Genetik

normale Nachkommen

Mutierte Nachkommen

Spontane Entstehung: Replikationsfehler, Basen der DNA sind unter physiologischen Bedingungen nicht stabil und können verloren gehen (Depurinierung+Deprymidierung) oder desaminiert werden, Chromosomenbrüche, Chromosomenfehlverteilung in Mitose und Meiose

Induzierte Entstehung: physikalisch (energiereiche Strahlung), chemisch (diverse Moleküle), biologisch (Viren, Transposons)

Veränderte Paarungseigenschaften während der Replikation.

Cytosin bildet mit Guanin drei Wasserstoffbindungen bei der Basenpaarung aus

Paart über zwei Wasserstoffbindungen mit Adenin-> nicht komplementäre Basenpaarung 

Bleibt die Fehlpaarung bis zur nächsten Replikation, wird komplementär zum Adenin ein Thymin in den neuen strang eingebaut-> Punktmutation

Transitionen= Austausch von Purinbase durch eine andere Purinbase bzw. Austausch einer Pyrimidinbase durch eine andere Pyrimidinbase

Transversion= Austausch einer Purin- durch eine Pyrimidinbase oder umgekehrt

Leseraster-Verschiebung

Substitution= Austausch einer Base, Auswirkung im Hinblick auf die Funktionfähigkeit des Proteins ist vom Einzelfall zu betrachten

Deletion/Insertion= Leseraster-Verschiebung, ursprüngliche Information vollständig verloren, Ergebnis immer nachteilig für die Zelle

!Einfügen/Wegfallen eines kompletten Triplets ändert nicht das Leseraster, Info bleibt weitgehend gleich-häufig ohne Funktionsverluste für das Protein!

Bei der Desaminierung wird durch hydrolytische Spaltung die Amino- zu einer Ketogruppe umgeformt. Aus Cytosin kann in der DNA spontan durch Desaminierung Uracil entstehen. Es kommt zu einer Basenaustauschmutation/Substitution.

Gibt einen Eindruck über die Bedeutung der Erbanlagen für den Phänotyp, und Hinweise über den genetischen Hintergrund für den Phänotypen

Zum klären der Vererbungsmechanismen (z.B. Erbkrankheiten) und für die Erklärung genetischer Familienberatung

Die Anzahl, die Größe und die Lage von Genen und Chromosomen im menschlichen Genom

Bsp.: "Human Genom Project" -> Gen-/Chromosomveränderungen untersucht-Diagnoseverfahren zu ihrem Nachweis entwickelt (stehen heute nur in wenigen Fällen zur Verfügung)

Die meisten monogenen Erbkrankheiten werden autosomal-rezessiv vererbt (treten nur in erscheinung wenn beide Allel mutiert sind und das Gen auf einem Autosom liegt)

Bsp.: Albinismus: Ausfall des Enzyms Tyrosinase

  -Folgen: Lichtempfindlichkeit, verminderte Sehschärfe

Bsp.: Mukoviszidose

  -Ursache: Mutation in Gen, welches für Protein kodiert was für Chlorditransport in Membranen verantwortlich ist 

  -Folgen: Sekretion in Zellen, Lunge, Bauchspeicheldrüse, Leber Dünndarm, Haut, Geschlechtsorgane ist gestört. Zähflüssiger Schleim entsteht in der Lunge, Partikel bleiben haften und Bakterien siedlen sich an-wiederkehrende Infektion führt zur zerstörung der Lunge

  -Therapie: Antibiotikagabe und Inhalation schleimlösender Mittel gegen Behinderung der Atmung

Bsp.: Phenylketonurie

  -Ursache: Fehlen des ENzyyms Phenalalanin-Hydroxylase

  -Folgen: Hemmung der kindlichen gehirnentwicklung, folglich mentale Retardierung

  -Therapie: Phenyalaninarme Diät

-Familiäre Hypercholesterinämie= erhöhte LDL-Cholesterinspiegel im Serum-> erhöhtes Risiko für Arteriosklerose (bereits im 3. Lebensjahrzehnt)

-Marfan-Syndrom= manifestiert sich in Feinstruktur des Bindegewebes-> fehlerhafter Aufbau führt zu mehr oder weniger ausgeprägten Instabilität aller Bindegewebe des Körpers

Zu  abgeschwächten Phänotypen in heterozygoten Individuen

-Bsp: Sichelzellanämie

  Ursache: Mutation führt zu Austausch von Glutaminsäure durch Valin an Pos. 6 der beta-kette des Hämoglobins (entwder sind alle Ketten betroffen-Homozygotie-oder nur ein Teil-Heterozygotie)

  Folge: abnormale Hämoglobin bildet unter Sauerstoffmangel Fibrillen, die zu einer sichelförmigen Verformung der Erythrozyten führen, worauf diese miteinander verhaken-kleine blutgefäße werden verstopft-die Erythrozyten lysieren (Hämolyse) und führen zu Entzündungen (Sichelzellkrise)

Männliche Nachkommen, ein Beispiel wären die Blutgerinnungsstörungen (Hämophilien) oder die rot-grün-Schwäche oder die Duchennesche Muskeldystrophie. Letztere führt zu frühem Tod und beruht zum großteil auf Neumutationen im Dystrophin-Gen (Größte Gen das im Menschen für ein Protein kodiert).

