Medizinische Grundlagen II

z.B. Chlorzapin
Wirksames Antipsychotikum OHNE motorische Nebenwerkungen (EPS)


-Verglichen mit „typischen“ Antipsychotika

- Forderungen:
- weniger EPS-Risiko
- geringes Risiko für tardive Dyskinesien
- geringer Prolaktin-Anstieg
- besser wirksam gegen Negativsymptomatik
- besser wirksam bei Therapieresistenz
- besser wirksam gegen depressive Symptome
- besser wirksam gegen kognitive Symptome

- Probleme: Nebenwirkungen (tödliche NW)

Dopaminerge Systeme im ZNS -> Antipsychotika weisen Funktionalität am Dopamin D2- Rezeptor 
-Antagonisten -> Dopamin-D2- Blocker
"Dopaminhypothese der Schizophrenie" -->  Annahme,  wenn D2- Rezeptor- Antagonisten Schizophrenie-Symptome beseitigen, dann muss Dopaminüberschuss an dopaminergen Synpasen zugrunde liegen

--> Später: Hypofunktionalität glutamaterges System (Defizit Glutamat) -> in der Folge zu Hyper- oder Hypofunktionalität des dopaminergen Systems

wenn D2- Antagonist (Antipsychotika)
mesolimbisch/ mesocortical -> Reduktion von Positivsymptomen

--> hohe Dopamindichte in Substantia nigra (bei Morbus Parkinson betroffen) -> wenn Dopamin-D2- Antagonist (Antipsychotika) dort ansetzt : EPS/ Parkinsonoid

-> im Hypophysenvorderlappen: Prokaktinanstieg (HVL)

-> in Frontalhirn-Regionen: Verstärkung der Negativsymptome
 

Koventionelle Antipsychotika, Bsp. Haloperidol 
-> Vorwiegend selektiver Dopamin- D2- Antagonist
- Dopamin- Rezeptor 

Atypische Antipsychotika
Bsp. Clozapin (bis heute weiß man nicht, wieso diese Substanz so einzigartig)
- Multirezeptor- Antagonist
- Dopamin-D2- Rezeptor
viele Rezeptoren (Serotonin, Histamin, ACh) werden angesprochen--> "dirty drug" 

Weg 1 -> es wurde versucht Clozapin in seiner "Kompexität" biologisch nachzuahmen
Weg 2 -> Einzelne Rezeptorsysteme des Clozapins selektiv nachzuahmen
(... beides zum Scheitern verurteilt )

Am D2- Rezeptor nicht nur antagonistisch, sondern Partizell auch Dopamin-Agonismus- Vorteil bzgl. Nebenwirkungen

-> kein Wirksamkeitsvorteil der atypischen Antipsychotika allerdings weniger 

-5HT1A: Dopamin- Freusetzung, EPMS weniger, angstlösend, antidepressiv
- D3: Antipsychotisch, antimanisch, antidepressiv, weniger Negativsymptome
- D2: Sichere antipsychotische Wirkung. EPMS, Prolaktinanstieg (Typische Neuroleptika sind D2- Antagonsten
- Partieller Dopamin- Agonismus

Rezeptorblockade: 
-> Induzierte erwünschte und unerwünschte Wirkungen unter Rezeptorblockade: 

Histamin H1: Potenzierung zentral dämpfender Wirkungen, Sedierung, Gewichtszunahme
Achetylcholin mACh: Akkomodationsstörungen, Mundtrockenheit, Sinustachykardie, Obstipation, Harnverhalten, Merkfähigkeitsstörungen, Delir
- Adrenalin: Orthostatische Hypotension, Schwindel, Reflextachykardie, möglicherweise antidepressiv
-Dopamin D2: Antipsychotischer Effekt, EPMS, Prolatin-Anstieg

- Serotonin 5-HT2a: Leichte Sedierung, Zunahme der Tiefschlafphase, Wirkung auf Negativsymptomatik (umstritten)
- Serotonin5 HT2c: Appetit- und Gewichtszunahme, Abnahme des antidopaminerg bedingten Prolaktinanstiegs unter Antipsychtika (fraglich)

Wirkmechanismen: 
D2- Antagonismus (andere? Glutamat/ Cannabinoid- Rez?) 
Genetische Varianten mit unterschiedlichem Ansprechen?

