Medizinische Grundlagen II

-Synthese

-Speicherung

-Freisetzung 

-Rezeptorwirkung 
-Elimination 

der Neurotransmitter

Agonisten: Substanzen, die den Rezeptor stimulieren und von denen eine Wirkung ausgeht (verstärkt die Wirkung/ wird verabrecht, wenn wir zu wenig von einem Wirkstoff haben)

Antagonisten: Arzneimittel, die den Rezeptor blockieren und von denen keine Wirkung ausgeht

Eine Substanz A hebt die Wirkung einer Substanz B auf 

- eine Substanz wirkt also als Antagonist für andere Substanz
- eins wird unwirksam
(also quasi das Umgekehrte zu Kreuztoleranz)

Eine Substanz A verstärkt die Wirkung einer Substanz B

Agonistische Wirkung:
1. Precursor- Protein (z.B. L-Dopa zu Dopamin) -> Substanz wirkt als Precurser

2. Antagonistische Wirkung: Precurser -> Substanz deaktiviert Enzym: Bildung des Neurotransmitters wird verhindert/ erschwert

3.Antagonistische Wirkung: Substanz verhindert das Speichern des Neurotransmitters in Vesikeln (bleibt dann wirkungslos)

4. Agonistische Wirkung: Substanz stimuliert Ausschüttung des Neurotransmitters in synaptischen Spalt
 

5. Antagonistische Wirkung: Wirkstoff hemmt die Ausschüttung des Neurotransmitters

6. Agonistische Wirkung: Substanz stimuliert die Postsynaptischen Rezeptoren

7. Antagonistische Wirkung: Substanz blockiert die Postsynaptische Rezeptoren 

8. Antagonistische Wirkung: Stoff kann Autorezeptoren stimulieren ->es wird vorgegaukelt, dass schon genug Neurotransmitter im synaptischen Spalt ist ->  Release der Neurotransmitter in synaptischen Spalt wird verhindert

->Autorezeptoren= Rezeptoren für Droge, die ausgeschüttet wurde, die Rezeptoren an eigener Membran hat // -> wenn Stoff ausgeschüttet wird, dann dockt der Neurotransmitter auch am Autorezeptor an und signalisiert der Zelle, dass genug da ist (kann dann die weitere Ausschüttung verhindern)

9. Agonistische Wirkung: Substanz blockiert Autorezeptoren: Zelle weiß nicht, dass genug Neurotransmitter vorhanden -> Mehr Ausschüttung

10. Agonistische Wirkung: Substanz blockiert Wiederaufnahme (reuptake)

11. Agonistische Wirkung:Substanz inaktiviert Enzym im synaptischen Spalt (wird also nicht mehr abgebaut durch Enzym-> steht dann vermehrt zur Verfügung)

 

Die Empfindlichkeit (sensitivity) von Rezeptoren ist keine statische, sondern eine dynamische Größe und wird z.B. durch Tageszeit oder Hormonspiegel beeinflusst

-> Verändern können sich 

- Anzahl (Rezeptordichte auf der Membran)- in Abhängigkeit von Aktivität ("Zelle lernt")
- Rezeptoraffinität: Stärke mit der ein Rezeptor auf den Transmitter reagiert (z.B. wie stark Ionenausfluss ist)

Zellen "gewöhnen" sich an das Vorhandensein einer Substanz

- Wenn Rezeptoren ständig blockiert werden, dann "bemühen" Nervenzellen sich, einfach eine sehr viel größere Anzahl von Rezeptoren in ihre "Wände" einzubauen, um dieses Defizit wieder auszugleichen

bei einem dauerhaften Überangebot an einem Botenstoff reduziert sich die Anzahl der Rezeptoren

-Autorezeptoren sind Rezeptoren an der Zelloberfläche, die von der eigenen Zelle freigesetzte Moleklüe binden und dadurch die Funktion der Zelle modulieren (alle anderen Rezeptoren sind Heterorezeptoren)

- Inhibitorisch präsynapische Autorezeptoren prüfen, ob Transmitter ausgeschüttet wurden. Sie wirken sodann hemmend auf die Freilassung weiterer Botenstoffe. 
Durch die Hemmung der Autorezeptoren erhöht man den Transmitterspiegel. 
Bei zu hohen Konzentrationen verhindern sie eine überschießende Freisetzung. 

