Immunologie

CD4

- Brücke zu MHC II

- Bindet an ß2 Domäne

CD8

- Brücke zu MHC I 

- Bindet an alpha3 Domäne

T Zellrezeptorkomplex ist über CD3 in der Membran verankert

CD3 stabilisiert TCR auf der Oberfläche und überträgt Signale ins zellinnere

- in ruhenden T-Zellen sind ITAMs nicht phosphoryliert
- die Bindung des Liganden an den Rezeptor führt zur Phosphorylierung der ITAMs durch Lck, wenn der Co-Rezeptor an den MHC-Liganden bindet
- ZAP 70 bindet an die phosphorylierte ITAM-Kette, wird phosphoryliert und aktiviert

- Corsslinking von CD28 liefert das ko-stimulierende Signal während der Aktivierung naiver T-Zellen und induziert die Expression von CTLA-4
- CTLA bindet B27 stärker als CD28 und sendet hemmende Signale an aktivierte T-Zellen

Scid/scid: Lyphocyten Deffekt (transplantation von Knochenmark SZ von Nu/nu Maus -> Immunkompetent

nu/nu: Thymusdeffekt (Transplantation von Thymus von scid/scid Maus --> Immunkompetent

AIRE = Autoimmune Regulator TF

- Exprimiert in der Medulla des thymus

- AIRE ermöglicht die Expression von gewebspezifischen Proteinen des gesamten Körpers

- Verantwortlich für negative Selektion selbst reaktiver T Zellen

Mechanismen zur Präsentation von selbst AG

- negative Selektion

- Induktion regulatorische T Zellen 

- Exprimiert Tissue Specific AG TSA

-mTEC maturation (Thymusepithelzellen Differenzierung)

- chemokine Induktion. Keine Zelle kommt durch den Thymus, die selbst AG erkennt

MHC-AG Komplex: Klonale Expansion eines Klons mit gleicher Affinittät zu einem AG

Freies AG: Klonale Expansion mit Immunglobulin Differenzierung und Reifung

1. Antigen Spezifität: T-Zellrezeptor WW mit MHC-AG-Komplex

2. Aktivierung: Co-stimulation der T Zelle durch Oberflächenmoleküle

3. Differenzierung: Zytokine lassen T Zellen in unterschiedliche Effektorpopulationen differenzieren

IL-12 im Medium: T-bet aktivert -> Organisiert Th1 polarisierung: Zelle die in der Lage ist, Interferone zu sezernieren

IL-4 im Medium: GATA-3 aktiviert -> Organisiert th2 polarisierung

Zellen sezernieren unterschiedliche Cytokine

1. Aktivierung: T Zellhilfe

T-Zelle erkennt das Antigen, die von B-Zelle präsentiert wird (durch ein MHC-2) —> Interaktion zwischen T und B ermöglicht klonale Proliferation und dann Maturierung und Differenzierung  

2. Maturierung: Affinitätsreifung & Isotypenwechsel (IgM —> IgG) im Cytokinmillieu (Unterschiedliche Millieus führen zu unterschiedliche Isotypenwechsel)

- Thymusabhängige Antigenprozessierung => B-Zelle braucht eine T-Helferzelle!

- Thymusunabhängige Antigenprozessierung (über Mustererkennungsrezeptoren) => B-Zelle bracuth keine T-Zelle, hat aber weniger Affinität. S

igM: aktiviert klassischen Komplementweg, alle B Zellen sind IgM+ im frühen Stadium ihrer Differenzierung

IgA: vermittelt dur FAB die Aktivierung der alternativen Komplementwegs. Protektion mukosaler Oberflächen

IgD: vermitelt keine Komplementaktivierung und keine Bindung an Phagozyten

IgG: am häufigsten.Lange t1/2. Aktiviert klasssichen Komplementweg

IgE: Bindet hoch affin an MAstzellen und vermittelt allergische Reaktionen

- Neutralisierung: Antikörper verhindern die Anhaftung von Bakterien

- Opsonierung: Antikörper fördern Phagozytose

- Komplementaktivierung: Aktiviert Komponenten die  die Opsonisierung und Lyse von Bakterien verbessern.