Atypische Wirkung: D2/D3- Bindungsstärke und Bindungsdauer 
"fast-off"- D2- Theorie
Beeinflussung weiterer Rezeptoren
hirnregionale Wirkungen 
u.U. geringe strukturelle Veränderungen

Nebenwirkungen: Beeinflussung weiterer Rezeptoren
Dopamin
-Serotonin
-HAstamin
-ACh

-schizophrenen Störungen

-schizoaffektiven Störungen (Wirksamkeit von eingigen A. nachgewiesen;Zulassungen bestehen bis auf wenige Ausnahmen keine)

-v.a. Manie bei biopolarer Störung, auch zur Phasenprophylaxe

- wahnhafter Depression (in Kombination mit Antidepressiva)
-bestimmte neurologische Erkrankungen (z.B. Tic- Störungen, L-DOPA-induzierten Psychosen)

Hauptindikation: 
Schizophrenien
Manien/ Bipolare Störungen

Persönlichkeitsstörungen 
Zwangsstörungen
ANgststörungen
Demenzen (cave: Demenz mit Lewy- Körperchen)
anderen organischen Psychosen (alkoholpsychosen) 
nichtpsychotischer Depression
Schmerzsyndromen

Wirksamkeit: nosologieübergreifend bei psychotischen Symptomen

1/3 -2/3 Regel 
Aktue Symptomreduktion (50%) in 1-6 Wochen
70-85% bei Ersterkrankten (bei ca. 20-30% unbehandelt) 
40-70% bei Mehrfacherkrankten

Rückfallrate innerhalb 1 Jahr
10-30% (kontinuerlich behandelt) 
50-75% (unbehandelt)

Prognose(unbehandelt)
40-50% schlecht
20-30% gut (=kein weiterer Krankenhausaufenthalt)

- Keine klaren Unterschiede zwischen Substanzen: 
Ausnahme: Clozapin bei Therapieresistenz und Prophylaxe

 

- Hauptnebenwirkung: Störung EPS (man ist davon ausgegangen, dass ohne diese Nebenwirkungen garkeine Antipsychotische Wirkung auftreten kann)

-> Frühdyskinesien (10-15%)  1.Woche - junge Männer, Dosiserhöhung

->Parkinsonoid (15-25%)  1.-10. Woche 
 
->Akathisie (Sitzunruhe) (15-20%) ab 12. Woche 
-> Tasikinesie (Standunruhe)

->Spätdyskinesie (irreversibel) ab 12. Woche (15-20%) -hohes Lebensalter, Frauen, affektive Störungen, zerebrale Schädigung, D.m.

-> Malignes
->Neuroleptisches Syndrom (MNS)- Trias Rigor, Bewusstseinsstörung, vegetative Störungen (Fieber, RR, HF,..) ab 12. Woche; <0,5%
 

 Risiko für alle EPS ist bei hochpotenten konventionellen Antipsychotika am höchsten, bei Clozapin am niedrigsten

-> Gewichtszunahme (4kg/Jahr) bei Clopazin

-quer durch die Grenzen von konventionell/ atypisch 
-die meisten atypischen Substanzen gehen mit erhöhtem metabolischem Risiko einher
-> Hypertonie (Bluthochdruck), Diabetes Typ2, Fettstoffwechselstörung, kardiovaskuläre Erkrankungen 
--> wichtiger Faktor für Lebensqualität und Compliance

- Aripiprazol- Nebenwirkungen bzgl. Metabolismus (+EPS) sehr viel geringer!!

- Alle gegenüber Placebo überlegen
- Akutbehandlung von Schizophrenien: Wirksamkeit und Verträglichkeit

Aripiprazole, Ziprasidon mit geringer Gewichtszunahme 
Clozapine: höhere Gewichtszunahme 
-Neuere AP gegenüber Placebo und Haloperidol größere Gewichtszunahme


EPS: 
Clozapine: Spitzenreiter (besser als Placebo)
Ariprazole: geringe EPS
Nahezu alle anderen AP > Placebo
Haloperiod: Ausreißer

Einfluss auf Auswahl und Dosierung eines Antipsychotikums
z.B. bei Leberinsuffizienz

Berücksichtigung von 
- Alter, Geschlecht
- Nikotinkonsum (Abbauförderung), Alkohol
- Komedikation (Interaktionen, z.B. mit Carbamazepin, Benzodiazepinen)

Sinnvoller Einsatz von Plasmaspiegelbestimmungen 
(Therapeutisches Drug Monitoring)

