zu 70%.

Die klinischen Symptome der Sepsis werden in der Regel nicht direkt durch die

jeweiligen Erreger verursacht, sondern vor allem durch die Aktivierung der

körpereigenen Immunabwehrmechanismen.

Pathogen associated moelcular patterns (PAMPs) sind Strukturen der bakteriellen

Zellwand, aber auch Sequenzen der bakteriellen oder viralen RNA. PAMPs werden

durch «pattern recognition receptors» (PRR) auf immunkompetenten Zellen erkannt

und induzieren eine Immunantwort.

Zusätzlich erkennen PRR auch endogene Moleküle, die von untergegangenen Zellen

freigesetzt wurden, die sogenannten «damage associated molecular patterns»

(DAMPs) oder «Alarmine».

PAMPs und DAMPS induzieren über PRR eine Aktivierung der angeborenen,

unspezifischen Immunantwort, die ua zur Aktivierung von Phagozyten und

Komplementkaskaden sowie zur Ausschüttung von Entzündungsmediatoren,

Zytokinen und Akut-Phase-Proteinen führt.

Im Gegensatz zu PAMPs werden DAMPs jedoch auch durch nicht-infektiöse Prozesse

wie Traumata freigesetzt.

Hierdurch erklärt sich die vergleichbare Pathophysiologie der Sepsis und des

Systemic inflammatory response syndrome (SIRS).

Prinzipiell sind nach der Bindung von PAMPs an PRR drei verschiedene

Reaktionsmechanismen möglich:

- Umgehende Apoptose

- Bekämpfung der Infektion durch pro-inflammatorische Mechanismen

- Beendigung der Entzündungsreaktion wenn durch das Molekül keine

Gefahr zu drohen scheint (Toleranz)

Die Art und das Ausmass der Inflammationsreaktion auf einen bestimmten

Stimulus hängen vom Zelltyp, dem jeweiligen Gewebe sowie dem

Vorhandensein oder Fehlen einer Toleranz ab.

Gewebe, die physiologischerweise mit der Umgebung in Kontakt kommen,

exprimieren zwar die meisten PRR, jedoch induziert nicht jede Bindung eines PAMP

eine generalisierte Immunantwort. Durch anti-inflammatorische Moleküle entsteht

eine Toleranzsteigerung.

Dagegen kommen Leukozyten, myokardiale Zellen oder das Gefässendothel

physiologischerweise nicht in Kontakt mit PAMPs und induzieren in solchen Fällen

einen geradezu explosiven Anstieg an inflammatorischen Mediatoren.

Exogene und endogene Virulenzfaktoren (PAMPs und DAMPs) aktivieren über

spezifische Rezeptoren auf immunkompetenten Zellen die unspezifische, schnelle

Immunantwort.

Das Eindringen eines virulenten Organismus führt unter optimalen

Bedingungen zu einer streng lokalisierten Entzündungsreaktion mit

Einwanderung initial unspezifischer Entzündungszellen.

Im Falle einer Sepsis breitet sich die Entzündungsreaktion auf den

Gesamtorganismus aus.

Dekompensiert das Gleichgewicht zwischen lokaler und systemischer

Entzündungsreaktion, resultiert eine ubiquitäre schwere Inflammation, die

zur Dysfunktion primär gesunder Gewebe führt.

Während die pro-inflammatorische Kaskade primär der Opsonierung und

Elimination der eindringenden Mikroorganismen dient, treten als

Kollateralschäden eine endotheliale Dysfunktion, inadäquate

Gerinnungsaktivierung und Schädigung von Parenchymzellen auf.

Die anti-inflammatorische Komponente trägt zur Geweberegenration bei.

Gleichzeitig ist die Anti-Inflammation auch für die Anfälligkeit gegenüber

Rezidiv-Infekten verantwortlich.

Die Infekt-assoziierte Depression des Immunsystems hat einen

vergleichbaren Stellenwert, wie der klinisch offenkundigeren Inflammation.

