Medizinische Grundlagen II

zeitliche Abfolge der Wirkung:

- Aktivierend - Antriebsverbessernd
- Psychomotorisch beruhigend
-  Antidepressiv

-->Einteilung für neuere Antidepressiva nicht mehr anwendbar:
 was noch aktuell ist: Zeitliche Abfolge der Wirkung! 
Zunächst....
- Antriebsverbesserung (recht schnell, innerhalb von Tagen) 
 Stimmungsaufhellende Wirkung (mehrere Tage/ Wochen)

-> Achtung Suizidalitätsrisiko !

-"Psychogen" Erschöpfungsdepression, reaktive Depression

- "Neurotisch" chronischer Konflikt
"-Endogen" melancholisch, somatisiert

- alle depressive Störungen und Syndrome 
- Panikstörungen mit/ohne Agoraphobie
- Generalisierte Angststörungen
- Zwangsstörung
- Prämenstruelles Dysphorisches Syndrom
- Schmerzstörungen 
-Entzugssyndrome
-Schlafstörungen
 

im präsynaptischen Neuron: 
Präkursoren 
-> zu Neurotransmitter umgebaut 
- im vesikuläre Speicher gelagert
- bei Befarf im synaptischen Spalt ausgeschüttet (Transmitter- Freisetzung, z.B. Dopamin, Serotonin) 

- Neurotransmitter trifft im-Postsynaptisches Neuron- auf Rezeptoren -> Schlüssel- Schlossprinzip -> Aktivierung von Kasadaden (Socond Messenger) -> Signalweiterleitung in weiteren Neuronalen Netzwerken

Rücktransport: Recycling (Wiederaufnahme) aus synaptischen Spalt - ins Präsynaptische Neuron 
-  dazu kommen zwei Enzyme  MAO (Intraneuronaler Abbau) & im Extrazellulären Raum: COMT (befreit synaptischer Spalt von Neurotransmitter)

 

- Präkursoren: Niedrige Konzentration
- vesikuläre Speicher: weniger Speicherung ("Mangelhypothse" -> geringere Konzentration von Neurotransmitter im synaptischen Spalt
- 
- Postsynaptisches Neuron: Geringere Aktivierung der second messenger/ Geringere Singalweiterleitung 

- Wiederaufnahme (Recycling): trotz Mangel der Neurotransmitter im synaptischen Spalt, kommt es dennoch zu Rücktransport in präsynaptischen Neuron- ähnlich wie bei Gesunden
- die beiden Enzyme -> sind Substratabhängig (je weniger Neurotransmitter im synaptischen Spalt desto geringer ist die abbauende  Wirkung dieser Enzyme)

- Idee beschränkt durch Blut- Hirn- Schranke

- Reserpin: Zerstörung der vesikulären Speicher (führt zwar zunächst zu  Erhhöhung der Neurotransmitter im synaptischen Spalt, aber dann eher Verschlechterung der Symptome)

- Wiederaufnahmehemmer (SSRI/ SNRI) -> bis heute am stärksten vertreten 

- MAO- Hemmer: Enzym wird gehemmt -> es kommt zu geringerem Abbau: höhere Konzentration im synaptischen Spalt
- COMT- Hemmer (kommt bei Antidepressiva- Therapie nicht in Fragen)
--> alle Medikamente: führen zu Erhöhung der Konzentration von Neurotransmittern
___
- Blockade von präsynaptischen Rezeptoren (Autorezeptoren) -> es wird suggeriert als wäre weniger Neurotransmitter im synaptischen Spalt -> höhere Ausschüttung

- Blockade von postsynaptsichen Rezeptoren -> 

- Neurotransmittion bei Depression zwar histroisch eine wichtige Rolle, allerdings heutzutage eher weniger

es muss "gemeinsame Endstrecke" geben: 
Maßnahme  antidepressive Wirkung-> Am Ende davon abhängig, ob im Zellkern bestimmte Prozesse ablaufen (z.B. BDNF- Protein) 

-> Wirklatenz von Antidepressiva 
- auf Rezeptorebene (innerhalb von Stunden)
- Klinische Wirkung: nach 7-14 Tagen (Vorgänge im Zellkern benötigen Zeit)