Cariprazin (seit 2018 in DE)
Brexpiprazol (seit 2019 in Schweiz)

höchste Potenz

Benperidol

Haloperidol
Flupentixol
 

-Die meisten Patienten nach 1 Jahr: Nonadhärenz (Medikament weg lassen)

Orale Verabreichnung

Tabletten, Tropfen usw. --> davon abhängig wie häufig am Tag (bei 3x/ Tag sinkt Adhärenz)
Schmelztablette (Sublingual) -> sicherer (werden nicht ausgespuckt)

Parenterale Verabreichung  
akut i.m. /i.v. 
Depot i.m. (2 Wochen- 3Monate) - müsste Adhärenz fördern z.B. 3-Monats-Spritze

man geht von Psychotikagabe von mindestens 2 Jahren aus 

Akute Phase (Wochen bis Monaten)
- mit psychotischer Erstmanifestation oder Reexazerbation und u.U. Selbst- oder Fremdgefährdung

Postakute Stabilisierung (3-6 Monate) 
- mit Rückbildung der Positivsymptomatik, aber oft noch persistierender Negativsymptomatik, kognitive Defiziten und erhöhte Rezidivneigung -> unveränderte Dosis

Stabile  (partielle) Remissionsphase (Monate bis Jahre)
- mit weitgehend abgeklungener oder stabiler residualer positiver und negativer Symptomatik sowie sozialer (Re-)Integration 
-> ggf. SGA, Depot (mindestens 2 Jahre lang nach 1. Episode)

Gesamtbehandlungsplan
Differenzierte Pharmakotherpie
Psychoedukation und Psychotherapie
Angehörigenarbeit, Familientherapie, Soziotherpie
Beziehung zum Patienten, Compliance

Einteilung:
• Atypika - konventionell
• Prototyp Clozapin - Haloperidol

Biologische Wirkungen:
• Dopamin-D2 Rezeptor (Dopamin wahrscheinlich geringere Rolle als angenommen; trotzdem spielt dieser Rezeptor eine Rolle->Zusammenhang mit fehlender Weiterentwicklung ?!)
• Multirezeptor-Wirkung (macht immer noch stutzig)
• Erklärungshypothesen für Atypika (die,die bestehen: nicht haltbar)

Klinische Wirkung: 
 • Indikation Schizophrenie (Symptombehandlung)
• Wirksamkeit nosologie-übergreifend
• Akutwirksamkeit / Prophylaxe („70%“)
• EPS, metabolisches Syndrom (Atypica)
• Interaktionen (Alter!), Pharmakokinetik 

Klinische Anwendung:
Applikation oral/parenteral
• Compliance
• Vorteile und Nachteile von Atypika
• Behandlungsphasen
• Gesamtbehandlungsplan

-> Akute oder episodische affektive Störungen 
Manische Episode
Bipolare affektive Störung
Depressive Störung (Major Depression)
Depressive Anpassungsstörung 
Sonstige depressive Episoden
Organische Störung
 
->Anhaltende affektive Störung (chronisch)
Dysthymie 
Zyklothymie

- in Summe ergibt sich Bild

gereizte oder gehobene Stimmung (anhanltend, situativ inadäquat)--> vermehrte Affekitvität/Verhalten
Selbstüberschätzung
geringes Schlafbedürfnis
Rededran, Antriebssteigerung
Ablenkbarkeit, Konzentrationsstörungen
Hyperaktivität
Einschränkung der beruflichen/sozialen Leistungsanforderungen
möglicherweise psychotische Sympome (Bipolar 1)

--> 3 oder 4 Symptome sind vorhanden
--> Dauer von mehr als 1 Woche

>gleich 80 Prozent
Ablenkbarkeit  (fast 90%)
Ideenflucht (formale Denkstörung)
Logorrhoe(nicht stoppbarer Redefluss)
Euphorie 
Schlafstörung
Selbstüberschätzung
Irritierbarkeit
Feindseeligkeit

Wahnideen  (55%)
Alkoholmißbrauch (50%)
Hypersexualität 35%)

Biopolar 1: Klassische Depressive Episode (2 Wochen); mindestens 1 Manische Episode mit mind. 1 Wochen Zeitkriterium (Vollbild der Manie)

Biopolar 2: ebenfalls depressive Episoden, aber im Verlauf kommt es nicht zu einem Vollbild der manischen Episode (Hypomanen Episoden)/ Im Längsschnittverlauf: Die depressiven Episoden stehen eher im Vordergrund als bei Biopolar 1 Störung

Spitze des Eisbergs: - Bipolar 1: Störung (1-1,5%) 
- deutliche "Zunahme" 
bei Kindern (USA) zwischen 1990 und 2010 (Einführung Diagnosen?neue Medikamente?-> Fokussierung)

& Biopolares Spektrum (5-8%) -> oft bei der ersten Manifestation nicht als Biopolare Störung erkannt
-Biopolar II
- Temperamentstörung
Unklare Grenzen, DSM-V?