Im Rahmen einer Sepsis kommt es zur verstärkten Aktivierung der pro-

thrombotischen Faktoren.

- Lokale Begrenzung der Infektion und Vermeidung einer systemischen,

hämatogenen Ausbreitung der Erreger.

- Lokale Gerinnungsaktivierung erschwert für die Erreger den Zugang zu

Sauerstoff und Nährstoffen, wodurch sie sich weniger stark vermehren.

- Abtöten der Erreger wird durch das Gerinnungs-assoziierte «microbial

trapping» erleichtert.

Die Blutgerinnung wird physiologischerweise durch zahlreiche

Gegenreaktionen streng reguliert.

Aufgrund der fulminanten Aktivierung der lokalen Gerinnung kommt es

während der Sepsis sehr schnell zu einem Verbrauch und nachfolgend zu

einem Mangel an anti-thrombotischen Proteinen.

Parallel zur Gerinnungsaktivierung und Hemmung endogener

Antikoagulanzien kommt es zu einer Hemmung der Fibrinolyse– die

Auflösung gebildeter Mikrothromben wird verhindert.

Die septische Koagulation beinhaltet also nicht nur eine Aktivierung pro-

thrombotischer Kaskaden, sondern auch eine Inhibition

gerinnungshemmender Mechanismen wie Unterdrückung des

Fibrinolysesystems.

Zwichen Inflammation und Koagulation bestehen zahlreiche Interaktionen,

so dass sie nicht isoliert betrachtet werden können.

Physiologische Funktion des Endothels:

- Regulation Vasotonus

- Aufrechterhaltung einer selektiven Permeabilität

- Sicherstellung einer gerinnungshemmenden Oberfläche

Das Endothel kann man sich als Organ vorstellen, dass eine Fläche von

nahezu 1000m2 bedeckt.

Die reversible Störung dieser für den Organismus essenziellen Funktionen

stellt neben der Inflammation und der Koagulopathie den dritten

Hauptfaktor in der Pathogenese der Sepsis dar.

Aufgrund einer Fehlregulation des Vasotonus, entsteht bei septischen

Patienten klassischerweise eine Vasoplegie.

Folgende Mechanismen können hierbei eine Rolle spielen:

- Öffnung von Adenosintriphosphat-abhängigen Kaliumkanälen

- Endogener Vasopressinmangel

- Gesteigerte Freisetzung NO durch induzierbare und später konstitutive Formen

von NO-Synthetasen (NOS)

- Resistenz der adrenergen Rezeptoren, die ua auf der vermehrten endogenen

Katecholaminfreisetzung beruht

- Hyperpolarisation der Endothelzellen durch den «endothelium-derived

hyperpolarizing factor» und reaktive Sauerstoff- und Stickstoffradikale

Der Verlust der selektiven Permeabilität des Endothels führt zu dem im

klinischen Alltag bestens bekannten Problem von peripheren und

pulmonalen Ödemen bei gleichzeitigem intravasalem Volumenmangel.

Für die Entstehung dieses Kapillarlecks sind vor allem das Angiopoietin-Tie2-

System, der Vascular endothelial growth factor (VEGF), eine verstärkte

Leukozyte-Endothel-Interaktion sowie der Verlust der endothelialen

Glykokalyx verantwortlich.

Bei den Störungen der Mikrozirkulation unterscheidet man:

- Veränderungen der Konvektion (mikrovaskulärer Blutfluss)

- Veränderungen der Diffusion (Stoffaustausch über die Kapillarfläche)

Charakteristisch für die Sepsis ist die sogenannte «heterogene Perfusion».

Durch die Störung oder Ausfall der physiologischen Autoregulation des

nutritiven Blutflusses resultieren deutliche Unterschiede in der

Verfügbarkeit von Sauerstoff und Nährstoffen in den verschiedenen

Bereichen desselben Organs.