BDNF: nicht nur bei Depression eine Rolle, auch bei Entstehung von degenerativen Erkrankungen des Gehirns (Morbus Alzheimer)

-> Befunde: chronische depressive Symptome: Mangel an BDNF/ Erhöhtes Risiko für Alzheimer im Alter

- Depressionen häufig mit Dysregulation der HPA- Achse Assoziiert
- HInweise auf genetische Disposition (HPA) 

-CRH wirkt depressiogen (Tiermodell)
- Wirkung von Antidepressiva häufig mit Cortisolabnahme assoziiert

- Depressionen häufig mit Diabetes und Herzerkrankungen assoziiert 
- genetische Assoziationen möglich 
- Antidepressiva (SSRI) reduzieren die Mortalität komorbider Herzerkrankungen 
- CRH-R1- Antagonisten und Cortisol- Synthesehemmer in Erprobung

Acetylcholin : mACh- Blockade (Anticholinerge Nebenwirkungen):  (die meisten durch periphere Rezeptoren) Akkomodations(Auge)- und Miktionsstörungen/Harnblasenentleerung), Mundtrockenheit, Tachykardie, Obstipation, Auslösung von Delirien

Histamin: (H1-Blockade) Müdigkeit, Gewichtszunahme, Verwirrtheit

Adrenalin: (Alpha1- Blockade) Hypotonie, Schwindel, Sedierung

Serotonin (5HT Blockade) Sedierung, Tiefschlafzunahme, Anxiolyse, Appetit- und Gewichtszunahme?

Dopamin: (D2- Blockade) Prolaktinanstieg, Libidoverlust, Extrapyramidales Syndrom

 

Trizyklische Antidepressiva / Tetrazkyklische Antidepressiva
z.B. 
Amitriptylin 
Imipramin

Mianserin 
Maprotilin

Wirkung: Mischung auf Reuptake- Hemmung (unspezifisch) und Blockade an verschiedenen Rezptoren --> "Dirty drugs": Querbeet durch verschiedene Rezeptoren

- es gibt Sedierende/ Nicht- Sedierende Präparate (meist im Zusammenhang mit  Histamin H1- Blockade) 

 

Anticholinerg

Mundtrockenheit, Obstipation, Akkomodationsstörungen Müdigkeit, Schwindel, Orthostastische Beschwerden Herzrhythmusstörungen, EKG-Veränderungen, Tachykardien; kognitive Störungen (!), Verwirrtheit cave: Delir, Harnverhalt, Glaukomanfall
cave: Delir, Harnverhalt, Glaukomanfall

Andere: Epileptische Anfälle, Blutbildungsschädigungen, Gewichtszunahme, sexuelle Funktionsstörungen

- Ältere Menschen werden nicht mehr mit Tri- oder Tetraz. Antidepressiva behandelt
 

--> Kontraindikationen beachten (nicht >65 Jahre)
--> Kontrolluntersuchungen (v.a.EKG, Blutbild)

-Tranylcypromin 
nicht selektiver MAO-A/B-Hemmer
Abbauhemmung biogener Aminie
 irreversibel 
 hohe Wirksamkeit 
auch bei Therapieresistenz

-> Tyraminarme Diät
-> lange Wirkdauer, Umstellungszeit
-> keine Kombination mit SSRI u.a. 
cave: Blutdruckrisen
cave: zentrales Serotoninsyndrom
cave: Suizidalität (Antriebssteigerung) 

Nebenwirkungen: Unruhe, Hypotonie, Tremor, Schwindel, Herzrasen, Übelkeit

- Moclobemid
-kurzwirksam 
- selektiver MAO- A- Hemmer
- kein Effekt auf Abbau biogener Amine
- reversibel
- keine Rezeptorinteraktion

-> 2-3 Einzeldosen pro Tag
-> keine Diät erforderlich 
-> keine Blutdruckkrisen
-> kurze Umstellungszeit
-> Geringe Nebenwirkungen

Nebenwirkungen: Übelkeit, Schlafstörungen

SSRI: Selektive Serotonin- Wiederaufnahme- Hemmer
 Reuptake- Hemmung -> 5-HT
Sechs Präperate auf dem Markt:

