Medizinische Grundlagen II

Spannungs- und Liganden- stimulierter Rezptor
(Kanal mit vielen Rezeptoren)

- Bindungsstelle für Agonisten (Glutamat) 
- Natrium und Kalium- Kanal
- Magnesium- Ionen- Blockade (Magnesium- Teilchen blockiert Kanal)
- Co-Aktivtor Bindungsstelle Glycin)
- Inhibitorische Bindungsstelle 
-Polyamin- Bindestelle
- Kanalbklocker PCP

-> NMDA Rezpeptor immer direkt oder indirekt in Bewusstseinsprozesse involviert

-Strutureller Umbau der Postsynaptischen Membran

NMDA- Rezeptor wird durch die Ausschüttung von Glutamat aktiviert. Wenn das sehr häufig passiert, dann bewirkt der Einstrom von Calcium/ die Aktivierung des Rezptors, dass in der Postsynaptischen Membran auch AMPA- Rezeptoren eingebaut werden. 
Diese bleibt dann dauerhaft in der Postsynaptischen Membran bestehen --> Langzeitpotenzierung: Wichtiges Prinzip von Lernen/ Gedächtnisbildung

Bedeutung: Gedächtnis, Schlaf, vegetative Prozesse

Pharmakologische Beeinflssung: 
Fördernd: Cholinesterasehemmer, Niktotin
Hemmend: Anticholinergika 

Bedeutung: Motorik, Belohnung (Euphorisierung), Prolaktinausschüttung, psyotische Symptomatik 

Pharmakologische Beeinflussung:
Fördernd: L-Dopa, Kokain, Amphetamine, MAO-Hemmer 
Hemmend: Neuroleptika (durch Rezeptorblockade)

 

Bedeutung: Aktivierung, Angst, affektive Störungen, vegetative Prozesse
 Pharmakologische Beeinflussung: 
Fördernd: Kokain, Amphetamine, MAO- Hemmer, trizyklische Antidepressiva

Hemmend: Neuroleptika, Betablocker
 

Bedeutung: Schlaf, Angst, affektive Störungen, Zwänge, Impulskontrolle, Schmerzhemmung

 Pharmakologische Beeinflussung:
Fördernd: trizyklische Antidepressiva, selektive Serotoninwiederaufnhamehemmer (SSRI), MAO- Hemmer, Buspiron, Serotoninpräkursoren
Hemmend: Rezeptorblocker, Tryptophanentzug
 

Bedeutung: Allergische Reakionen, Magensäuresekretion, Wachheit

Pharmakologische Beeinflussung:
Fördernd: ? 
Hemmend: H1- Antihistaminika

Bedeutung: Sedierung, Anxiolyse
 Pharmakologische Beeinflussung:
Fördernd: Benzodiazepine, Alkohol
Hemmend: Benzodiazepinantagonisten

Bedeutung: Aktivierung, Gedächtnis
Pharmakologische Beeinflussung:
Fördernd: eventuell atypische Neuroleptika
Hemmend: Alkohol, NMDA- Antagonisten

Bedeutung: Schmerzhemung, Euphorisierung 

 Pharmakologische Beeinflussung: 
Fördernd: Exogene Opioide (z.B. Morphin, Heroin) 
Hemmend: Opiatantagonisten

D1- D5

alpha 1, alpha 2

beta 1, beta 2, beta 3

13 Varianten von 5-HT (z.B. 5-HT1A, 1B, ...)

NMDA 
AMPA
Kainat
metabotrop

A
B

-> Kenntnis dieser Kenngräßen ist notwendig um Dosierungsempfehlungen zu geben, Wirkungen und Nebenwirkungen, abe auch Dauer und potenzielle Wechselwirkungen beurteilen zu können 
z.B. Clearance: Blut- und Plasmavolumen, aus dem in einer definierten Zeiteinheit das Pharmakon eliminiert wird 
Hepatische Clearance abhängig von Enzymaktivität, Lebermasse und Leberdurchblutung


Pharmakokinetisch: verbunden mit der Veränderung pharmakokinetischer Kennparameter wie z.B. höhere Plasmakonzentrationen, verlängerte Eliminationshalbwertszeit usw.

