Immunologie

Nobelpreis 2018

Entdeckung: Antikörpertherapie zur Krebsbehandlung

Krebszellen beeinflussen ihr Umfeld so, dass T- Zellen inaktiv werden. Über Antikörper-Therapie kann man die Kommunikaiton zwischen T- und Krebszellen blockieren -> T Zelle wird "wach", erkennt die Krebszelle wieder als Gast.

lokale Wirkung: 

- Schwellung

- Rötung

Systemische Wirkung: 

- Fieber / Wärme

- Schmerz

1. Klärung der Infektionserreger

2. Resolution der Entzündung und Gewebeheilung

3. Entwicklung einer Immunantwort mit Gedächtnis 

1. Akute Lethalität oder chronische Entzündung

2. Schock, Immuderegulation und Organversagen

3. Elimination der Infektion und Resolution der Entzündung 

Ziel: Kontrolle und Entfernung der Pathogene und Initiierung der adaptiven Immunantwort

Schnelle Reaktion. 

Komponenten: Phagozyten und Antigen-präsentierende Zellen: 

- Zelluläre Immunität: Makrophagen, dendritische Zellen, Mastzellen, Granulocyten, NK-Zellen

- Humorale Immunität: Komplement, Defensive, Zytokine, Enzyme, Sauerstoffradikale

Merkmale: 

- Aktivierung unabhängig vom Antigen

- Aktivierung erfolg unmittelbar und ist maximal

- Aktivierung führt nicht zur Ausbildung von immunologisches Gedächtnis

Ziel: Entwicklung eines Gedächtnisses, verbesserte Zeitantwort

Verzögerte Reaktion 

Komponenten: B und T Zellen

- Zelluläre Immunität: T-Lymphozyten (klonalen Expansion), B-Lymphozyten (Sekretion von Antikörper)

- Humorale Immunität: T-Hellferzellzytokine, Antikörper

Merkmale

- Aktivierung abhängig vom Antigen

- Maximale Aktivierung ist verzögert

- Aktivierung führt zur Ausbildung von Gedächtniszellen 

1. Unspezifische Immunabwehr (0-4h nach Infektion)

Aktivierung von Entzündungsprozessen und unspezifischen Effektormechanismus

2. Frühe Immunantwort (4-96h)

Rekrutierung von Effektorzellen

Erkennung der Antigene, Aktivierung der Effektorzellen

3. Spezifische Immunabwehr (>96 h nach Infektion)

Transport von Antigen zu Lymphorgane

Aktivierung naiver B und T Zellen

Klonale Expansion und Differenzierung der Zellen

4. Gewebeantwort

Elimination des Infektionserregers

Abschalten der Effektorimmunantwort

Geweberestitution und Heilung

- Erkennung der Antigene durch schon präformierte Antikörper und toraktive Effektorzellen

- Aktivierung spezifischer B und T Gedächtniszellen

- Klonale Expansion der Gedächtniszellen

Ist das Zusammenspiel aller spezifischen und unspezifischen zellulären und humoralen Mechanismen des Immunsystems, um Krankheitserreger zu erkennen und daran zu hinder sich im Körper zu vermehren

Haut, Lunge, Darm und Urogenitaltrakt

Haut

- Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft

- Chemisch: Fettsäuren, Antibakterielle Peptide

- Mikrobiologisch: Normale Flora

Darm

- Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft

- Chemisch: Niedriges pH, Enzyme, Antibakterielle Peptide

- Mikrobiologisch: Normale Flora

Lunge

-  Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft, Bewegung von Mukus durch Zilien

- Chemisch: Antibakterielle Peptide

Augen/Nase

- Mechanisch: Epithelzellen durch tight junctions verbunden, longitudinaler Fluss von Flüssigkeit/ Luft

- Chemisch: Speichelenzyme

- Anatomische Barrieren: Haut, Mukus, Darmbewegungen...