-> Unterschiedliche Halbwertszeit/ Unterschiedliche Interaktionen mit anderen Medikamenten (+/-)

Fluoxetin  (2-7 Tage) ++
Fluvoxamin +++
Paraxetin ++
Sertralin (+)
Citalopram (-) in DE die am häufigsten eingesetzte antidepressive Substanz
Escitalporam (-)

- häufig initial, meist gering ausgeprägt

- Unruhe, Agitiertheit, Schlafstörungen, Übelkeit, Appetitlosigkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, (häufig) Sexuelle Funktionsstörungen (Männer und Frauen) -> Serotonin zu über 90 Prozent überall im Körper vorhanden

- selten: SIADH (Syndrom der inadäquaten ADH- Sekretion)): 
ADH -> konzentrierter Urn, "Blutverdünnung" -> Hyponatriämie

- auf Pharmakainteraktionen achten (CYP450)

cave: Suizidalität: 
-zu Beginn der Behandlung uU erhöht, v.a. bei jungen Männern 
- uU vorübergehende Komedikation mit Benzodiazepinen

Tianeptin
 

Trizyklische Struktur
in USA/Frankreich seit Ende 1990er Jahre eingesetzt
Zulassung in Deutschland: Nov 2012
Serotoninwiederaufnahmeverstärker (schwach)
--> Glutamat-Modulator (Hauptwirkung)

Tmax 1h, HWZ 1.5–3.5h, Metabolit 8h
Dosis: 3 x 12.5mg
Keine ausgeprägte Sedierung
Keine anticholinergen oder kardiovaskulären Effekte
u.a. Mundtrockenheit, Verstopfung, Schwindel, Schläfrigkeit, Hypotonie, Unruhe…
-gut verträgliches Mediment; in DE eher untergeordnete Rolle

Reboxetin

-Insgesamt relativ gute Verträglichkeit
- wegen nicht nachgewiesenem Nutzen keine Erstattung durch GKV (Krankenkassen)

Nebenwirkungen:
Mundtrockenheit, Obstipation, Hypotonie, Übelkeit, Kopfschmerzen, Schwitzen, Schlafstörungen, sexuelle Funktionsstörungen;
Cave: Harnverhalt

Bupropion

In USA > 20 Jahre als Antidepressivum zugelassen, in Deutschland seit 2007

Gute Verträglichkeit, keine Sedierung

Auch zur Raucherentwöhnung geeignet

Interaktionen möglich (CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4/1A2) 

Nebenwirkungen:

Schlaflosigkeit ( Einnahme morgens), Zittern, Konzentrationsstörungen, Kopfschmerzen, Schwindel, Depression (!), Angst, Mundtrockenheit, gastrointestinale Störungen, psychotische Symptome …

Kontraindikationen: Krampfanfälle, Bipolare Störung, nicht gleichzeitig mit MAOI, Alkohol, Dopaminagonisten

-relativ große Verbreitung

-> Venlafaxin (dosisabhängig)
-> Duloxetin (etwa balanciert)
-> Milnacipran (balanciert)
(Unterscheiden sich in Balance zwischen Noradrenalin und Serotonin)

- Besonderer Zusatznutzen umstritten
- i.d.R. gute Verträglichkeit, Nebenwirkungen jedoch >SSRI

Appetitlosigkeit, Übelkeit, Unruhe, sexuelle Funktionsstörungen

in den meisten Studien eher höhere Nebenwirkungsrate als SSRI

Spektrum der Nebenwirkungen v.a. bei Venlafaxin ähnlich wie unter SSRI
 

Mirtazapin 
(Trizyklika abgelöst ohne anticholinerge Nebenwirkungen)
Besonderheit: Präsynaptisch Alpha2/ Postsynaptisch 5HT
Reuptake. Hemmung-> NA ++ /5-HT++
• gute Verträglichkeit

• häufig: Müdigkeit, Benommenheit, Mundtrockenheit, Gewichtszunahme
• selten Hypotonie, Tremor, Ödeme; cave: Leukopenien


Agomelatin:
Melatonin- Agonist
Nebenwirkungen: gute Verträglichkeit, Leberwertkontrollen regelmäßig erforderlich, Interaktionen (CYP1A2) möglich

Hypericium (aus Johanniskraut ursprünglich)
- unklarer Wirkmechanismus

- gute Verträglichkeit, pflanzlicher Ursprung 
- Kopfschmerzen, Enzyminduktion (abbau von u.a. Östrogen beschleungit!)