- identischer Wirkmechanismus (z.B. durch Verstärkung anticholinerger Nebenwirkungen durch Kombination anticholinerg wirksamer Antipsychotika und Antidepressiva)

Anderer Wirkmechanismus (z.B. zentrales Serotoninsyndrom durch MAO- Hemmung und gleichzeitige 5-HT- Wiederaufnahmehemmung)

Synergisch: Verschiebung der Dosis- Konzentrations-Wirkungskurve des Pharmakons nach links (sich verstärkende Wirkung)

Antagonostisch: Verschiebung der Dosos-/Konzentrations- Wirkungskurve nach rechts -> Wirkung eines Medikaments wird durch ein zweites behindert

Absorption  (z.B. Resorptionshemmung durch Antazida, Ionenaustauscher, Nahrungsbestandteile wie Gerbstoffe, Resorptionsveränderungen durch anticholinerge AM aufgrund von Motilitätsstörungen der Magen- Darm- Passage) 

Metabolismus (Enzyminhibition durch Hemmstoffe wie z.B. Fluvoxamin oder Melperon oder Enzyminduktion z.B. durch Carbamezepin oder Rauchen)

Exkretion (z.B. Veränderung der Nierendurchblutung durch nichtsteroidale Antiphlogistika, ACE- Hemmer oder Coffein)
 

Phase 1: 
Veränderung durch Oxidation, Reduktion, Hydrolyse -> oftmals biologisch aktive Metaboliten (Phase 1 führt oft erst dazu, dass Wirksamkeit entsteht)



Phase 2: Kopplungsvorgänge (Konjugationsbildung) mit Glukuronsäure, Schwefelsäure, Aminisäuren an Reaktionsfähigken Gruppen aus Phase 1 -> Unwirksame Metaboliten (können dann auch ausgeschieden werden)

Im menschlichen Genom sind 57 Cytochrom P450 Enzyme encodiert 

- Nur 5 dieser Enzyme sind für die Metabolisierung von nahezu 95% aller Medikamente verantwortlich: 

CYP 3A4: 46%
CYP 2D6: 12 % 
CYP 2C9%: 16%
CYP 2C19%: 12%
CYP 1A1/2 

- Insgesamt 15 dieser Enzyme sind an der Metabaolisierung von Medikamenten und anderen Fremdstoffen beteiligt

"langsame" Metabolisierer (poor metabolizer,PM)
- "intermediär" Metabolisierer  (intermediate metabolizer, IM)
- "normaler" Metabolisierer (extensive metaboliser, EM)
"Schneller" Metabolisierer (ultrarapid metaboliser, UM, Verdopplung bzw. Vervierfachung der CYP 2D6 Allele)

CYP 2D6: Poor Metabolizer: 5-10% der Europäer 
Intermediate Metabolizer: 5-10% der Europäer 
ultrarapid metabolizer: 1-10% der Europäer, 12% der Spanier / 15% der Nordafrikaner , bis zu 21% Saudi Arabien, bis zu 29% (Sehr hohe Dosierung, Plamakonzentration aber normal, weil UM)

--> Aufdosierungs- Schemata! 

Perazin (Antipsychotikum) hemmt CYP1A2 deshalb keine Kombination mit Substraten von  CYP1A2 wie Clozapin

Risiko von Unverträglichkeit und Intoxikation

Rauchen induziert CYP1A2

Erhöhte Clearance (schnellerer Abbau) von Substraten wie Olanzapin, Duloxetin oder Clozapin um ca. 50 %
->geringere Wirkung

- Was passiert nach Aufhören des Rauchens? (Achtung: deutlich höhere Dosierung aufgrund von Rauchen! -> Nebenwirkungen! 
muss abgesprochen werden!)

