Arzeimittelzulassung

• Vollantrag: Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie Toxikologie & Klinik (Erstantrag)
• Teilweise Bezugnahme (Hybride)/ vollständige Bezugnahme (Generika) / Dubletten Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie & Klinik. Bezugnahme auf die Toxikologie eines Originalpräparats (Referenzzulassung) oder Erfahrungsberichte zur Toxikologie/Klinik
  • Hybrid (Hybridverfahren ≠ Kombinationsverfahren): ein Teil ist bereits bekannt auf dem man sich beziehen kann. Die Bezugnahme bezieht sich nicht auf die Pharmazeutische Qualität. Sie bezieht sich nur auf die präklinische Studie. Ein Teil der klinischen Prüfung ist neu und ein Teil ist alt. 

1. Forschung und Entwicklung (Wirksubstanz)
2. Präklinik und Pharmazeutishe Entwicklung Fetrigarzneimittel
3. Klinische Phasen
4. Zulassungsphase
5. Postmarketing (Aufrecherhaltung der Zulassung)

• Gewährleistund des Schutzes der öffentlichen Gesundheti (Tier&Mensch)
• Bessere Kontrolle durch zuständigen Behörde
• Regelmäßige Kontrollmasßnahmen und Patientengefährdung auszuschließen

• Indikationsgebiet: Krankheitsbild Heuschnupfen
• Indikation: Ausschlag

Prüfung der Unterlagen zur Pharmazie & ggfs. Klinik. Erfahrungsberichte zur Toxikologie des Produktes

• Unterlagen Pharmazie -> Nachweis der pharzeutischen Qualität (M3)
• Unterlagen Pharmakologie & Toxikologie -> Nachweis der Unbedenklilchkeit & Toxikologie (M4)
• Unterlagen zur kLinik -> Nahweis der Wirksamkeit (M5)

In Verkehr gebracht: Mit der erteilten Zulassung wird bescheinigt, dass das Arzneimittel verkehrsfähig ist und auf den Markt gebracht werden darf, also beispielsweise in Apotheken angeboten werden kann. Für die Ärzte ist die Zulassung ein Nachweis dafür, dass das Arzneimittel in der angegebenen Indikation auf ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis geprüft wurde. Die erteilte Zulassung hat aber noch weitere Wirkungen.

• Nachahmer Produkte von biotechnologisch (rekombinant) hergestellten Arzneimittel, Biologicals. 
• Bewertet nach dem Prinzip der Ähnlichkeit und nicht der Gleichheit 
• Unbedenklichkeit und Wirksamkeit dargelegt werden, sowie umfassende vergleichende Daten zur Qualität, präklinische (z.B Pharmakologie-Pharmakodynamik und Toxikologie) und klinische Daten (insbesondere Phase I und III, z.B klinische Wirksamkeitsstudien, klin. Sicherheit, Pharmakovigilanz, Pharmakodynamik) müssen erhoben werden
• keine Bioaquivalenz

• Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff, gleicher Dosierung und gleicher Darreichungsform wie Originalprodukt. 
• Unterschiede in Hilfsstoffe oder Herstellungstechnologie möglich. 
• Beantragung der Zulassung muss der Hersteller auf Originalprodukt als Referenz verweisen, allerdings erst nach Ablauf des Patentschutzes
• Pharmazeutische Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit muss nachgewiesen werden und wie beim Originator sichergestellt sein
• Bioäquivalanezstudie muss durchgeführt werden

• Common technical doument
• vorgeschriebnes Dokumentenformat
• von der ICH entwickelt
• Vorteile
  • Reduzierung der internen Papierflut
  • reduzierung physikalischen Archivierung (Papierarchivierung)
  • Erleichterung/Verkürzung des Evaluierungsprozesses bei Behörden
• Nachteil
  • benötigt bestimmte Software
  • (nicht in allen Länder eine XML-Backbone vorhanden)
  • verschiedene Dokumentenformate
  • untrontrollierte Dokumentation
  • one-way communication