Die klassischen Marker der zellulären Sauerstoffextraktion sind daher global

nur schwierig zu interpretieren!

Durch eine Steigerung des HMV lässt sich der Blutfluss in den langsam

perfundierten Arealen steigern und erlaubt einen erhöhten

Sauerstofftransport zum Gewebe. Auch Kapillaren, die bislang nicht

durchblutete Bereiche werden potenziell in hyperperfundierte

umgewandelt. Die funktionelle Kapillardichte sinkt möglicherweise.

Intensive Care Unit admission

-> Bis zu 50% der Ips-Patienten erleiden eine nosokomiale Infektion und

sind somit an sich gefährdet eine Sepsis zu erleiden

Bakteriämie

-> Patienten mit einer Bakteriämie entwickeln oft systemische

Konsequenzen einer Infektion

Alter >65Jahre

Die Inzidenz der Sepsis steigt im Alter dysproportional an und das Alter ist

ein unabhängiger Prädiktor der Sepsismortalität

Immunosuppression

-> Comorbiditäten, welche die Immunabwehr beeinträchtigen (Bsp

Neoplasien, Niereninsuffizienz, Leberinsuffizienz, Aids, Asplenie) und

immunsuppressive Medikamente finden sich häufig bei Patienten mit Sepsis

oder septischem Schock.

Diabetes, Krebs

-> Diabetes und gewisse Malignome können die Immunabwehr

beeinträchtigen, was zu einem erhöhten Risiko eine Sepsis zu entwickeln

und/oder nosokomiale Infekte zu erleiden führt.

Communitiy acquired pneumonia

Vorgängige Hospitalisation

Genetische Faktoren

Die klinische Manifestation einer Sepsis kann sehr unterschiedlich sein und

hängt unter anderem ab von:

- Lokalisation der Infektion

- Verursachender Erreger

- Ausmass der akuten Organdysfunktion

- Comorbiditäten des Patienten

- Zeitintervall bis zum Therapiebeginn

Symptome, spezifisch zur Infektion

Arterielle Hypotonie

Temperatur > 38.3°C oder <36.0°C

Herzfrequenz >90/min

Tachypnoe, Atemfrequenz >20/min

CAVE:

Unterschiedliche Präsentation in Abhängigkeit von Vorerkrankungen,

Medikamenten und Alter

Haut:

- Initial oft warm, gerötete Haut

- Im Verlauf Zentralisierung mit kühlen Extremitäten (Umleitung des

Blutflusses zu den Kernorganen)

- Verminderte Rekapillarisierungszeit

- Zyanose

- Marmorierung

- 

Mottling Score

0: Keine Marmorierung

1: münzgrosse Marmorierung über Kniescheibe

2: Marmorierung nicht grösser als Kniescheibe

3: Marmorierung bis Mitte OS

4: Marmorierung übe Mitte OS

5: Marmorierung bis Leiste

Zerebral:

- Bewusstseinsveränderung (insbesondere –minderung)

- Unruhe

Lunge:

- Tachydyspnoe

- Oxygenations- +/- Ventilationsstörung

Niere:

- Oligurie / Anurie

Gastrointestinal:

- Verminderte / fehlende Darmgeräusche, Ileus als Spätfolge der

Hypoperfusion

Die Morbidität und Letalität schwerer Sepsiserkrankungen sind zum

Grossteil durch das Versagen mehrerer Organsysteme (Multiorganversagen)

bestimmt.

Hierzu tragen verschiedene Pathomechanismen bei:

- Zelluläre Dysfunktion

- Zytopathische Hypoxie

- Reaktive Sauerstoffverbindungen

- Schädigungen der Mitochondrien

Primäres MODS

-> Resultiert aus einem definierten Insult, wobei die Organdysfunktion sich

früh manifestiert und klar dem Insult zugeordnet werden kann.