Ca. 1 Mio Erkrankte in DE, davon ca 50% unbehandelt. (Aber auch wahrscheinlich "Fehldiagnosen"

 

- Erste Symptome im Mittel 14-15 Jahren
- Erste Behandlung mit 22 Jahren -> 6-7 Jahre verzögert
- Männer = Frauen  (bei Frauen häufiger: BP-II, gemischte Episoden (manische/hypomane, depressive Symptome nebeneinander) , komorbide Schilddrüsenfunktionsstörungen, Migräne
- Lebenszeitverläufe: Im Durchschnitt 8 Episoden
 
- Bei BP-II etwa 70% der Lebenszeit "krank" (depressive Episoden)

- Suizidalität hoch, Suizidrate bis 10% (BPII > BP I ) -> einer der höchste Suizidrate psych. Störungen
- Soziale Folgen (verheerend!), Chronifiizierung bei >25% ausgeprägt

- vorallem Genetik und Epigenetik spielt Rolle / Umweltfaktoren /Allostatic-load,chronobiology
-(Biologische Grundlagen unklar) -> wahrscheinlich intrazellulärer Calciumstoffwechsel-frühe Umweltfaktoren müssen dazu kommen

- "Bipolare Störungen viel näher an schipzophrenen Störungen als affektive depressiven Störungen"
 

Genetik
Intrazelluläre Signaltransduktion (Intrazelluläre Ca2+-Konzentration)
Zirkadiane Rhythmen
Neurotransmitter 
Neuroendokrinologie
Neuroananatomie
Psychosziale Faktoren
Genetik
 

Psychologische Modelle
- Depressive Phasen bei BP- Störungen werden ähnlich wie bei unipolaren Depressionen interpretiert
- Manische Phasen als "Abwehr" oder "Verarbeitung" des depressiven Kernproblems

Biologische Modelle
- Instabilität von Neurotransmittern (NA- ACh)
- Hemmung postsynapischer Signalübertragung (Ca- Regulation gestört)
- Störung biologischer Rhythmen und Regelkreise (Schlaf, HPA- Achse)
-"kindling"- Phänomene in Anlehnung an Anfallserkrankungen
- Suche nach funktionellen und morphologischen Störungen
- Genetische Faktoren

Achtung: Spätauftretende Manie-->Auftreten ab ca. 45 Jahren : Auffällig:man geht erstmal von exogenem Auslöser aus

Pharmaka -> Antidepressiva (switchrisiko), Steroide, Halluzogene/ Kokain, Sympathikomimetika; Alkohol/ Marihana/Barbiturate, Anticholinergika 

Neurologische Erkrankungen -> ZNS- Tumore, Encephalitiden, Epilepsien, MS, Chorea Huntington ,...

Metabolische- endokrine Störungen: Hyperthyreose (Schilddrüsenüberfunktion), hömodialyse

- sehr stark genetisch mitdeterminiert
Erkrankungskonkordanz MZ: Biopolar 55% (Unpolare:40%)
Erkrankungskonkordanz DZ  Biopolare Störung: 10% /Unipolare Depression: 20%)

- Zwillings-, Familien- und Adoptionsstudien zeigen: beim Verwandten 1. Grades von Patienten mit Biopolaren Störungen sind diese Störungen etwa 7x häufiger
- wenn 1 Elternteil erkrankt ist, sind Kinder mit ca. 10% betroffen, wenn beide Elternteile betroffen sind, liegt das Erkrankungsrisiko bei ca 40-50%
Leidet ein eineiiger Zwilling an einer Biopolaren Störung, so ist sein Zwilling mit einer ca 60% Wahrscheinlichkeit ebenfalls erkrankt
Polygenetischer Erbgang: verschiedene Gene v.a. auf Chr 18,4 und 21 sind beteiligt

Vererbt wird eine Disposition (und keine Krankheit)-> restliches Leben entscheidet darüber, ob Manifestation der Bipolaren Störung