• Einlesen der CTD
• Erkennen der Granulierung 
• richtige dokumentation setzen/zuordnen entsprechend er Dossiers-Spezifikation + teile
• elektronisches Sript zur Organisation 
• Navigation 
• Informationen über den Stand der Dokumentation

quality overall summary

summary of product characteristic 

12 bis 36 MOnate

• Phase I
  • Enreichung Atrag (BfArM)
  • Formelle Validierung
  • Vervollständigung der Dokumente
  • Mängelbericht
• Phase II
  • Stellungnahme
  • Bewertung der Unterlagen
    • Versagung 
    • Zulassung

Bedingung -> eine nationale Zulassung muss vorhanden sein

Dauer: 90 Kalendertage

• Vorbereitungsphase
  • EInreichung des Antrages
  • Evaluierungsbericht (RMS)
  • Zeitgleiche Einreichung des überarbeitenden Dossiers an RMS und CMS
  • Formelle und technische Validierung
• MRP-Phase
  • Fragen/Kommentare
  • Stellungnahme
  • Bewertung
  • Zulassung oder Versagung
• Nationale Ühase
  • Zulassungsbescheid

• Eine eins zu eine Kopie des Dossiers (m2-M5) vom Originiator
• Bsp.: Mitvertrieb
• Einreichungszeit nach Rücksprache mit der RMS Behörde in alle MS
• Information muss der Behörde vorliegen an welchen pU die Zulassungen bertragen werden. Übertragung erfolgt entweder vor Zeit-Erteilung oer danach (VariatioN -> nur wenn ZUlassung erteilt wurde)

Ingesamt 210 Tage

• Vorbereitungsphase
  • Suche nach RMS
  • Einreichungs Dossier an RMS und CMS
  • Formelle
• Phase I (120 Tage)
  • vorläufiger Evaluierungsbericht (PrASR)
  • Fragen/Kommentare
  • Stellungnahme 
  • Evaluierungsbericht I
• Phase II (MRP-Phase) 90 Tage
  • Stellungnahme
  • Final Evaluierungsbericht
  • Bewertung
    • Zulassung
    • Versagung
• Nationale Phase 
  • Zulassungsbescheid

Dauer 210-300 Tage

• Vorbereitungsphase
  • Ernennung Rapporteur und Corapporteur (durch EMA)
  • Einreichung Antrag
  • Validierung & Evaluierung
• Phase I (120 tage)
  • vorläufiger Evaluierungsbericht
  • Bewertung durch CHMP
  • Fragenkatalog
• Phase II (90 Tage)
  • Stellungnahme
  • Evaluierungsbericht
  • Vollversammlung (event. mündl. Anhörung)
  • CHMP Emphelung an EU-Kommision
  • Bewertung 
    • Zulassung
    • Versagung
  • CHMP

• wird erteilt, bevor alle Daten verfügbar sind:
  • Orphan drug,
  • Notfallmedikation,
  • ernste chronische oder lebensbedrohliche Erkrankungen
• Anforderungen
  • erfüllung von medical need
  • klinische Studien zur Überprüfung des Nutzen-Risiko-Verhältnisse
• Genehmigung für ein Jahr gültig und verlängerbar
• nach Erfüllung der Auflagen:normale ZUlassung
• klinische Daten müssen nachgereicht werden 

• Vollständige Einreichung der Unterlagen nicht möglich
  • da Krankheit zu selten
• Anforderungen
  • jährliche Beurteilung
• Dossier kann nicht vervolständigt werden
• aufrechterhaltung der Genehmigung ist von jährilciher Neubeurteilung abhängig

• Änderung der Zulassung (Variation)
• Erweiterung einer Zulassung (Extension)
• Verlängerung der Zulassung (Renewal)
• Arzneimittelsicherheit
• Arzneimittelüberwachung (Pharmakovigilanz)

• Schwerwiegende Nebenwirkunge
  • tödlich oder lebensbedrohlich
• Unerwartete Nebenwirkungen
  • Abweichung von Packungbeilage
• Medizinisch bedeutsame Nebenwirkungen
  • Patient beeinträchtig
•  

