Physio Rigo

a) Sekretion:

- aus der Nebenschilddrüse ( 4 Körperchen) => hinter der Schilddrüse gelegen ( können manchmal bei OPs nicht erhalten bleiben -> Probleme treten auf)

- ist ein Peptidhormon : synthetisiert als langes Prepro PTH -> Proteolyse: ProPTH -> Proteolyse PTH (aktives Hormon)

b) Regulation der Sekretion:

- ec niedrige (Ca2+) wirkt stimulierend => dabei ist der Regulationsbereich sehr klein ( nur 0,2 mmol/l Unterschied zw. maximaler und minimaler Sekretion)

- Calcitriol hemmt die PTH- Genexpression ( ist ein Steroid) => hemmt PreProPTHsynthese

- PTH Sekretion läuft konstitutiv ab => in der Zellmembran liegt cASR als Calcium Sensor => 7TM Rez. Gq gekoppelt => Ca2+- Signal => stimulliert den Abbau von PTH => (PTH) sinkt

- der Sensor hat anders, als die meisten Proteine, welche Ca2+ abhängig sind, seinen Km im mmol Bereich

c) Wirkungen:

- Knochen: Calcium und Phosphat werden mobilisiert => gelangen in den Ec- Raum/ Blutplasma
                  => RANKL/ OPG steigt

- Niere:

-> proximaler Tubulus: Na+/ Pi Kotransporter sinkt => Pi Resorption wird gehemmt => Pi- Ausscheidung steigt

-> distaler Tubulus: Calcium Resportion steigt -> Calcium Ausscheidung sinkt
=> PTH steigert die Expreression von NCX1, Calbindin und Ecac

- Calbindin besitzt eine hohe Affinität und Kapazität => puffert die intrazellulären Calcium Ionen ab => große Mengen können durch die Zelle transportiert werden ohne dass die Konzentration intrazellulär ansteigt

- PTH stimuliert die 1 alpha Hydroxylase => Calzitriol steigt 

=> extrazelluläre Calicumkonzentration steigt
=> extrazelluläre Phosphatkonzentration sinkt
=> Knochen verlieren Calcium und Phosphat

d) Überproduktion: 

-langfristige Erhöhung von PTH führt zur Hyperplasie der Nebenschilddrüsen

- Knochen verarmen an Calcium => werden brüchtig ( sog. pathologische Knochenbrüche bei geringer Belastung)

- Calcium wird in verschiedenen Geweben deponiert => typisch sind Calcium haltige Nierensteine und Kalkablagerungen in den Gefäßen

e) Unterproduktion:

- Calcium Mangel => Hypocalcämie (kann lebensgefährlich sein)

- kann nach Schilddrüsenops abei Entfernung der Epithelkörperchen auftreten

=> kann zu Tetanie kommen => unkontrollierte Kontraktionen v.a. gefährlich in: HERZ UND LUNGE

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intermettierende Gabe von PTH führt zum Knochenaufbabu ( THerapie)

-> Steroidhormon: daher völlig andere Strukut

7- Dehydrocholesterin (in der Haut durch UV Strahlung)

Vit. D3 (Cholecalciverol) ( hydroxyliert an Pos. 25 in der Leber)

25- Hydroxy- Vit.D3 ( hydroxyliert an Pos.1 in der Niere)

ÜBER 1 ALPHA HYDROXYLASE (STIMULIERT DURCH: CALZITONIN, EC NIEDRIGE CALCIUMKONZENTRATION UND PTH)

1,25- Dihydroxy Vit. D3 (Calzitriol)

b) Regulation der Sekretion:

- extrazelluläre niedrige Calciumkonzentration => PTH stimuliert die 1 alpha Hydroxylase

- extrazelluläre niedrige Phosphatkonzentration => stimuliert 1 alpha Hydroxylase

- Calcitriol hemmt die 1 alpha Hydroxylase

c) Wirkungen:

- bindet an ic- Rezeptor => Transport in den Kern => beeinflusst die Genexpression
=> fördern: Ecac
=> hemmen: 1 alpha Hydroxylase, PTH Synthese

1. Niere:

- Calcium- Reabsorption steigt ( distaler Tubulus)

