Medizinische Grundlagen II

Antidepressiva

Stimmungsstabilisierer (Mood stabilizer, Phasenprophylaktika)
Neuropleptika/ Antipsychotika
Tranqulizer/ Anxiolytika (beruhigend, angstlösend)
Hypnotika

Antidementiva (Nootropika) - wirken nicht gegen Demenz, aber Symptome
Psychostimulanzien

Entzugs- und Entwöhnungsmittel

-Psychopharmaka zur Akut- Therapie

-Psychopharmaka zur Rezidivprophylaxe (Rückfallverhütung)

- die Übergänge zwischen vielen Psychopharmaka fließend sein können

- Wirkeigenschaften zum Teil dosisabhängig sind

- exakte Abgrenzungen zwischen den einzelnen Psychopharmakagruppen nicht immer möglich sind

1. Peroral  ("durch den Mund")
- Variante: sublingual (unter Zunge)

2. Parenteral ("am Darm vorbei") 
a) Intravenös, intraarteriell
b) intramuskulär 
c) subkutan (unter Haut)
d) ... 

1. Inhalation 
2. Nasal
3. Rektal (Zäpfchen)
4. Transdermal (Über Haut->Salbe)

Pharmakokinetik

Pharmakodynamtik

Def. Gesamtheit aller Prozesse, denen ein Aztneistoff im Körper unterliegt (geht nicht um Wirkung)
 

Dazugehörig: Absorption, Verteilung, Biotransformation, Elimination

Definition: Lehre über die Wirkung von Arzneistofen im Organismus

Dazugehörig: 
- Wechselwirkung mit Rezeptoren
- Beeinflussung der Enzymaktivität
- Beeinflussung spannungsabhängiger Ionenkanäle
- Beeinflussung von Transportsystemen
- Hemmung von Biosynthesen in Mikroorganismen

- Informationen zur optimalen Therpiegestaltung -> Wirksamkeit erreichen (und z.B. Nebenwirkungen)
- Festlegen, Erreichen und Erhalten therapeutischer Spiegel
- Vergleich von Zubereitungsformen gleicher Wirksubstanzen (z.B. Kapseln, die sich erst im Magen auflösen/Substanz im Membranpartikel eingepackt/ ...)
- Beschreibung und Beurteilung pharmakokinetischer Interaktionen (Balance finden)

Infusion: geht langsam los, dauert etwas bis Spiegel erreicht ist,: wird versucht zu halten
Intravenöse Applikation: Sofort hohe Konzetration, die dann langsam abfällt (kein Anstieg)- 
orale Applikation:  Konzentration nimmt schnell zu, flacht über zeit wieder ab
Multiple Applikation: Zackenverlauf;Nachspritzen: Konzentration steigt immer schnell ab, dann wieder hoch

#1) Substanz wird absorbiert (Absorption) - abhängig davon wie eingenommen (Magen-Darm-Trakt; Muskel, Haut, Subkutis)
Einflussfaktoren: Bioverfügbarkeit (Wieviel kommt tatsächlich am Wirkort an?); das hängt teilweise von... Löslichkeit (z.B. wenn Stoff gut löslich, kann er besser transportiert werden); Lipophilie  (dringt besser durch Membran) ; Absorptionsfläche (wie groß sind z.B. die (Schleim-)Hautflächen, wo etwas aufgenommen werden kann)

2)..... 
 

Absorption dient dazu, dass Stoff in Kreislauf kommt...