-Phosphatdiabetes (Vitamin D-Resistenz)= X-chromosomal dominante Erbkrankheit: Erhöhte Phosphatausscheidung führt bei Jungen zu schweren und bei Mädchen zu milderen Störungen der Skelettbildung, die an Rachitis erinnern, sich aber nicht durch Vitamin-D-Gaben verbessern lassen. Frauen sind häufiger betroffen, zeigen aber einen abgeschwächten Phänotypen

-Y-chromosomale Erbkrankheiten sind sehr selten (geringe Anzahl an Genen). Bekannt sind Mutationen des SRY-Gens und Mutationen die zu Störungen der Spermienbildung führen

Wird von betroffenem Vater immer an Tochter weitergegeben, aber nie an Sohn. Jede betroffene Person hat einen betroffenen Elternteil. Bei einem gonosomal dominanten Erbgang zeigt die Hälfte der Kinder einer betroffenen (heterozygoten) Mutter das Merkmal. Neben den Zähnen auch Skelettwachstum beeinträchtigt (O- oder X-Beine)

Auf dem q-arm gibt es drei Regionen  (Azoospermiefaktoren a, b, c) in denen Deletionen zu weitgehenden oder vollständigen Ausbleiben der Spermienbildung führen-> Betroffene nicht oder sehr eingeschränkt zeugungsfähig

-Wenn in der Zelle Folsäuremangel herrscht können Chromosomen an diesen Stellen brechen  (tun sie aber nicht)

-Nach Down-Syndrom häufigste Ursache für vererbte mentale Retardierung. Ausßerdem autistisches Verhalten und charakteristische (lange, schmale) Gesichtsform

-Ursache: Erhöhung einer Trinukleotidsequenz in der 5`-UTR eines Gens das für ein Protein kodiert das an RNA bindet. Es wird im Gehirn exprimiert und wandert zwischen Zellkern und Zytoplasma hin und her. Transportiert dabei spezifische mRNA, die für vers. Proteine kodieren, die die Synapsentätigkeit beeinflussen

-Bei Überträgern ist festgestellt worden dass die Anzahl der Trinukleotidfolgen in jeder Generation ansteigt, dabei erfolgt Erhöhung in der weiblichen Keimbahn, nicht in der männlichen 

-Die hohe Anzahl der Wiederholungen führt zu einer Methylierung des Gens und folglich zu seiner Inaktivierung und einem Ausfall des Genprodukts

-Eine seltene autosomal-dominante neuro-degenerative Erkrankung

-tritt erst im fortgeschrittenen Alter in Erscheinung und hat eine hohe Vererbungsrate 

-Neumutationen sind selten

-beruht auf Erhöhung der Anzhal von Trinukleotidwiederholungen im betroffenen Gen, das für das Protein Huntingtin codiert

-da CAG für Glutamin kodiert, kommt diese Aminsäure folglich in stark erhöhter Anzahl hintereinander gereiht im Protein vor

-Sequenzvervielfältigung erfolgt präfernziell über die väterliche Keimbahn

Zytogenetische und molekulargenetische Verfahren 

Der Locus des verantwortlichen Gens und die entsprechende Mutation

-Es liegen nicht monogene sondern polygene Merkmale vor

-Penetranz und Expressivitätbeeinflussen die Merkmalsaussprägung

-Mitochondriale Vererbung ist rein maternale Vererbung und folgt niccht den mendelschen Gesetzmäßigkeiten

-Verzögerte Ausprägung: Phänotyp ist erst in einem bestimmten Leseabschnitt sichtbar

Multifaktorielle Merkmale (Interaktion Gene und Umwelt) und polygene Merkmale

Bsp: Gewicht, Intelligenz, Fruchtbarkeit, Hypertonie, einige Krebserkrankungen, Asthma, Alkoholismus

Sind fast immer Neumutationen und führen häufig zu Spontanaborten

Eine fehlerhaft verlaufende Chromosomenverteilung in der Meiose einer der beiden Eltern (Non-Disjunction)

In der Oogenese

-Führt zum Down-Syndrom

-mentale Retardierung

-Herzanomalien

-Störung des Immunsystems

-Mittlere Lebenserwartung bei angemessener medizinischer und psychosozialer Betreuung

mit biochemischen und zytogenetischen Metthoden

DNA-Replikation bezeichnet das Kopieren der DNA zur Vererbung der genetischen Informationen

1.Initiation: Entwindung der Doppelhelix und Ausbildung der Replikationsgabel

2. Elongation: DNA-Synthese entlang der Replikationsgabel kontinuierlich am Leitstrang und diskontinuierlich am Folgestrang

3. Termination: bei Erreichen der Terminationstellen (Prokaryoten) und beim Aufeinandertreffen der Replikationsgabeln (Eukaryoten)

Synthesephase= Replikation der DNA

-Jedes Chromosom wird dupliziert und besteht danach aus 2 über Proteine miteinander verknüpften, 2 identischen Schwesterchromatiden

(-Schwesterchromatiden bleiben bis zur Mitose verbunden und werden in deren Verlauf zu Tochterchromosomen)

-Homöostase (Konstanz) der genetischen Informationen über die Zellgeneratio-> wird gewährleistet durch exaktes Kopieren der genetischen Information durch Replikation sowie deren exakte Verteilung in der Mitose