- Direkte Parasympathomimetica
= Mimetisch= erregend, d.h. wirken errend auf den Parasympathicus

- indirekte Parasympathomimetika: (Cholisterasehemmer) Hemmung des Abbaus von Azetylcholin.  Dadurch verlängerte und verstärkte Azetylcholinwirkung

Parasympatholytica: 
Lytisch= allmählich abfallend
- Antagonisten des Azetylcholins

___ 
- deshab wirken sich Medikamente z.B. auf Herzaktivität aus/ Veränderungen wie Übelkeit, Durchfall, Schwitzen, etc.--> Zusammenhang mit vegetativem System

Sympathomimetica: 
lösen aus oder Nachahmen eine Sympathicus- Erregung 
- Alpha- Sympathomimetica: zur lokalen Gefäßkonstruktion insbesondere zur Abschwellung der Schleimhäute. Nasensprays und Nasentropfen bei Schnupfen, Sympathomimetica wirken primär peripher auf den Sympathicus, z.T. gibt es aber auch zentrale Wirkungen, z.B. Ampethamin (Appetitzügler, Wachmacher)

-> Sympatholytica: Sympatholytica sind Stoffe, die den Sympathicus blockieren= Beta- Blocker, peripherer Beta- Rezeptoren

- Direkte Parasympathomimetica
= Mimetisch= erregend, d.h. wirken errend auf den Parasympathicus

- indirekte Parasympathomimetika: (Cholisterasehemmer) Hemmung des Abbaus von Azetylcholin.  Dadurch verlängerte und verstärkte Azetylcholinwirkung

Parasympatholytica: 
Lytisch= allmählich abfallend
- Antagonisten des Azetylcholins

Sympathomimetica: 
lösen aus oder Nachahmen eine Sympathicus- Erregung 
- Alpha- Sympathomimetica: zur lokalen Gefäßkonstruktion insbesondere zur Abschwellung der Schleimhäute. Nasensprays und Nasentropfen bei Schnupfen, Sympathomimetica wirken primär peripher auf den Sympathicus, z.T. gibt es aber auch zentrale Wirkungen, z.B. Ampethamin (Appetitzügler, Wachmacher)

-> Sympatholytica: Sympatholytica sind Stoffe, die den Sympathicus blockieren= Beta- Blocker, peripherer Beta- Rezeptoren

Acetylcholin --> Actylcholin (z.B. Demenz)

Monoamine -->a) Katacholamine  Dopamin (z.B. Schizophrenie), Noradrenalin, Adrenalin (z.B. Antidepressiva) /

b) Indolamine: Serotonin (z.B. Antidepressiva) / c) Imidazole : Histamin ("neu"- Allergien; aber auch andere Rolle)

Aminosäuren: Glutamat (kognitive Funktionen), Glycin, GABA (wichtigster inhibitorischer Neurotransmitter)

ATP, Adenosin: Adenin, Guanin

Lösliche Gase: Stickoxid, Kohlenmonoxid
 

- Transmitter können nur wirken, wenn sie sich an für sie zugeschnittene Bindungsstelenne (Rezeptoren) anlagern (Schlüssel, Schloss, Prinzip) ; an Rezeptoren kann nur ein Transmitter wirken 
- für jeden Transmitter gibt es aber mehrere Subtypen von Rezeptoren (wichtig für die geziele pharmakologische Beeinflussung). 
. Manche Subtypen sitzen vornehmlich präsynaptisch, sodass ihre Anregung die Transmitterausschüttung vermindert. 

- Die Inaktivierung von Transmittern ist mit Medikamenten häufig sehr gut zu beeinflussen. Bei den meisten Rezeptoren (den G-Protein- gekoppelten) führt die Besetzung mit einem Botenstoff nur indirekt über eine Abfolge chemischer Vorgänge zur Öffnung des Ionenkanals. In diese nachgeschaltete Signaltransduktion lässt sich gleichfalls wirkungsvoll pharmakologisch eingreifen.