Amitryptillin (Trizyklisches Antidepressivum) und Fluoxetin (SSRI)- beide (z.T.) am Serotoninsystem wirkend
- Serotonerg: pharmakodynamische Interaktion (pharmakodynamisch) + 
- Fluoxetin und sein Metabolit Norfluoxetin sind potente Inhibitoren von CYP2D6, über das Amitryptelin abgebaut wird 

Tacharrhythmien bis zum Herzstillstand
 

- Falls möglich, immer Monotherapie bevorzugen

- Ältere Patienten: für Arzneimittelinteraktionen  besonders anfällig

- Bei bestimmten Psychopharmaka muss mit Arzneimittelinteraktioenn auch noch nach dem Absetzen gerechnet werden, z.B. irreversible MAO- Hemmer bis 14 Tage (bei Umstellung der Medikamente so lange warten) , Fluoxetin bis zu 5 Wochen

- wirken am ionotropen GABA- Rezeptor
- sind hochwirksame Substanzen, die schnell und zuverlässig wirken, gut verträglich sind und eine große therapeutische Breite haben 

- Einsatz Nosologie- übergreifend symptomorientiert, a.e. nur kurzfristig und inital bevor andere therapeutische Strategien greifen (z.B. bei schweren Depressionen mit akuter Suizidalität oder auch mit schnellem Kupieren von Panikattacken vorübergehend; z.B. bis zum Wirkeintritt des Antidepressivums), oder bei internistischen Notfällen (z..B. akuter Herzinfarkt)
- bei akuter Symptomatik sollten Benzodiazepine nicht länger als 1-2 Wochen gegeben werden 

-Sehr sorgfältige Indikationsstellung wegen Abhänigigkeitsrisiko und Toleranzentwicklung

- Medikamentenabhängigkeit geschätzt ca. 1-2 Millionenn 
Abhängige Benzodiazepinabhängigkeit: geschätzt 1,2 Millionen 
 

- Geschlechtsverhältnis: Schädlicher Gebrauch Männer 3,2%; Frauen 5,5%,
--> Steigerung der Prävelenz mit zunehemden Alter, insbesondere ab dem 50. LJ


 

Angsterkrankungen, Schlafstörungen, Depressionen, Schmerzerkrankungen, Persönlichkeitsstörungen, andere Suchterkrankungen 
 

- gehören zu den am häufigsten verordneten Medikamenten, welche als Hypnotika oder Anxioloytika zur Behandlung von Entzugssymptomem sowie als Antiepileptika und gelegentlich als Muskelrelaxanzien verwendet werden 

- Abhängigkeit wird durch eine Einnahme länger als 3-4 Monate prädisponiert 

- Psychiatrischen Vorerkrankungen, speziell Angsterkrankugnen oder eine orimäre Sucht, sind Risikofaktoren für Abhängigkeitsentwicklungen

- Dosis sollte gering gehalten werden ("low dose dependence")

- Ursachen für eine Abhängikeit können vielseitig sein (Analgetika, Schlafmittel), Frauen haben höhere WSK für Abhängigkeit

B. wirken im Gehirn über den inhibitorisch wirkenden Neurotransmitter GABA
- Molekularbiologisch wurden am GABA Rezeptor mehrer Untereinheiten identifiziert, wobei am GABA((A)- Rezpetor bestimmte Benzodiazeptin- Rezeptoren existieren 

- diese wirken modulierend auf die Dopamin- Aussschüttung im Nucleus accumbens und im bentralen Tegmentum ein, was als gemeinsame Endstrecke der meisten Suchtmittel angesehen wird

- Klinisch kann man u.a. kurz und lang wirksame Benzodiazepine bzw. solche mit und ohne pharmakologisch aktiven Metaboliten unterscheiden

- Ausgeprägte Sedation

-Müdigkeit

- motorische Schwächung

-Verlangsamung

- Dsyarthrie (Sprechstörung)

-Ataxie (Bewegungsstörung)
- konsekutive Stürzneigung etc.

Vermehrte Ängstlichkeit, Schreckhaftigkeit, Schlafstörungen, innere Unruhe, ängstlich depressive Syndrome, erhöhte Irritabilität, psychoseähnliche Zustände, Delirien, Depersonalisation, Derealisation, Verwirrtheitszustände

Zittern, Schwitzen, Übelkeit, Erbrechen, Motorische Unruhe, Erhöhe Herzfrequenz, Blutdrucksteigerung, Kopfschmerzen, Muskelverspannung