2. Darm (v.a. Dünndarm): 

- Calcium Reabsorption steigt ( Ecac, Calbindin)

- Phosphat Reabsorption steigt

3. Knochen:

a) kurzfristig: Calcium und Phosphat werden mobilisiert

b) langfristig: unentbehrlich für normalen Knochenaufbau und Struktur => Mangel führt zu Rachitis und Osteomalazie
-> Osteocalcinsynthese steigt; Kollagensynthese sinkt

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wegen der postiviern WIrkungen auf die Calciumresorption oft therapeutisch in Osteoporose benutzt

kleines Peptid, wird als Prohormon gebildet in den C- Zellen der Schilddrüse

a) Regulation der Sekretion:

- wird stimuliert durch eine hohe extrazelluläre Calciumkonzentration

b) Wirkungen:

- Calciumeinbau in die Knochen => stärkere Knochen

- extrazelluläre Calciumkonzentration sinkt

- direkte Hemmung der Osteoclasten

=> physiologische WIrkung ? Entfernung der Schilddrüse erzeugt keine Symptome

- Erregbarkeit von Skelettmuskeln und Nerven ( alle Neuronentypen) ist erhöht, da extrazelluläre Calciumkonzentration niedrig

- dabei Schwelle für Kontraktion gesenkt => Tetanie

- Lebensgefahr besteht dann, wenn Atemmuskulatur und Muskulatur der Glottis betroffen sind

- es treten Parästhesien auf ( = Missempfinden z.B. Kribbeln in den Fingern)

- durch die gesunkene Reizschwelle können Aps auch durch schwächere Reize ausgelöst werden ( Na+- spannungsabhängige Kanäle sind leichter aktivierbar)
-> da Ca2+ diese Kanäle eig. bindet, wenn Ca2+ niedrig, dann steigt die Öffnungswahrscheinlichkeit der Kanäle

ENTSTEHUNG:

- BEI PTH- MANGEL (HÄUFIG)

-VIT D3 MANGEL (SELTENER)

- ALKALOSE (ZB. BEI HYPERVENTILATION)

beta Endorphine des POMC

durch Östradiol und Progesteron

POMC (im Hypothalamus)

1.Gonaden (+ NNR):

- parakrine Wirkungen (hoher lokaler Spiegel)

- bilden die größte Menge an : Testosteron, Östradiol, Progesteron 

- lokaler Spiegel kann sehr hoch sein

- sind LIPIDLÖSLICHE Hormone

2. Blut:

- Transport: systemische Wirkung

a) Albumin: 50%

b) Sexhormon bind. Globulin: 50% ( aus Leber, von Östradiol beeinflusst)

=> P4 bindet anstatt SHBG an CBG (Corticosteroidbindingglobulin) (ca. 20%) 
=> außerdem kann P4 mit geriner Affinität auch an GC, MC und Androgen- Rez. binden => wirken dort praktisch wie Antagonisten ( diese Wirkungen können während der Schwangerschaft entstehen

c) frei: 2 % => Wirkung nur in freier Form

-> über Harnausscheidung kann die freie Menge eliminiert werden

-> Ansonsten Inaktivierung in der Leber ( Biotransformation und Harnausscheidung)

3. periphere Gewebe:

- hormonelle Wirkung und Metabolismus:

-> z.B. in Prostata: 5 alpha Reduktase: T -> DHT

-> P4, E2

-> im Fettgewebe: A -> E

-> T -> E2 

=> Aromatasen

- befinden sich außerhalb der Hodenkanälchen ( ducti seminiferi) und in der Nähe der Kapillaren

- ihre Aktivität ist LH- Rezeptorstimulationabhängig ( LH, bzw. LH + HCG ( kann von Tumoren kommen) 

- kann große Mengen von Testosteron produzieren ( für lokale und systemische Wirkungen)

- Lh- Rez.: Gs gekoppelt

- Ihre Aktivität wird durch FSH und T gesteuert (FSH- Rez. Gs gekoppelt)

- produziert Inhibin ( und E2)

- produziert außerdem ABP (Androgen- binding protein) ( proportional zu SHBG) als lokalen Steroid Puffer (T)