Kreislauf -> führt zu Verteilung (auch peripher)der Substanz: 
Blutkreislauf, Blut- Hirn-Schranke (nicht überall gleich wirksam- Durchlässigkeit) , Liquor (ZNS befindet sich in dieser Flüssigkeit), Lymphsystem, Fettgewebe, Albumin-Bindung (Stoffe werden an ein Protein gebunden, das Wirkstoff auch wieder freigibt)

- Einflussfaktoren auf Verteilung: Blutfluss (z.B. Altersabhängig), Proteinbindung, Verteilungsraum, Gewebsperfusion, Löslichkeit (wie kommen Stoffe aus Blutkreislauf ins Gewebe bzw. zu den Zielorganen)

-> Verteilung: nicht zielgerichtet !! -verteilt sich im ganzen Körper 

Wirkstoffe werden wenn sie in Körper eingebracht worden sind VERSTOFFWECHSELT (Metabolismus)
- passiert auf dem Weg zu den Zielorganen/ an den Zielorganen (Bioverfügbarkeit kann dadurch verändert werden)

- wichtiges Organ: Leber (Effizienz sinkt mit Alter-> Verabreichungsmenge im Alter geringer); Blut, Liquor, Zielorgane

Einflussfaktoren: - Alter, Genetik (individualisierte Medikamentengabe?), Allgemeinzustand (Gesundheitszustand, beeinträchtigte Organe, Erkrankungen etc.), Leberfunktion

Komedikation: aufgrund von z.B. altersbedingten andere Medikamente  -> Beeinflusst Wirksamkeit (verstärkend oder abschwächend/ Aufhebung der Wirkung) -> Stichwort: Arztneimittelinteraktion

-Stoff ist absorbiert, verteilt, erreicht die Zielorgane, wird auf dem Weg/ an den Zielorganen zerlegt/ metabolisiert

-> Stoff muss aus dem Körper raus: EXKRETION (Elimination)
- umfasst verschiedene Organe und verschiede Möglichkeiten (nicht nur Niere!)- Niere, Haut, Darm 
 

Einflussfaktoren: Renale Clearance =Ausscheidung aus Niere (ist nicht mit Elimination gleich zu setzen), Halbwertszeit, Steady State(Zustand den man gewisse Zeit aufrecht erhält)

Genetik: Polymorphismen (ganze Familie von Metaboliten), CYP450 (=Metabolisches System)
Alter: Renale Elimination
Geschlecht: Hormonale Einflüsse 
Gewicht: Fett/Verteilung
Allgemeinzustand: Temperatur, Proteine (z.B. die mit verschiedenen Erkrankungen im Zusammenhang stehen)
Physiologische Zustände: Zirkadiane Rhythmen (Elimination)
Leberfunktion: Metabolismus
Dosierung: Kumulation (wenn Elimination nicht funktioniert, weil Leber und Niere beeinträchtigt sind: Wirkstoff kann toxisch werden) 
Administration (Verabreichung): Oral, parenteral
Diät, Komedikation: Antazida, diverse
 

Lehre von der Zusammensetzung und Zubereitung

überträgen auch Form der Verabreichung

Tablette, Kapsel, Trinklösung, Injektionslösung, inhalierbares Gas, Pflaster, Gel

 

Mechanismus, durch den die Substanz von der Stelle des Eintritts in das Blut- und Lymphsystem gelangt 
-> also Aufnahme der Sustanz in Blut-und Lymphsystem

Nach Eintritt in das vaskuläre System ist die Substanz nach kurzer Zeit in den permeablen Geweben des Körpers verteilt

Menge einer Substanz, die den Wirkort unverändert erreichen

- bezeichnet den prozentualen Anteil des Wirkstoffs einer Arzneimitteldosis, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Die Bioverfügbarkeit inst eine Messgröße dafür, wie schnell und in welchem Umfang ein Arztneimittel resorbiert wird und am Wirkort zur Verfügung steht. 

Def. und Eigenschaften:
Wenn wir eine Tablette einnehmen, enthält diese eine definierte Menge eines pharmazeutischen Wirstoffs. z.B. 400mg Ibuprofen. 