- Proliferation, Isotyoenwechsel, somatische Mutationen

- Apoptose, Selektion (wird überprüft, ob die B-Zelle eine erhöhte Affinität zur Antigen gebildet hat. Wenn es nicht der Fall ist, wird die B-Zelle in Apoptose geführt)

- Reifung, Differenzierung

Klassenwechse: Fc Teil des AK gewächselt (schwere Kette)

Affinitätsreifung: In Hypervariablen Regionen

• somatische Hypermutation (Selektive Einfügung von bp)
• Genkonversion (Nicht reziproke DNA Replikation)

Somatische Rekombination => VDJ- Rekombination für die variablen Teil des Antikörpers, welche die Antigene erkennt.

„switch regions“: Dort kann ein Loop gebildet werden, um dann DNA rauszuschneiden.

AID ist in der Lage, ganz speziell Basenaustausch zu initialisieren.

Die Expression von AID findet man nur in B-Zellen die unter T-Zellhilfe maturieren.

AID katalysiert die Desaminierung von Cytosin Uridin. Dieser kann durch Reperaturmechanismen durch andere Basen ersetzt werden. UNG katalysiert die Umwandlung von Uridin zu abasischem Rest.

APE1 initialisiert Einzelstrangbrüche, welche dann zur Genkonversion oder Klassenwechselrekombination kommen können.

- Im Cytosol. MHC Klasse I. CD8 T Zellen. Zelltod.

- Endozytotische Vesikeln (Niedriges pH). MHC Klasse II. CD4 T Zellen. Aktivierung zur Abtötung intravesikulärer Bakterien und Parasiten.

- Endozytotische Vesikeln (Niedriges pH). MHC Klasse 2. CD4 T Zellen. Aktivierung von B-Zellen zur Sekretion von Ig zur Beseitigung extrazellulärer Bakterien/Toxine.

Immunfunktion

- B-Zelldifferenzierung zu Blasten und Plasmazellen

- AK Produktion durch Plasmazellen

- Mustererkennung durch B-Zellen und Makrophagen in der Marginalzone

Eisenstoffwechsel

- Erythrophagozytose und Eisenturnover

- Intravaskuläre Zerstörung von Erythrocyten im Körper

- Eisenaufnahme und Hemmung von MOs.

Begründer der Immunologie. Impfstoffstrategie mit Kuhpocken Injektion.

Pasteur: Therapeutische vaccinierung

Mikroben als Ursache von Erkrankungen (1876)

-> 200 Jahre nach Entdeckung von Bakterien

- Isolierung Antraxerregers/ Sporen

- Isolierung Tuberkulose und Choleraerreger

- Aufreinigung von Tuberkulin

- Koch'schen Postulate

1902

Emil von Behring und Kitasato 

Entdeckung der Antitoxine

Übertragung des Immunstatus durch Serum von eine Person auf eine andere. 

Seitenkettentheorie zur klonahen Selektion 1908

Konzept der somatische Rekombination als Grundlage für Vielfalt.

Nobelpreis 2018

Entdeckung: Antikörpertherapie zur Krebsbehandlung

Krebszellen beeinflussen ihr Umfeld so, dass T- Zellen inaktiv werden. Über Antikörper-Therapie kann man die Kommunikaiton zwischen T- und Krebszellen blockieren -> T Zelle wird "wach", erkennt die Krebszelle wieder als Gast.

lokale Wirkung: 

- Schwellung

- Rötung

Systemische Wirkung: 

- Fieber / Wärme

- Schmerz

1. Klärung der Infektionserreger

2. Resolution der Entzündung und Gewebeheilung

3. Entwicklung einer Immunantwort mit Gedächtnis 

1. Akute Lethalität oder chronische Entzündung

2. Schock, Immuderegulation und Organversagen

3. Elimination der Infektion und Resolution der Entzündung 

Ziel: Kontrolle und Entfernung der Pathogene und Initiierung der adaptiven Immunantwort

Schnelle Reaktion. 