- unterstützt die Spermienreifung ( direkter Kontakt, sezerniert Reifungs und Nahrungsfaktoren => Spermatogenese)

- sezerniert Flüssigkeit für Spermientransport

- bildet die Blut- Hoden- Schranke ( sind durch tight junctions untereinander verbunden)

Reifung des Hodens => ermöglicht Spermatogenese 

(Wand der Hodenkanäle wird dicker => mehr Zellen für Spermatogenese)

- Dauer: stabil 74 Tage

- läuft zwischen Sertoli- Zellen ab

1. primordiale Keimzellen (2n= 46 Chromosomen, diploid/ 2K= 2 DNA) => nur beim Embryo präsent

Mitose

2. Spermatogonium (2n/2K)

Mitose

3. Spermatogonium Typ A (2n/2K) => erhalten die Population

Mitose

4. Spermatogonium Typ B (2n/2K) => kehren nicht in die Population zurück

Mitose => Blut- Hoden- Schranke

5. primärer Spermatozyt  (2n/4K)

Meiose 1

6. sekundärer Spermatozyt (1n= 23 Chromosomen, haploid /2K)

Meiose 2

7. Spermatide (1n/1K) * 4

nur Reifung

8. Spermium (1n/1K)

=> Gametozyten werden in der Hodenkanalwand (tubuli seminiferi contorti ) gebildet, werden durch die Myoepithelialen Zellen abgestoßen und gelangen so ins rete testis -> in die ductuli efferentes testis => caput/corpus/cauda epididymidis -> ducuts (= vas deferens) -> Urethra

1. hohe lokale Testosteronkonzentration (ABP) durch LH- Stimulation ( ohne LH keine Spermatogenese)

2. v.a. am Anfang eine chronische FSH- Stimulation ( zur Ausbildung der entsprechenden Hodenstrukturen + Aufrechterhalten der Sertoli- Zellen)

3. E2 ( lokal aus T) => optimaler Spiegel ist nötig, sowohl zu hoche aber auch zu niedrige Testosteronkonzentration stören die Spermatogenese

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Bedingungen:

1. Temperatur (Optimum: 34 Grad Celsius) -> kühler als andere Körpergewebe => durch >Lage und Gegenstromprinzip

2. Vit. A ( direkte Wirkung in Spermatozyten)

3. gesunde Blut- Hoden- Schranke: bei Defekt werden die Spermien durch Antikörper angegriffen

- dient dem chemischen und immunologischen Schutz der postmitotischen Keimzellen => chemische Barriere, welche für eine sehr stabile Umgebung sorgt

- Schutz vor Toxinen ( ABC- Transporter)

- bildet sich durch tight- junctions zwischen den Sertoli Zellen aus; auch bei Durchtritt von Spermatozyten entstehen vorübergehend tight- junctions => bleibt also immer dicht

- nötig, da haploide Zellen wie die Spermatozyten antigene Eigenschaften besitzen

1. Erektion beginnt durch taktile Reize der Genitalien und der erogenen Zone -> werden über afferente Fasern in Sakralmark geleitet und dort auf Efferente parasympathische Fasern der nn. erigentes umgeschaltet

2. Impulse der nn. erigentes führen über Dilatation der Arteriolen zu einer Zunahme des Blutvolumens der Kavernen der Schwellkörper im Penis

=> damit nimmt der Druck in den Cavernen stark zu, der venöse Abstrom aus dem Penis ist gedrosselt, sodass er größter wird und sich aufrichtet

3. Erektion hält so lange an, wie die arterielle Dilatation dauert 

1. parasympathische Impulse fördern außerdem die Sekretion muköser Flüssigkeit aus den bulbourethralen und urethralen Drüsen

2. bei zunehmender mechanischer Reizung der glans penis gelangen die Erregungen vom Sakralmark aufsteigend in das Lendenmark (L2, L3: Ejakulationszentrum), wo sie auf sympathische Fasern umgeschaltet werden (NA, ATP)

3. die efferenten Impulse verursachen Kontraktionen der galtten Muskulatur von Nebenhoden, ducuts deferens, Prostata und Samenblasen => dadurch werden die Sekrete in die hintere Urethra befördert