Vortioxetin - Multimodale Mechanismen
- kein Zusatznutzen nachgenommen -> vom Markt genommen

-

-als Anästhetikum angewendet

-sehr rascher Wirkungseintrtt (NMDA- Antagonismus)- wirkt am Glutamat-Rezeptorkomplex
- vielversprechende Ergebnisse bei therapieresistenter Depression und Suizidalität
- Deutschland: Individueller Behandlungsversuch
- Intranasal (Esketamin) oder Infusion 
-> Einmalige Infusion: Wirkung etwa 7 Tage; Verträglichkeit gut

Nebenwirkungen:

Applikation 1-2x pro Woche

Anfangsdosis 56mg (bei Älteren 28mg)

Im Verlauf ggf. auf 84mg (56mg) erhöhen

Nach Applikation: 2h Überwachung

V.a. Sedierung, Missbrauchspotenzial Pseudohalluzinationen, unangenehme Träume, Übelkeit, Erbrechen, erhöhter Speichelfluss, Sehstörungen, Schwindel, motorische Unruhe; Herzfrequenzerhöhung, Blutdruckerhöhung

Eingeschränktes Vertriebssystem, Meldepflicht

- kein genereller Wirksamkeitsunterschied zwischen den unterschiedlichen Gruppen (Wirkmechanismen)

- EIntritt der antidepressiven Wirkungen bei den meisten Depressiva nach 7-21 Tage

- Vorhersage von Remission und Recovery: "early improvement" (20% in 2 Wochen) -> guter Prädiktor für spätere Symptomfreiheit nach 6-10 Wochen: 
-> schon in den ersten 2 Wochen nach frühen Signalen für Antidepressiva- Wirkungen suchen

- bei etwa 30% der Patienten kein ausreichender Therapieerfolg nach 4-6 wöchiger Behandlung

- Mechanismus v.a. H1/5HT2C- Blockade

-Vorteile gegenüber Benzodiazepine/ Z-Substanzen: keine Abhängigkeit, Tiefschlaf+
- Vorteile gegenüber Antipsychotika: geringeres Risiko für EPS, Prolakin, Mortalität?
- Vorteile gegenüber Antihistaminika/ Anticholinergika: teilweise Nebenwirkungen-

- Ansprechrate liegt bei 70-80% -> alle 

-Placebo jedoch auch bei ca. 60 %

-Placeborate steigt über die Jahre an (Erwartungen an Placebo steigen an? Nebenwirkungsraten bei Antidepressiva kaum zu Unterscheiden)

- Placebo vs. Notreatment -> Placeboresponse viel höher 

 - Placebo- Verum- Differenz häufig unterhalb einer klnisch bedeutsamen Differenz -> 
Klinisch relevante Differenz (Verum- Placebo) nur bei schweren/sehr schweren Depressionen (einfach) nachweisbar
 

S3-NVS- Leitlinie Depression einhalten (Empfehlungen)
leicht: (Zuwarten) oder Psychotherapie, ggf. Antidepressiva

mittelschwer: Psychotherapie oder Antidepressiva

schwer: Psychotherapie und Antidepressiva

+ psychotische Sx Antipsychotika und Antidepressiva, Elektrokrampftherapie

chronisch/Dysthymie Psychotherapie und Antidepressiva

-widersprüchliche Ergebnisse von verschiedenen Studien 
- was gezeigt werden kann: 

etwa 2 Jahre nach einer akuten depressiven Episode das Risiko für erneute Episode erhöht ist
-> 2 Jahre Medikation weiterführen / Psychotherapie zur Rezedivprophylaxe

10-20% der Bevölkerung erkranken im Leben an einer Depression
10-15% der schwer depressiven Patienten sterben durch Suizid
20-30% der Depressionen chronifiziert