- Phagozytierende Zellen: NK Zellen, Mediatoren, Makrophagen, Granulozyten

- Mastzellen

- Dendritische Zellen

- Kupfer'sche Sternzellen

- M-Zellen in Darmepithel

- T und B Gedächtniszellen

Aufgaben

- Frühe Aktivierung des IS

- Produktion antimikrobieller Substanzen zur Reduktion der Erregerproliferation

- Chemotaxis und Gewebeinfiltration von Zellen der IS

Knochenmark (pluripotente Hämatopoetische SZ)

Knochenmark (myeloide Vorläuferzelle)

Blut (Neutrophile, Eosinophile, Basophile, Monozyten, Dendriten)

Gewebe (Mastzellen, Makrophagen, Dendritische Zellen)

Knochenmark (pluripotente HSZ)

Thymus (lymphoide Vorläuferzelle)

Blut (B-Zellen, T-Zellen, NKT- Zellen)

Gewebe (Plasmazellen, aktivierte Lymphoblasten-> Effektor Lymphozyten)

Im Thymus

- Positive Selektion: Selektion "Selbst MHC" reaktiver T-Zellen. Im Cortex

- Negative Selektion: Deletion "selbst reaktiver" T-Zellen. In Medula

Thymus und Knochenmark

- Ausreifung und Differenzierung der Vorläuferzellen

- Proliferation von Zellen

- Selektion von spezifischen Zellen

- Erhaltung von Zellen (Gedächtsniszellen)

- Antigene aus Infektionsherden Gelagen über die Lymphgefäße in die Lymphknoten

- Lymphocyten und Lymphe gelangen über den Ductus toracicus in das Blut zurück.

- naive Lymphocyten erreichen vom Blut aus die Lymphknoten

Anschwellung von Gewebe: Erhöhung von Lymphdruck -> Transport aus dem Gewebe und in die Lymphknoten

Unterschiede: Milz filtriert Blut, Lymphknote filtriert Lymphe

Kolonien von B-Lymphozyten, in denen die Vermehrung und Differenzierung der B-Lymphozyten zu Plasmazellen oder B-Gedächtniszellen stattfindet.

Peyer's Patch und Follikel assoziiertes Epithel, wo die M Zellen integriert sind

Lymphe aus dem Millieu wird aufgenommen, prozessiert.

Afferente Lymphe geht zum LK, efferente ins Blut. Zellen verteilen sich übers Blut, gehen zurück ins Darm aber diesmal im effektor Kompartiment.

Lamina propria im Darm. Enthält viele unterschiedliche Arten von Immunzellen.

Ansammlungen von Lymphfollikel in der Dünnschleimhaut.

Umhüllt von Epithelialschicht mit spezialisierten Zellen (M Zellen) 

außen: follikel assoziiertes Epithel

Innen: Subepitheliales Domen mit T-Zellen und Follikeln mit Keimzentrum. 

Effente Lymphe

Leiten Antigene  an Lymphfollikel weiter.

Besitzen an der Seite zum Darmlumen eine gefettete Oberfläche und sezernieren keine Verdauungsenzyme und Mucken, sodass sie an der Oberfläche keine dicke Schleimschicht aufweisen, wie bei konventionelle Epithelzellen der Fall ist.

Sie sind deshalb MOs und Partikeln direkt ausgesetzt und dadurch der bevorzugte Eintrittsweg für Antigene wie MOs aus dem Lumen zu den Peyer-Plaques.

Milz, Lymphknoten, MALT, GALT, BALT

- Filter und Sammelbecken für Pathogenese Mikroorganismen/ Antigene

- Adaptive Immunreaktion wird hier gestartet und kontrolliert

- Zirkulierende Lymphozyten werden gerpimt

- Entstehung der immunologischen Gedächtnisses

C1 wird durch Bindung an Ig-Fc-Fragmente aktiviert. Durch Konformationsänderung von C1r wird C1s in C1aktiv + C1b gespalten. C1a spaltet C4 in C4a und C4b und auch C2 in C2a und C2b. C4a+C2b bilden eine C3 Konvertase, welche C3inaktiv in C3aktiv + C3 spaltet

C4b, C2a, C3a = Anaphylatoxine

Bindet das MBL an eine antigene Oberfläche und aktivierte dann die MBL-aktivierten Serinproteasen (MASP 1 und 2). Diese lagern sich zusammen und katalysieren dieselbe Reaktion wie C1.