1. die durch das Auftreten der Sekrete in der Urethra ausgelöste Dehnung führt zur reflektorischen Erregung der perinealen Muskulatur (m. bulbocavernosus), was zur Ejakulation in 3-10 rhythmischen Kontraktionen führt

2. eine gleichzeitige Kontraktion des Anfangsteils der Urethra verhindert den Übertritt des Ejakulats in die Harnblase

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Ejakulat:

2ml- 7ml 

ph: 7,2- 8,0 ( leicht alkalisch)

Anzahl: 40.000.000/ Ejakulat

1. Prostata:
- Zn2+
- prostataspez. Ag
- Fibrinolysin
- saure Phosphatasen

2. vesica seminalis:
- Fructose
- Citrat
- Fibrinogen
- Basen

3. Urethradrüsen:
- Mucus (Schleim) => erzeugen das Volumen des Ejakulats

primär: genetische Ursachen, Schädigung ( Fehlen des Hodens/ Fehlen der Leydig- Zellen)

sekundär: Störung auf hormoneller Ebene z.b. Kallmann Syndrom(Hypogonadismus, Anosmie) oder Folge von Anabolika Abusus

Kennzeichen sind abhängig vom Eintritt des Testosteronmangels:

1. in Fetalentwicklung: Intersexualität

2. später: Zurückbildung sekundärer Geschlechtsmerkmale (z.B. Bartwuchs)

3. Klimakterium virile: Hypogonadismus des alternden Mannes mit Abnahme / Verlust der Libido, Reduktion der Muskelmasse und Knochendichte + Anämie und depressive Verstimmungen

bei Frau kann bei länger erhöhtem Östrogenspiegel es zu einer positiven Rückkopplung auf GnRH kommen, beim Mann jedoch immer nur neg. Rückkopplung

1. primordiale Keimzellen (2n/2K) => Urkeimzellen sind pluripotent

Mitose ( nur im Embryo, in früher Fetalzeit)

2. Oogonium (2n/2K) => unipotent; erreichen ca im 5ten Schwangerschaftsmonat ihre maximale Zahl ( 6-7 mio Zellen)

Meiose 1 (wird in Prophase angehalten; weitere Reifung erst ab Pubertät)

3. primärer Oozyt (2n/4K) ( bei Geburt nur primäre Ooyzten präsend: ca 600.000-800000 Stück)

Meiose 1 zu Ende

4. sekundärer Oozyt (1n/2K)

fängt Meiose 2 an

5. Zygot (2n/2K)

Meiose 2 zu Ende

1. Primordialfollikel: Bei der Geburt sind die primären Oozyten von einer Schicht Plattenepithel umgeben
( Ei- & Granulosazellen sind über gap junctions miteinander verbunden und bilden ein funktionelles Synthitium)
-> ab der Pubertät werden jeden Monat 15- 20 Primordialfollikel rekrutiert, die ihre etwa 340 Tage dauernde Entwicklung beginnen => danach werden sie rekrutiert und reifen weitere 14 Tage bis zur Ovulation

2. Primärfollikel: durch FSH der Pubertät wird eine initiale Rekrutierung eingeleitet
-> primärer Oozyt wächst => aus dem einschichtigen Plattenepithel wird mehrschichtiges kubisches Epithel => Granulosazellen entstehen, um sie herum Membrana basalis

3. Sekundärfollikel: aus den Stromazellen der Ovarien wird um diese membrana basalis herum eine Schicht gebildet => theca folliculi
-> die Granulosazellen bilden mit dem Oozyten die zona pellucida ( Glykoproteinschicht)
-> außerdem entsteht corona radiata

zyklische Rekrutierung: während später Lutealphase (im vorherigen Zyklus) => FSH steigt -> antrale Follikel werden zyklisch rekrutiert

4. Tertiärfollikel: Antrum entsteht und wird immer größer, Follikel ist fertig mit der eigentlichen Rekrutierung
-> Thekazellen bilden: theca int. und theca ext.