I.d.R. gelangt nicht die vollständige Dosis in den Blutkreislauf. Einige Wirkstoffe werden nicht ganz aus der Arzneiform freigesetzt (Liberation), andere werden nur teilweise aus dem Darm aufgenommen und einige werden bei der ersten Leberpassage metabolisiert (First- Pass- Metabolismus).-> das was dann in Blutkreislauf kommt= : Bioverfügbarkeit
 

-findet überall statt

- Leber spaltet Substanzen auf -> dabei entstehen Metaboliten (diese haben oft eine andere Wirkung als die ursprüngliche Wirkung der Substanz ) 
--> Metabolisierung durch Leber führt nicht immer zur Entgiftung , sondern
auch  zur GIFTUNG führen (=Abbauprodukte können u.U. toxischer sein als die Muttersubstanz)

 

Die meisten Menschen (92-93%) der weißen europäischen Bevölkerung sind "fast metabolizer" (besonders schneller Abbau) -> Gefahr als non-responder eingestuft zu werden!
 
7-8 Prozent sind poor metabolizer (besonders langsamer Abbau): Gefahr von stark überhöhtem Serumspiel

Enzyme werden entsprechend der von ihnen katalysierten Reaktion in sechs Enzymklassen eingeteilt

 - Enzymklassen: 
EC1: Oxidoreduktase (z.B. Cttochrome P450)
EC2: Transferasen
EC3: Hydrolasen
EC4: Lyasen
EC5: Isomerasen
EC6: Ligasen und Synthetasen

- sind Hämproteine mit enzymatischer Aktivität (Oxidoreduktasen), die praktisch in allen Formen des Lebens vorkommen

- wichtig für Verstoffwechselung wasserunlöslicher Stoffe, diese werden besser wasserlöslich, können schneller ausgeschieden werden

- kokalisiert v.a. in der Lebeer, im Darm, im Hirn

- als Substrate sind körpereigene und körperfremde Stoffe (z.B. Arzneimittel)

- beeinflusst Medikamente in ihrer Aktivität

- bei gleichzeitiger Anwendung mehrerer Substanzen potentiell gefährliche Folgen wegen Wechselwirkung 

Bsp. a) Die meisten selektiven Serotonin- Wiederaufnahmehemmer (SSRIs) inhibieren P450- Enzyme. Dadurch können Plasmakonzentrationen von trizyklischen Antidepressiva toxisch werden. 
P450 werden inhibiert -> gleichzeitig Trizyklische Antidepressiva --> Spiegel wird zu hoch und sie werden toxisch  
(also bei Gabe von zwei Antidepressiva --> SSRI und Trizyklische Antidepressiva.

b) Carbamazeptin (Phasenprophylaktikum, Antikonvulsivum) hingegen induziert viele der Isoenzyme. (Also stumuliert P450-System) Daher schnellerer Abbau von  Trizyklika oder Neuroleptika, daher zu geringe Konzentration und Gefahr von Rezidiven von Depressionen oder Psychosen
(Kombination Cdarbamazeptin und Trizyklika/ Neuroleptika)

c) Durch genetischen Polymorphismus haben 5-10% der Bevölkerung eine geringere Aktivität des Isoenzyms CYP2D6 und reagieren deshalb mit verstärkten Nebenwirkungen auf übliche Dosierung vieler Pharmaka

-Carbamazepin (Phasenprophylaktika) aktivert Cytochrom- P450- Isoentyme in der Leber

-Dadurch wird eigener Abbau und Abbau anderer Medikamente beschleunigt, z.B. von Phenprocoumon (Ankoagulaon), oraler Kontrazeptiva, einiger Antidepressiva, Neurolep'ka, Cyclosporin (Immunsuppresivum), von Astemizol (Anhistaminikum), von Valproinsäure (Antiepileptikum) u.v.m --> also diese werden schneller abgebaut, das heißt Wirkung wird weniger

- So können gleichzeitig verordnete Medikamente unter der Gabe von Carbamazepin ihre Wirkung verlieren, eine Überprüfung der Serumspiegel und eine Dosisanpassung ist daher notwendig.

