Immunologie

- Perforin vermittelte Granzym Überführung: Gramzyme sind Effektorproteine die CAspase Kaskade aktivieren und somit zur Apoptose führen

- Bindung von FAS-Ligand an FAS-Rezeptor--> Aktivierung CAspase-Kaskade--> Apoptose

Haben ein T Zell vergleichbares Effektorprofil (Zytokine) aber ohne klassische T Marker (CD3, TCR) und Aktivierungsmechanismen (Antigen)

- Monozyten/ Makrophage, dendritische Zellen und B Zellen sind Teil der antigenpräsentierenden Zellen

- Nehmen Erreger auf und Präsenstieren Teile als Peptidfragmente über MHC Komplexe

- Der mit AG beladene Komplex aktiviert T Zellen über direkten Zell-Zell Kontakt

Haupthistokompatibilitätskomplexe 

Klasse I: AG aus Cytoplasma

- 2 Polypeptidketten, schwere Kette nicht kovalent assoziiert mit ß2-Microglobulin

- Bindet Peptide mit 8-9 AS

- Restriktionselement für zytotoxische CD8+ Zellen

- in nukleären Zellen

Klasse II: AG aus Endosom

- 2 Transmembranketten nicht kovalent assoziiert

- Bindet Peptide mit 10-34 AS

- Restriktionselement für zytotoxische CD4+ Zellen

- in AG präsentierende Zellen

- Großer Polymorphismus (2 Allele für 1 Gen für 1 Individuum)

- Polygen (Kombination unterschiedlicher Gene eines MHC Haplotypen; Kodominante Expression)

- Hohe Diversität innerhalb Population

- partiell gefaltete MHC I Ketten binden an Calnexin bis ß2-Mikroglobulin bindet

- Komplex löst sich von Calnexin, bindet Komplex von Chaperonproteine und über Tapasin an TAP (Transporter associated with AG processing)

- Cytosolische Protein und Defekte ribosomale Produkte (DRiPs) werden durch das Proteasom zu Eptidfragmente abgebaut. TAP befördert Peptide zu ER.

- Peptid bindet an MHC Molekül und vervollständigt seine Faltung. MHC löst sich vom TAP-Komplex und bewegt sich zur Zellemembran

- li (invariante Kette) bildet Komplex mit MHC II und blockiert Bindung von Peptiden und falsch gefaltete Proteine

- li wird in angesäurten Endosom so geschnitten dass kurzes Peptidfragment (CLIP) an MHC II gebunden bleibt.

- in Endosomen werden AG abgebaut, aber CLIP verhindert Bindung von Peptiden an MHC

- HLA-DM bindet an MHC Molekül, entlässt CLIP und ermöglicht das andere Petide binden. MHC wandert an Zelloberfläche.

Leichte Kette: VJ C

Schwere Kette: VDJ C

DNA Umlagerung werden durch RSS und Enzyme gesteuert.

- RAG (Recombination Attivating Gene)-Komplex bindet an Rekombinations-Signalsequenzen RSS und spaltet sie, so dass eine DNA-Haarnadel entsteht
- Die RAG-vermittelte Spaltung der Haarnadel erzeugt palindromische P-Nukleoide (Palindromic)
- N-Nukleotid-Additionen durch TdT (terminale Desoxyribonukleotidyl Transferase)
- Kopplung der Stränge
- die Lücken werden zur Bildung einer coding joint (PNP) gefüllt

Die Einführung von P- und N-Nucleotiden schafft Vielfalt an den Verknüpfungsstellen zwischen Gensegmenten waehrend der Immunglobulingenumlagerung.

- variable UE (va und vb): Vielfältigkeit ergibt sich auch Diversität dieser Region

- Konstante UE (ca und cb) 

Vielfaltstellen:

1. Rekombination von Gensegmente V, D und J

2.  Einbau willkürlicher Basensequenzen, die keine Matrizte folgen => Coding Joint (1 mal bei alpha- und 2 mal bei der beta- Untereinheit)

Erhöht die Variabilität massiv, da beim schneiden und zusammenfügen die Schnittstellen nicht genau vorgegeben sind und zufällige Nukleotide eingebaut werden können.

Erkennt sein spezifisches AG über die WW der variablen Region in Verbindung mit MHC Komplex

CD4

- Brücke zu MHC II

- Bindet an ß2 Domäne

CD8

- Brücke zu MHC I 

- Bindet an alpha3 Domäne

T Zellrezeptorkomplex ist über CD3 in der Membran verankert

CD3 stabilisiert TCR auf der Oberfläche und überträgt Signale ins zellinnere

- in ruhenden T-Zellen sind ITAMs nicht phosphoryliert
- die Bindung des Liganden an den Rezeptor führt zur Phosphorylierung der ITAMs durch Lck, wenn der Co-Rezeptor an den MHC-Liganden bindet
- ZAP 70 bindet an die phosphorylierte ITAM-Kette, wird phosphoryliert und aktiviert

- Corsslinking von CD28 liefert das ko-stimulierende Signal während der Aktivierung naiver T-Zellen und induziert die Expression von CTLA-4
- CTLA bindet B27 stärker als CD28 und sendet hemmende Signale an aktivierte T-Zellen