5. Graaf- Follikel: in 14 Tagen aus Tertiärfollikel
-> die nichtdominanten Tertiärfollikel werden in den 14 Tagen der Follikulärphase durch Apoptose sterben ( Follikelatresie)
-> der Ooyzyt tritt in diesen 14 Tagen aus der Dipolotenphase aus, vollendet Meiose 1 und tritt in Meiose 2 => bei der Metaphase wird aber Meiose 2 drei Std vor EIsprung gestoppt
-> nimmt weiter an Größe zu, kurz vor der Ovulation bilden Granulosazellen viel Östrogen => stimuliert in der Hypophyse einen LH- Release (pos. Rückkopplung)
-> nur ein dominantes Follikel entstht => dieses setzt bei Ovulation die Eizelle frei

- ihre Aktivität wird durch LH (HCG auch möglich) gesteuert => LH- Rezeptor

- produziert Androgene ( Progesteron, 17 Hydroxyprogesteron)

- kann KEIN Östrogen herstellen, da es keine Aromatase besitzt ( CYP 19)
-> dafür ist CYP 17 vorhanden für Androgen Produktion

- stammen vom Mesenchym ab

- Androgene besitzen sowohl lokale als auch systemische Wirkungen => werden aus Progesteron gebildet

- unter LH Wirkung nehmen Thekazellen Cholesterin auf aus dem Blut => daraus wird dann Androstendion und Testosteron gebildet unter Mitwirkung verschiedener Enzyme 

- Aktivität wird durch FSH ( & später LH => bei hohen lokalen Östrogen Spiegeln) und Androgene gesteuert

- produziert Östradiol und Inhibin ( und später P4)

- unterstützt die Eizellreifung (direkter Kontakt, sezernierten Reifungs- und Nahrungsfaktoren)

- kann kein Androgen herstellen ( kein CYP 17)
=> besitzen aber eine Aromatase ( Umbau der Androgene)

- stammen vom Zölomepithel ab

- Androgene werden hier zu Östrogenen umgewandelt

- Inhibin und E2 gelangen in die Blutbahn => können später LDL aufnehmen => bilden dann auch P4 => dieses gelangt in theca interna => Androgene steigen

- FSH bildet/ stimuliert Aromatase

- AMH wird hauptsächlich von den Granulosazellen präantraler und kleiner antraler Follikel produziert => da nicht am Zyklus teilnehmen => Zeichen für Anzahl funktionierender Follikel

ganzer Zyklus: 28 Tage

Follikuläre Phase:

- Vorbereitung für Befruchtung

- E2 Dominanz

- zeitlich veränderlich: 14 ( 3-5)

- Blutung: Tag 1 bis Eisprung Tag 14

Lutealphase:

- Vorbereitung für Schwangerschaft

- P4 Dominanz; beide Hormone hoch, aber P4 noch viel höher => dominant 

- nach Ovulation ist corpus luteum vorhanden => große endokrine Struktur

- zeitlich stabil: 14 Tage

- von Eisprung bis Blutung

- Menstruation

- auch Desquamationsphase

corpus luteum geht zugrunde -> dadurch sinken E2 und P4

1. Apoptose in Schleimhaut=> Proteasen werden frei => Blutung

2. PGF2alpha steigt ->

1. Myometrium => Kontraktion => Blutung

2. VK aa. spiralis => Hypoxie => Schleimhat wird nekrotisch => Proteasen werden frei => Blutung

Blutung entspricht erstem Tag des Zyklus => z.T. verdautes striatum functionale fällt ab (Endometrium)

dadurch dass der corpus luteum zugrunde geht und die E2 und P4 sinken entfällt das neg. Feedback auf HT/HP 

=> es kommt wieder zur pulsativen GnRH- Sekretion => alle 90 min ( hohe Frequenz)

=> in der Hypophyse kommt es zur Ausschüttung von FSH und LH

-> dabei ist FSH durch die FSH Follikelreifung (40-100)im Ovar viel höher
=> sie synthetisieren Östrogene
=> je größer das Follikel desto mehr Östrogen

durch den Östorgenanstieg sinkt FSH

=> nur Follikel lmit viel FSH- Rezeptoren kann heranreifen => dominanter Follikel

dieser dominante Follikel entwickelt sich weiter zum Graaf Follikel
=> Folge: dominante Follikel wächst, Rest wird atretisch 