Komponenten: Phagozyten und Antigen-präsentierende Zellen: 

- Zelluläre Immunität: Makrophagen, dendritische Zellen, Mastzellen, Granulocyten, NK-Zellen

- Humorale Immunität: Komplement, Defensive, Zytokine, Enzyme, Sauerstoffradikale

Merkmale: 

- Aktivierung unabhängig vom Antigen

- Aktivierung erfolg unmittelbar und ist maximal

- Aktivierung führt nicht zur Ausbildung von immunologisches Gedächtnis

Ziel: Entwicklung eines Gedächtnisses, verbesserte Zeitantwort

Verzögerte Reaktion 

Komponenten: B und T Zellen

- Zelluläre Immunität: T-Lymphozyten (klonalen Expansion), B-Lymphozyten (Sekretion von Antikörper)

- Humorale Immunität: T-Hellferzellzytokine, Antikörper

Merkmale

- Aktivierung abhängig vom Antigen

- Maximale Aktivierung ist verzögert

- Aktivierung führt zur Ausbildung von Gedächtniszellen 

1. Unspezifische Immunabwehr (0-4h nach Infektion)

Aktivierung von Entzündungsprozessen und unspezifischen Effektormechanismus

2. Frühe Immunantwort (4-96h)

Rekrutierung von Effektorzellen

Erkennung der Antigene, Aktivierung der Effektorzellen

3. Spezifische Immunabwehr (>96 h nach Infektion)

Transport von Antigen zu Lymphorgane

Aktivierung naiver B und T Zellen

Klonale Expansion und Differenzierung der Zellen

4. Gewebeantwort

Elimination des Infektionserregers

Abschalten der Effektorimmunantwort

Geweberestitution und Heilung

- Erkennung der Antigene durch schon präformierte Antikörper und toraktive Effektorzellen

- Aktivierung spezifischer B und T Gedächtniszellen

- Klonale Expansion der Gedächtniszellen

Ist das Zusammenspiel aller spezifischen und unspezifischen zellulären und humoralen Mechanismen des Immunsystems, um Krankheitserreger zu erkennen und daran zu hinder sich im Körper zu vermehren

Haut, Lunge, Darm und Urogenitaltrakt

Haut

- Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft

- Chemisch: Fettsäuren, Antibakterielle Peptide

- Mikrobiologisch: Normale Flora

Darm

- Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft

- Chemisch: Niedriges pH, Enzyme, Antibakterielle Peptide

- Mikrobiologisch: Normale Flora

Lunge

-  Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft, Bewegung von Mukus durch Zilien

- Chemisch: Antibakterielle Peptide

Augen/Nase

- Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft

- Chemisch: Speichelenzyme

- Anatomische Barrieren: Haut, Mukus, Darmbewegungen...

- Phagozytierende Zellen: NK Zellen, Mediatoren, Makrophagen, Granulozyten

- Mastzellen

- Dendritische Zellen

- Kupfer'sche Sternzellen

- M-Zellen in Darmepithel

- T und B Gedächtniszellen

Aufgaben

- Frühe Aktivierung des IS

- Produktion antimikrobieller Substanzen zur Reduktion der Erregerproliferation

- Chemotaxis und Gewebeinfiltration von Zellen der IS

Knochenmark (pluripotente Hämatopoetische SZ)

Knochenmark (myeloide Vorläuferzelle)

Blut (Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten, Dendriten)

Gewebe (Mastzellen, Makrophagen, Dendritische Zellen)

Knochenmark (pluripotente HSZ)

Thymus (lymphoide Vorläuferzelle)

Blut (B-Zellen, T-Zellen, NKT- Zellen)

Gewebe (Plasmazellen, aktivierte Lymphoblasten-> Effektor Lymphozyten)