• Zullassungsinhaber
• ph. Unternehmer
• Antragsteller
• Registrierungsinhababer

• National : alle schwerwiegenden NW innerhalb 15 Tage
• Auerhalb EU: alle schwerwiegenden NW und unerwarteten Nebenwirkungen innerhalb von 15 Tage 

• Detektion
• Quantifizierung
• Bewertung
• Minimierung 
• Kommunikation

1. Informationsquelle
   • Medizinische Datenband
   • Antragsteller
   • Ärzte
2. Meldestelle
   • Europäisches Datennetz (Eudravigilanz)
   • Schwerwiegende NW
   • Häufige NW
   • Fälle aus der Literatur
3. Folgen
   • Versagung (vor der Zulassung, die aus der klinischen Studien erbrachten Ergebnisse durch Ärzte gemeldet)
   • Nach der Zulassung 
     • Änderungen 
     • Ruhen
     • Zurückziehen (Abbruchkriterium)

• Aufrechterhaltung einer Zulassung durch Verfahren zu Harmonisierungszwecke
• Wenn ein laufendes Verfahren aufgrund von Uneinigkeiten zwischen den MS nicht abgeschlossen werden.
• Wenn neu identifizierte Risiken eine Änderung, ein Ruhen oder ein Widerruf der Zulassung in Erwägung gezogen wird. 

1. National 
   • Stufenplanverfahren
   • Kommt die Bundesoberbehörde nach der Auswertung von UAW-Meldungen zu dem Schluss, dass ein Verdacht auf ein gesundheitliches Risiko für die Bevölkerung besteht, kann sie das Stufenplanverfahren auslösen
   •  
   •  
2. EU-Referral und Stufenplanverfahren nicht das Gleiche
   • EU-Referral: währende dem Zulassungsverfahren, wenn eine MS gegen die Zulassung ist, da sie ein gesundheitliches Risiko bedenken
   • Stufenplanverfahren: nach der Zulassung eine UAW aufgetreten ist; bzgl. bzgl. Pharmakovigilanz, wozu der pU Stellung nehmen muss, nachdem man eine Zulassung bekommen hat.Pharmakovigilanz, wozu der pU Stellung nehmen muss, nachdem man eine Zulassung bekommen hat.

EU-Referral und Stufenplanverfahren nicht das Gleiche

• EU-Referral: währende dem Zulassungsverfahren, wenn eine MS gegen die Zulassung ist, da sie ein gesundheitliches Risiko bedenken
• Stufenplanverfahren: nach der Zulassung eine UAW aufgetreten ist; bzgl. bzgl. Pharmakovigilanz, wozu der pU Stellung nehmen muss, nachdem man eine Zulassung bekommen hat.Pharmakovigilanz, wozu der pU Stellung nehmen muss, nachdem man eine Zulassung bekommen hat.

• Anwendungsbereich
  • Neuantrag
  • repeat-use
  • renewal
  • line extesion 
  • typ II-Variation
• Art 29 (MRP, DCP)
  • Gefahr für das Wohl des Patienten
  • Wirksamkeit
  • Sicherheit
  • Qulität
  • Produktinformation
  • Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Wirksamkeit
• Sicherheit
• Qualität
• Nutzen-Risiko-Verhältnis

• Harmonisierungsverfahren hinsichtlich der Indikation, COntra-Indikation, der Art und Anwendungsdauer
  • mehrere Länder, unterschiedliche Meinungen über mehrer Jahre
  • Harmonisierung wird in EU angestrebt

(Keine Einigung bei Art. 29 dann wird Art. 30 eigenleitet)

• Interesse des Gemeischaft
• mehrere,Länder unterschiedliche Meinungen über die Jahren
• Harmonisierung wird in der EU angestrebt

•  
• Variation
• Aussetzung
• Zurückziehen
• MRP/DCP

• keine Einigung in Bezug auf Variation Typ II
• betrifft nur eine Zulassung

• Unterschied Ar.t 29
  • betrifft eine Zulassungsfalimie