- gehört nach y- Amininbuttersäure (GABA) und Glycin zu den Neurotransmittern, die im Gehirn am häufigsten vorkommen 

-Viele kognitive Prozesse sind an Acetylcholin als Botenstoff gebunden

- beispielsweise besteht bei der Alzheimerschen Krankheit durch Absterben von hauptsächlich Acetylcholin produzierenden Nervenzellen ein Mangel an Acetylcholin (Gabe von Acetylcholinesterase- Hemmer)

HC= Hippocampus

LDT= laterodorsales Tectum 
NBM: Nucleus basalis Meynert (wichtiger Ursprungsort)
PPT= Pedunculopontines Tectum
Sep= Septum
Str= Striatum 
Th= Thalamus

Wieso helfen eigentlich Acetylcholinesterase-Hemmer? Widerspruch! 
??? -> Acetylcholin hat Präfrontale Dominanz ->aber: Alzheimersche Krankheit eher mehr lateral/temporal (Hippocampus)  

ACh wird von den Nervenzellen selbst aus dem Alkohol Cholin (mit Nahrung aufgenommen) und (aktivierter) Essigsäure (Stoffwechsel)produkt synthetisiert  (beides im Körpervorhanden) 

Bildung: Das diese Synthese katalysierende Enzym ist die Cholinazetyltransferase (bei Alzheimer-Krankheit nicht in ausrechender Menge in den Neurononen (?))

- Die Inaktivierung von Azetylcholin erfolgt durch enzymatische Zerlegung im synaptischen Spalt durch das Enzym Azetylcholinestrase
- Die entstehenden Produkte Cholin und Essigsäure gelangen wieder ins präsynaptische Neuron und stehen dort für erneute Syntheseprozesse bereit. 

Pharamakologische Wirkung:
Durch Hemmung der Azetylcholinesterase lässt sich die Verweildauer der Azetylcholinmoleküle im Spalt verlängern (Azetylcholinesterasehemmer) wiken damit agonistisch an cholinergen Synapsen (unabhängig vom Rezeptortyp)
 

- Noradrenalin ist ein Neurotransmitter und ein Hormon

- je nachdem wo es am Körper ist (Rezeptoren überall im Körper verteilt) -> unterschiedliche Wirkungen

- Einige kognitive Prozesse sind an Noradrenalin als Botenstoff gebunden

- Im Locus coeruleus wird ein Großteil des Noradreanlins des ZNS produziert

- Benzodiazeptine (sedetativ und anxiolytisch) vermindert die Aktivität des Locus caeruleus und reduziert damit den Transport von Noradrenalin zum Vorderhirn

Ag= Amygdala 
C= Cerebellum 
HC= Hippocampus
Hyp= Hypothalamus
LC= Locus coeruleus  (Ursprung)
NTS = Nucleus tractus soliterarii
____ 

- Nordadrenalin: Auch sehr viel mit frontalem Hirn zutun: action-reaction-respose
Hinterer teil: eher Afferent
Vorderere Teil (Kognition) eher efferent

-> Adrenerge Rezeptoren

Alpha- und Beta- Rezeptoren mit den Subtypen alpha1 und alpha2, Beta1 und Beta2 reagieren auf Adrenalin und Noradrenalin, aber in unterschiedlicher Stärke, sodass sich komplizierte pharmakodynamische Prozesse ergeben

- Vorwiegend an vegetativ innervierten inneren Organen

Stimuliert durch ...

-aus Neuronen ausgeschüttetem Noradrenalin 
-auf dem Blutwege dorthin transportiertem Noradrenalin und
-Adrenalin aus dem Nebennierenmark

- Dopamin (DA) ist ein biogenes Amin aus der Gruppe der Katecholamine und ein wichtiger Neurotransmitter 
- Die Wirkung hängt vom Dopamin- Rezeptortyp in der Postsynapise ab

- Zur Zeit unterscheidet man fünf Dopaminrezeptoren (D1-D5)

 

Ag= Amygdala
Acc= Nucleus accumbens (bekannt als "Belohungssystem")
H= Hypophyse
HC= Hippocampus
Hyp= Hypothalamus
SN= Substantia nigra
Str= Striatum

Bindet Dopamin an D1 oder D5: die nachgeschaltete Zelle wird depolarisiert (ein exzitatorisches postsynamptisches Potential entsteht) -> Zelle wird empfindlicher für Auslösung AKP

Bindung an Rezeptoren D2- D4 bewirkt eine Hyperpolarisierung der Postynapse (inhibitorisches postsynaptisches Potential) -> Gegenteilige Wirkung von D1 und D5

- Tubero infundibuläres System (keine Rolle im psychiatrischen Kontext)- Funktion spielt keine Rolle