(Bsp Nierenversagen iR Rhabdomyolyse)

Sekundäres MODS

-> Organversagen, dass nicht direkt durch den Insult / das Ereignis selbst

verursacht wird, sondern eine Folge der Host-Antwort ist.

(Bsp ARDS iR Pankreatitis)

Es gibt keine allgemein anerkannten Kriterien für die spezifischen Organfunktionsstörungen im

Multiple Organ Dysfunction Syndrome.

Respiratorisch: Verhältnis paO2 / FiO2

Hämodynamisch: Hypotonie und Vasoaktivebedarf

Zerebral: GCS

Renal: Kreatinin (oder Diurese)

Leber: Bilirubin

Hämatologisch: Thrombozyten

Generell kann man sagen, dass je grösser die Anzahl der Organdysfunktionen, desto höher die

Mortalität. Wobei das höchste Risiko ein Respirationsversagen, das mechanische Ventilation

bedarf darstellt.

SOFA (Sequential Organ Failure Assessment)

-> Beurteilung Grad der Organdysfunktion und dadurch das Mortalitätsrisiko.

Generalisierte Vasodilatation (NO)

- Hypotonie

- Warme Peripherie

Systolische und diastolische Dysfunktion

- Tachykardie

- Relativ niedriges Schlagvolumen

- Hohes HMV (solange R ↓)

- Niedrige kardiovaskuläre Reserve

Mikrozirkulationsstörung in den Kapillaren

- Gewebehypoxie

- Ödeme

Charakteristika der Herzfunktionsstörung bei Septischem Schock:

- Bezogen auf den erniedrigten systemischen Gefäßwiderstand sind

Herzindex, RV- und LV-Auswurffraktion oftmals nicht adäquat gesteigert

bzw. gar vermindert

- Sowohl globale als auch regionale Kontraktionsstörungen

- Erhebliche Herzdilatation möglich

- Zunahme der Ventrikel-Compliance

- Koronarien dilatiert, koronarer Blutfluss im Verhältnis zum BD nicht

vermindert

- Myokarddepression potentiell reversibel

Komponenten der akuten septischen Kardiomyopathie:

- Myokarddepression

-> Toxin- und Mediator-induzierte Beeinträchtigung inotroper

Signaltransduktionswege

- Kardiale Dysfunktion in Folge autonomer Dysfunktion

-> Verminderung Herzfrequenzvariabilität

Eventuell zusätzlich:

- Superponierte hypoxische Herzschädigung bei Schock, insbesondere bei koronarer

Herzkrankheit

- Rechtsventrikuläre Dysfunktion infolge pulmonaler Hypertonie bei ARDS

Zunahme Permeabilität der Lungenkapillaren

-> Akkumulation proteinreicher Flüssigkeit im Lungeninterstitium

-> Flüssigkeitsübertritt auch in die Alveolen (gestörte Barrierefunktion iR

Sepsis)

- Interstitielles Lungenödem

- Ventilations-Perfusions-Missmatch

- Arterielle Hypoxämie

- Verminderung Lungencompliance

- ARDS

- Pulmonal-arterielle Hypertonie

Tritt sehr häufig im Rahmen der Sepsis auf und erhöht das Mortailitätsrisiko

beträchtlich.

Akute Niereninsuffizienz:

- Verminderte Nierenperfusion

- Akute Tubulusnekrose

-> Sind in der Regel jedoch nicht schwer genug, um alleine den Schweregrad

der renalen Beeinträchtigung zu erklären.

- Komplexe, zytokin- und immunvermittelte mikrovaskuläre und tubuläre

Dysfunktion.

Leber:

- Beeinträchtigung Hepathozytenfunktion

-> ua Reduktion Bilirubin-Clearance, Cholestase ↑

Magen-Darm-Trakt:

Intestinaler Epithelschaden

- Permeabilitätsstörung

- Bakterielle Translokation

Bakterielle Überwucherung

Aspiration, Ileus