Auch hier bilden C2a und C4b eine C3 Konvertase

C3 zerfällt spontan in C3a und C3b. C3b bindet an Oberfläche, während C3a davon diffundiert. Faktor B bindet an C3b, es entsteht C3bB, Faktor D schneidet ein Stück von B, es entsteht C3bBb, der Komplex muss durch Properdin stabilisiert werden

- C3a, C5a: Peptidmediatoren zur Aktivierung der Entzündung, Rekrutieren Phagocyten

- C3b: Bindet an Komplementrezeptoren an Phagozyten -> Opsonierung von Pathogenese, Entfernung Immunkomplexe

- C5b, C6, C7, C8, C9: Membran Angriff Komplex MAK (Zellmembran durchbricht), Lyse von Pathogene und Zellen 

- TLR: Toll Like Receptors: Transmembran in Plasmamembran und Endosomen. Erkennen Nukleinsäure, Glykane und Proteine

- NLR: Nod Like Receptors: Im Cytoplasma. Erkennen bakterielle, virale, parasitäre und pilzliche PAMPs

- RLR: RIG Like Receptors: Im Cytoplasma. Erkennen virale DNA

- CLR: C type lectin Like Receptors: An Plasmamembran. Erkennen Glykane an Fungi un Bakterien

LRR Sequenz extrazellulär -> Erkennungssequenz 

TIR: Toll/IL-1 Rezeptor Domäne intrazellulär -> Signalweiterleitung

Aktivierung: konvexen Oberfläche enthalten Bindungsstellen für Lipopeptide. Die Bindung von 2 TLR an das selbe Lipopeptid führt zur Dimerisierung

Nach Bindung von LPS -> Rekrutierung von TIR-containing adaptors wie MyD88-> Bildung und Aktivierung von Kinasekomplexe

Intrazellulär

- LRR

- NOD: Nucleotide-binding Oligomerization Domain-like

- CARD: Caspase Recruit Domain: Interaktion mit anderen Bindungspartner in der Zelle

Nach Bindung von PGN: Interaktion mit RICK (RIP Like interacting caspa se like apoptosis regulatory protein kinase)

p50 + p65 (inhibiert durch IkB)

mit TLR: 

- Dimerisierte TLR rekrutieren IRAKs, dadurch wird E3 Ubiquitin-Ligase TRAF6 aktiviert

- TRAF6 wird polyubiquitiniert, entsteht Gerüst für Aktivierung von TAK1

- TAK1 phosphoryliert IKKß UE was IkB phosphoryliert

- IkB wird abgebaut, NFkB gelangt ins Zellekern

--> Induktion Expression von Cytokinen

mit NLR

Durch Bindung bakterielle Liganden an NOD Proteine wird Kinase RIP2 gebunden, die TAK1 aktiviert -> Aktivierung NFkB

- Der Ausstrom von Kalium führt zur Dissoziation von Chaperonen, die NLPR3 in inaktiven Konformation halten.

- NLPR3 bildet Oligomere mit ASC, sodass Procaspase1 proteolytisch gespalten wird

- Caspase1 setzt gereifte inflamatorische Cytokine aus ihren Proproteinen frei

Myeloide Zellen

- Neutrophile, eosinophile und basophile Granulocyten sind professionelle Phagozyten

- Netrophile Granulozyten sind die effizientesten. Töten Erreger durch Produktion von Sauerstoffradikale und Stickstoffradikale

- Vermehrung von Infektionserreger an Ort und Stelle minimieren

- Adhäsives Rollen: Selektinvermittelte Adhäsion ist schwach

- feste Bindung: durch Chemokine und Immunglobuline

- Diapedese: Durchquetschen durch Endothelezelle (Transmigration)

- Wanderung: Zum Infektionsherd entlang Chemokinengradient