-Es gibt Medikamente, welche die Verstoffwechslung von Carbamazepin hemmen (Anstieg des Seriumspiegels, Gefahr toxischer Wirkung)

- Substanzen, welche die Plasmakonzentration von Carbamazepin erhöhen können, z.B. Grapefruit- Saft, Fluoxetin, u.v.m 

Wie die meisten Medikamente, so wirken auch Psychopharmaka in der Regel nicht bei allen Patienten

- Die Erfolgsquote liegen in der Regel zwischen 40% und 80%. 
Personen, die keine Besserung des Krankheitsbildes zeigen, werden als "non-Responder" bezeichnet 

--> Hinterfragen aufgrund von "Labeling" 

- Psychopharmaka wirken i.d.R. nur in einem bestimmten Dosierungsbereich. DIe Angabe geschicht oft körpergewichtsbezogen (mg pro kg) oder aber die Serumkonzentration wird angegeben. 

- Der Glaube "je höher die Dosis, desto stärker und besser die Wirkung" hat sich nicht bewahrheitet. Bei höherer Konzentration potenzieren sich fast immer die unerwünschten Nebenwirkungen ganz erheblich, gleichzeitig kann es zu paradoxen Wirkungen kommen: der Patient wird erregter und verwirrter statt ruhiger (Wirkung kehrt sich um) 
- Die optimale Wirkung besteht daher immer nur in einem bestimmten Bereich, der "therapeutische Breite" genannt wird. (-> Bereich der optimalen Wirkung)

-Symtome wie Wahn, Halluzinationen, Begriffszerfall oder Gedankenentzug sind für den Betroffenen belastend und angsterregend. 
 

- Dennoch: viele Pharmaka haben extrem unangenehme Nebenwirkungen : 
-> "Bewegungsstörungen" bei Neuroleptika
-> Libidoverlust 
-> Gewichtszunahme 
-> Sedierende Wirkung 
-> Anhedonie
-> ...

-Wegen der Nebenwirkungen nehmen rund 50% der Patienten ihre Medikamente nicht oder nicht regelmäßig ein. 

Non- Compliance bsp. wegen: 
-"Bewegungsstörungen" bei Neuroleptika 
- Libioverlust
-Gewichtszunahme
-Sedierende Wirkung
-Anhedonie
- ...
- eingeschränkte Fahrtauglichkeit

- Bei plötzlichem Absetzen von Psychopharmaka kann es infolge der Hypersensibilisierung der Rezeptoren zu einem verstärkten Ausbruch der ursprünglichen Symptome kommen

(Prinzipiell wie Entzugserscheinung)

- die extrahierte Menge eines Arzneimittels nach der ersten Leberpassage: kann Bioverfügbarkeit reduzieren

- Die Leber ist "lernfähig", bildet neue Enzyme, die Substanzen immer schneller abbauen. 
Folge: Dosiserhöhung bei weniger effektiver Wirkung! Im Alter eventuell geringere Effizienz der Lebeerfunktion, die Bioverfügbarkeit steigt wieder an. 

- Der First- Pass- Effekt kann durch parenterale, sublinguale, bukkale oder rektale Gabe oder etc. Applikation eines Arzneimittels umgegangen werden

Dosis (Kapsel mit Wirkstoff) --> Verringerung durch....
.....Darm: Unvollständige Freisetzung und Absorption, Metabolismus
..... Leber (Metabolismus, Elemination) 
-->

 was dann übrig bleibt-> das ist Bioverfügbarkeit

Medikament A, neu= geringe Dosis. Nach Gewöhnung wird immer höhere Dosis nötig. 
Medikament ebenso. 
Kreuztoleranz, wenn A eine Gewöhnungswirkung von B impliziert- oder umgekehrt 
Bsp. Alkoholiker + Narkosemittel (Narkosemittel muss anders dosiert werden -> bereits höhere Gewöhnung

Andauernde Aktivierung von Enzymen, die den Körper eingebrachte Substanzen abbauen und die Substanzwirkung sowie den Metabolismus körpereigener Substanzen beeinflussen. 

(-> siehe First Pass)
 

--> = Ausscheidung (über verschiedene Wege: Renale Clearance, Harn, Darm, Haut, ...)

Übertritt der eingebrachten Substanzen in venöses Blut meist über die Arachnoidalzotten und Ausscheidung über Nieren und Darm