Akuttherapie (Besserung "response" vs Non-response")
Erhaltungstherapie (>gleich 6 Monate) (Remission "remission" vs. Rückfall "relapse")
Prophylaxe (Monate- Jahre) (Gesundung "recovery" vs. Rezidiv "recurrence")

Gesundung "recovery" 

Patienten mit 2 oder mehr depressiven Episoden mit bedeutsamen funktionellen Einschränkingen in der jüngeren Vergangenheit sollten dazu angehalten werden, das Antidepressivum mindestens 2 Jahre lang zur Langzeitprohylaxe einzunehemn 

Zur Vorbeugung eines Rezidivs sollte die gleiche Dosierung des Antidepressivums verabreicht werden, die bei der Akuttherapie wirksam war

 Bei suizidgefährdeten Patienten soll in der Rezidivprophylaxe zur Reduzierung suizidaler Handlungen (Suizide/ Suizidversuche) eine Medikation mit Lithium in Betracht gezogen werden 

Therapieresistenz (inkl. Psychotherapie) 

-> Therapieoptimierung: Dosis erhöhen (AD,PT).... wenn kein Erfolg:
--> Umstellung (anderes AD) // Augmentation //  Kombination  (wenig Befunde sinnvoll)

Augmentation: Zugabe von anderen nicht Antidepressiva zugehördenden Mittel: 
z.B. Schlafentzug, Lithium, Hormone, Atypische Antipsychotika, Lichtherapie, Mood Stabilzer, Stimulantien 

-->wenn dann kein Erfolg: 
EKT (Elektrokrampftherapie) - VNS - TMS -  DBS (Deep Brain Stimulation)

- Erfahrung des Patienten (und Angehöriger)
- Erfahrung des Arztes
- Wirksamkeit
- Verträglichkeit
- Sicherheit - Toxizität
- Interationsrisiken, Metabolismus
- Individuelle Psychopathologie 
- Compliance des Patienten 
- Kosten

- Absetzen kann Mutter und Kind gefährden 
-> kein prinzipielles Absetzen empfehlenswert
- Monotherapie 
- niedrigst- mögliche Dosis 
- Plasmaspiegelbestimmung
- kein abruptes Absetzen

- SSRI außer Paroxetin und Fluoxetin 
- Citalopram und Sertralin 
- TZA  (mit Vorsicht) : Amitriptylin 

- Psychotherapie- Empfehlungen 
Neugeborenes:
- Absetzsyndrome 
- Kardial- respiratorisch 
- Auch motorische Symptome
- anhaltend Tage bis Wochen

Mutter:
Postpartale Depression:
Psychptherapie auch prophylaktisch 
- SSRI und TZA
 

- keine Indikationsstellung (->oft Dosierung zu niedrig/zu kurz  )
- Keine ausreichende Aufklärung
- zu kurze Anwendung
- zu niedrige Dosis
- zu schnelle Dosiserhöhung 
- zu viele Kombinationen 
- initiale Ungeduld (Nebenwirkungen werden nicht abgewartet)

Wirkmechanismen -
akut substanzabhängig: NA, 5-HT, DA, ...? - chronisch: second messenger, ß-down-Regulation

Durchführung - wichtig: ausreichende Dosis und ausreichende Dauer - langsame Dosisänderungen - auf Nebenwirkungsprofil achten - Interaktionen beachten, Kontrolluntersuchungen ! - Fahrtüchtigkeit u.a. abhängig von Substanz !
- Antidepressiva machen nicht abhängig - Bei abruptem Absetzen sehr häufig: Absetzphänomene

Wirklatenz - fraglich, erstes Ansprechen i.d.R. innerhalb 7-14 Tagen - frühes Ansprechen prädiziert spätere Response

Kombination - mit Psychotherapie, Stimmungsstabilisierer - mit Benzodiazepinen oder Antipsychotikum kurzzeitig möglich

Nebenwirkungen - substanzabhängig, v.a. TZA (anticholinerge), SSRI (serotonerg) - substanzabhängiges Risiko für Manien (switch)
Wirksamkeit - v.a. bei Depressionen, auch bei Schmerzstörungen, Angst-/Zwangsstörungen, Entzug, Schlafstörungen ...