- Nigrostriatales System System 

-  Mesolimbisches System 

- Mesokortikales System

Ursprung: Substantia nigra 
Endigung: Basalganglien (Striatum)

Physiologische Funktion: Bewegungssteuerung
Hyperaktivität: Spätdyskinesien

Blockade: Extrapyramidal- motorische- Störung (EPS)

-System bekannt aus Parkinson- Erkrankung (Bewegungserkrankung) - Zelltod von dopaminsezenierenden Zellen (Symptome: Rigor, Tremor, Akinese; aber auch: Exekutive Funktionen)

Ursprung: Ventrales Tegmentum 

Endigung: Limbisches System (Hippocampus, Amygdala, Corpus mamillare, Fornix, etc.) 

Physiologische Funktion: Belohnungssystem (Lust, Anhedonie)

Hyperaktivität: Positivsymptomatik ((produktive Symptome: Stimmen, Wahn) 

Blockade: Antipsychotische Wirkung:  Unterdrückt Positivsymtomatik 

Ursprung: Ventrales Tegmentum 

Endigung: Frontallappen des Cortex (Präfrontaler Cortex)

Physiologische Funktion: Exekutive Funktionen, Motivation

Hypoaktivität: Negativsymptomatik

Blockade: Antipsychotische Wirkung: Verbesserung der Negativsymptomatik
 

ist ein Gewebshormon und Neurotransmitter. Befindet sich in den serotoninergen Nervenbahnen in den Raphe- Kernen

-Stimmungslage ( viel.: Unruhe, Euphorie; zu wenig: Depression)

- Schlaf- Wach-Rhythmus (viel: Schlaflosigkeit; wenig: vermehrter Schlaf)
- Appetit (zu viel: Steigerung; zu wenig: Reduktion)

- Schmerz (viel: Aktivator; zu zwenig: Reduktion)
-Temperaturregulation (zu viel: Hyperthermie; zu wenig: Hypothermie)
-Sexualverhalten (viel: Steigerung; weniger: Reduktion)

Ag= Amygdala
Cb= Cerebellum 
HC= Hippocampus
Str= Striatus
Th= Thalamus
RK= Raphekerne

es werden bei den Serotoninrezeptoren sieben Typen unterschieden 

5- HT1 bis 5-HT7, die meisten liegen wiederum in zahlreichen Subformen vor
-> verschiedene Funktionen (Stimmung Affekt, Mundtrockenheit, Erbrechen, Schlaf, Träume, ....) 

Einige Typen der Bindungsstellen sind vornehmlich präsynaptische Autorezeptoren 

- Ihre Stimulation führt zu verminderter Serotoninausschüttung
- ein Serotoninagonist an dieser Bindungsstelle wirkt also serotoninaantagonistisch an der zugeörigen Synapse!
umgekehrt fördert ein Antagonist an diesem Rezeptor die synaptische Übertragung, wirkt also serotoninagonistisch

Das serotonerge System ist an einer Vielzahl von Regulationsvorgängen beteiligt (u.a. Stimmung, des Schlafes, des Essverhaltens, der Schmerzhemmung, der Impulskontrolle), sodass Abnormitäten/ Varianten dieses Systems zahlreichen psychischen Störungen zugrunde liegen (z.B. Depression, Zwangsstörungen, Essstörungen, Impulskontrollstörungen); 

auf den Serotoninstoffwechsel wirkende Substanzen haben deshalb vielfältige klinische Effekte, u.a. antidepressive und analgetische (schmerzhemmende).

Histamin ist einerseits ein Gewebshormon und befindet sich u.a. in den Mastzellen sowie Zellen der Magenschleimhaut andererseits ist Histamin ein zentralnervöser Neurotransmitter. 

Histaminrezeptoren des Typs H1 sind in zahlreichen Geweben zu finden, etwa Bronchien, Darm und Gefäßen; sie werdendurch aus Mastzellen freigesetztes Histamin stumuliert, womit im Rahmen von Antigen- Antikörper- Reaktionen allergische Symptome auftreten können:

Gefäßerweiterung mit Blutdurckabfall, Bronchokonstriktion bis hin zum Asthma, Erhöhung der Durchlässigkeit kleiner Gefäße mit vermehrter Sekretion und Bildung von Ödemen; Juckempfindung 
-> Histaminerges System ist oft Ziel für Antiallergische Behandlung (Antihistaminika)