1. Theca interna: P4 -> A => in Granulosazellen zu E2

2. A & E2 steigen lokal => Granulosazellen proliferieren und FSH- Rez. steigt ( Empfindlichkeit wird erhöht)

3. P4- Synthese aus gespeichertem Cholesterin steigt ( in den Granulosazellen) => diff. in die Theca int. Zellen => dort wird vermehrt A gebildet

4. wieder in Granulosa A => E2 durch die weitere Erhöhung nun auch LH- Rez. exprimiert => sind damit auch LH- Empfindlich
-> nun wird LDL aufgenommen um noch mehr Cholesterin bereit zu stellen

=> Rezeptoreinbau durch Aktivin, Inhibin; Androgene und auch Östradiol stimuliert

- FSH sinkt durch steigendes Östrogen => aber trotz hohem Östrogen => FSH UND LH HOCH

=> da positive Rückkopplung durch langfristig hohen Östrogenspiegel => etwa 2-3 Tage möglich
 

vorübergehend FSH und LH sehr hoch => es entsteht ein Peak trotz der hohen E2 Konzentration

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wieso steigen FSH, LH und E2?

- Effekt ensteht durch die positive Rückkopplung

- langfristig ( über 1,5 Tage) hohe E2 Konzentration steigert die GnRH Freisetzung

- langfristig hohe E2 erhöht die Sensitivität der gonadotropen Zellen der HP für GnRH => GnRH, FSH, LH steigen

Folge: für 2 Tage hohe E2 löst den FSH- LH- Gipfel ( "Surge") aus

EISPRUNG:

=> 1 meiotische Teilung wird beendet

=> Ovulation wird initiiert ( 1 Tag nach LH- Peak) m.h. von Gestagenen P4 ( 17 Hydroxyprogesteron)

-> Zelle aus dem Eierstock, ist für einen Tag befruchtungsfähig ( Spermien sind im weiblichen Genitaltrakt ungefähr 2 Tage befruchtungsfähig) => die zweite meiotische Teilung wird nur durch Befruchtung ausgelöst ( ansonsten wird Teilung während der Metaphase angehalten)

-> Rest des Follikels blutet ein => corpus luteum => Progesteron und Östradiol steigen ===>>> Lutealphase

Östrogenspitze: 2-3 Tage vor dem Eisprung

LH Gipfel: 1-2 Tage vor dem Eisprung

als Folge des LH- Gipfels und des Eisprungs kommt es zur Proliferation und Luteinisierung der Zellen ( theca int. Zellen => Thecaluteinzelle; Granulosazelle => Granulosaluteinzelle)

-> Gefäße wachsen und bluten in leeres Follikel ein => corpus hämorrhagicum entsteht

-> Basalmembran verschwindet => es sind nur Lutealzellen vorhanden => corpus luteum hat sich gebildet

=> luteale Zellen stammen von Granulosa und Thecazellen ab
-> Aktivität über LH- Rez gesteuert ( LH und HCG empfindlich)
-> bilden P4, E2 und Inhibin

weil P4 hoch ist kann kein neuer LH- Gipfel enstehen => wegen der neg. Rückkopplung 

-> wichtig zur Erhaltung der Schwangerschaft ( es kommt keine weitere Ovulation während der Schwangerschaft zustande)

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Basaltemperatur steigt um 0,5 Grad Celsius 1-2 Tage nach Ovulation bis zum Zyklusende

a) keine Befruchtung:

- LH- Empfindlichkeit sinkt progressiv

- kommt keine LH- Stimulation zustande geht er nach 9-11 Tagen nach der Ovulation durch Apoptose zu Grunde => P4 sinkt => LH/ FSH steigen => erneute zyklische Rekrutierung

- P4 und E2 sinken: Menstruationsblutung ( Progesteronentzugsblutung) => da corpus luteum verschwindet und das dominante Follikel noch nicht genug P4 bildet

b) Befuchtung

- Synthitiotrophoblastzellen sezernieren HCG => dieser hohe HCG Spiegel erzeugt durch Kreuzreaktion eine zusätzliche LH- Stimulation

- P4 und E2 steigen weiter => HCG an LH- R der Luteinzellen

- Gelbkörper bleibt für etwa 10 Wochen erhalten => durch hohen P4 Spiegel wird die Menstruation verhindert => später durch Plazenta übernommen