Scid/scid: Lyphocyten Deffekt (transplantation von Knochenmark SZ von Nu/nu Maus -> Immunkompetent

nu/nu: Thymusdeffekt (Transplantation von Thymus von scid/scid Maus --> Immunkompetent

AIRE = Autoimmune Regulator TF

- Exprimiert in der Medulla des thymus

- AIRE ermöglicht die Expression von gewebspezifischen Proteinen des gesamten Körpers

- Verantwortlich für negative Selektion selbst reaktiver T Zellen

Mechanismen zur Präsentation von selbst AG

- negative Selektion

- Induktion regulatorische T Zellen 

- Exprimiert Tissue Specific AG TSA

-mTEC maturation (Thymusepithelzellen Differenzierung)

- chemokine Induktion. Keine Zelle kommt durch den Thymus, die selbst AG erkennt

MHC-AG Komplex: Klonale Expansion eines Klons mit gleicher Affinittät zu einem AG

Freies AG: Klonale Expansion mit Immunglobulin Differenzierung und Reifung

1. Antigen Spezifität: T-Zellrezeptor WW mit MHC-AG-Komplex

2. Aktivierung: Co-stimulation der T Zelle durch Oberflächenmoleküle

3. Differenzierung: Zytokine lassen T Zellen in unterschiedliche Effektorpopulationen differenzieren

IL-12 im Medium: T-bet aktivert -> Organisiert Th1 polarisierung: Zelle die in der Lage ist, Interferone zu sezernieren

IL-4 im Medium: GATA-3 aktiviert -> Organisiert th2 polarisierung

Zellen sezernieren unterschiedliche Cytokine

1. Aktivierung: T Zellhilfe

T-Zelle erkennt das Antigen, die von B-Zelle präsentiert wird (durch ein MHC-2) —> Interaktion zwischen T und B ermöglicht klonale Proliferation und dann Maturierung und Differenzierung  

2. Maturierung: Affinitätsreifung & Isotypenwechsel (IgM —> IgG) im Cytokinmillieu (Unterschiedliche Millieus führen zu unterschiedliche Isotypenwechsel)

- Thymusabhängige Antigenprozessierung => B-Zelle braucht eine T-Helferzelle!

- Thymusunabhängige Antigenprozessierung (über Mustererkennungsrezeptoren) => B-Zelle bracuth keine T-Zelle, hat aber weniger Affinität. S

igM: aktiviert klassischen Komplementweg, alle B Zellen sind IgM+ im frühen Stadium ihrer Differenzierung

IgA: vermittelt dur FAB die Aktivierung der alternativen Komplementwegs. Protektion mukosaler Oberflächen

IgD: vermitelt keine Komplementaktivierung und keine Bindung an Phagozyten

IgG: am häufigsten.Lange t1/2. Aktiviert klasssichen Komplementweg

IgE: Bindet hoch affin an MAstzellen und vermittelt allergische Reaktionen

- Neutralisierung: Antikörper verhindern die Anhaftung von Bakterien

- Opsonierung: Antikörper fördern Phagozytose

- Komplementaktivierung: Aktiviert Komponenten die  die Opsonisierung und Lyse von Bakterien verbessern.

- Proliferation, Isotyoenwechsel, somatische Mutationen

- Apoptose, Selektion (wird überprüft, ob die B-Zelle eine erhöhte Affinität zur Antigen gebildet hat. Wenn es nicht der Fall ist, wird die B-Zelle in Apoptose geführt)

- Reifung, Differenzierung

Klassenwechse: Fc Teil des AK gewächselt (schwere Kette)

Affinitätsreifung: In Hypervariablen Regionen

• somatische Hypermutation (Selektive Einfügung von bp)
• Genkonversion (Nicht reziproke DNA Replikation)

Somatische Rekombination => VDJ- Rekombination für die variablen Teil des Antikörpers, welche die Antigene erkennt.

„switch regions“: Dort kann ein Loop gebildet werden, um dann DNA rauszuschneiden.

AID ist in der Lage, ganz speziell Basenaustausch zu initialisieren.

Die Expression von AID findet man nur in B-Zellen die unter T-Zellhilfe maturieren.

AID katalysiert die Desaminierung von Cytosin Uridin. Dieser kann durch Reperaturmechanismen durch andere Basen ersetzt werden. UNG katalysiert die Umwandlung von Uridin zu abasischem Rest.

APE1 initialisiert Einzelstrangbrüche, welche dann zur Genkonversion oder Klassenwechselrekombination kommen können.

- Im Cytosol. MHC Klasse I. CD8 T Zellen. Zelltod.

- Endozytotische Vesikeln (Niedriges pH). MHC Klasse II. CD4 T Zellen. Aktivierung zur Abtötung intravesikulärer Bakterien und Parasiten.

- Endozytotische Vesikeln (Niedriges pH). MHC Klasse 2. CD4 T Zellen. Aktivierung von B-Zellen zur Sekretion von Ig zur Beseitigung extrazellulärer Bakterien/Toxine.

Immunfunktion

- B-Zelldifferenzierung zu Blasten und Plasmazellen

- AK Produktion durch Plasmazellen

- Mustererkennung durch B-Zellen und Makrophagen in der Marginalzone

Eisenstoffwechsel

- Erythrophagozytose und Eisenturnover

- Intravaskuläre Zerstörung von Erythrocyten im Körper

- Eisenaufnahme und Hemmung von MOs.