Physio Rigo

sowohl Cortisol als auch Aldosteron sind niedrig bzw fehlen

=> ACTH ist dagegen hoch => DHEA ebenfalls hoch

Symptome:

- Adrenogenitales Syndrom mit Salzverlust

- Virilisierung (Ausprägung männlicher Geschlechtsmerkmale bzw. eines männlichen Phänotyps bei einem genetisch weiblichen Individuum => aufgrund hoher Androgenkonzentration)

- Pubertas precox: Organismus bei Pubertas praecox vollzieht sich in der normalen Reihenfolge (Thelarche, Pubarche, Wachstumsschub, Menarche), jedoch zu früh. Da auch das Skelett vorzeitig reift, kommt es zu einem vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen mit Minderwuchs als Folge => Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale bei männlichen Individuen vor dem neunten und bei weiblichen vor dem achten Lebensjahr bezeichnet)

- Salzverlust 

Cortisol nicht oder kaum vorhanden, DOC sehr hoch, DHEA sehr hoch

Symptome:

andrenogenitales Syndrom mit Salzretention ( hypertensive Form: als THerapie werden Steroide verabreicht)

- Virilisierung (Ausprägung männlicher Geschlechtsmerkmale bzw. eines männlichen Phänotyps bei einem genetisch weiblichen Individuum => aufgrund hoher Androgenkonzentration)

- Pubertas precox: Organismus bei Pubertas praecox vollzieht sich in der normalen Reihenfolge (Thelarche, Pubarche, Wachstumsschub, Menarche), jedoch zu früh. Da auch das Skelett vorzeitig reift, kommt es zu einem vorzeitigen Schluss der Epiphysenfugen mit Minderwuchs als Folge => Entwicklung der sekundären Geschlechtsmerkmale bei männlichen Individuen vor dem neunten und bei weiblichen vor dem achten Lebensjahr bezeichnet)

- Salzretention (DOC)

1: 130

Aldosteron- Produktion: 0,15 mg/ Tag

Cortisol- Produktion: 20 mg/ Tag

(DHEA: 20 mg / Tag)

- überwiegender Teil ist Proteingebunden

- CBG: Corticosteroidbindingglobulin, Transcortin => spezifisch mit hoher Affinität

- Albumin: unspezifisch mit geringer Affinität

keine spezifischen Transporter, sind nur an Albumin gebunden

=> nur freie Hormone sind biologisch wirksam

- Hepatozyten

- Muskelzellen

- Lymphoidzellen

(hohe Aff. GC)

11 beta HSDH

baut Cortisol in 11- Oxoderivat ab

Tyrosin -> Dopa -> Dopamin -> Noradrenalin -> Adrenalin

1. Immunantworten und Entzündungen werden stark gehemmt ( wenn die Menge höher ist als normal -> Medikamente)

2. PLA2- Aktivität sinkt => Schlüsselenzym der Signaltransduktion ( Prostaglandine, Thromboxane etc sinken)

3. COX- Aktivität sinkt => Prostaglandin Synthese sinkt

4. Apoptose von T- Zellen steigt ( wichtig, da sich diese bei Entzündungen stark vermehren)

5. Proliferation von T- Zellen sinkt

6. Monozyten und Makrophagendifferenzierung sinkt

7. Phagozytoseaktivität sinkt

8. Gefäßpermeabilität sinkt, da z.b. Histaminfreisetzung gehemmt wird, es werden auch Endotheleigenschaften beeinflusst => Ödembildung wird verindert

9. Fieber sinkt

1. durch physiologische Sekretion steigt die glomeruläre Filtrationsrate

2. ADH Expression sinkt

3. insgesamt wird die Wasserausscheidung gesenkt

4. hypocalcämische WIrkung

5. Förderung der Natriumretention

6. vermehrte Kaliumausscheidung

- Kollagensynthese sinkt

- Fibroblastenfunkiton sinkt

- ILe und lokale Wachstumsfaktoren werden gehemmt

=> Hyperfunktion: Wundheilungsstörungen, dünne Haut, Dehnungsstreifen

a) permissiv: 

katabolische Prozesse (z.B. Lipolyse und Gluconeogenese ) werden unterstützt => Enzymvorrat wird bereit gestellt

b) direkte Wirkungen

die vorbereiteten Enzyme können durch GC selbst induziert werden (Gluconeogenese)

-> hohe Blutglucoeskonzentration

-> hohe Glykogensynthese in Leber (abhängig vom Ernährungszustand, beim Fasten, wenn also BLutgluc niedrig)

-> Glucoseaufnahme in Muskel und Fettgewebe sinkt

-> Proteinabbau steigt

-> AS aufnahme in Muskel steigt

-> Insulinantagonistisch

=> ohne Cortisol keine Anpassung an Fasten

ACTH -> Gs -> camp steigt in NNR -> Cortisol steigt

a) kurzfristige Wirkungen (min)

- Aktivität der Enzyme (CYP 11 A) steigt

- Cholesterinaufnahme in NNR steigt

b) mittelfristige Wirkungen (24-36 Std)

- Expression von Enzymen und des LDL- Rez. steigen

c) langfristige WIrkungen

- Zahl und Größe der NNR- Zellen steigt (Hypertrophie)

- bei Hypotrophie entstehen umgekehrte Wirkungen

CONN SYNDROM

- Überproduktion von Aldosteron => z.B. durch NNR Adenom

- Natrium Retention, Hypokalämie, Bluthochdruck, metabolische Alkalose sind Folgen

primäre NNR Insuffizienz:

- Cortisolmangel + Aldosteronmangel

- ACTH Sekretion erheblich gesteigert

a) Aldosteron Mangel: 

- Hypotension

- Hyponatriämie

- Hyperkaliämie

- Azidose

- "Salzhunger"

b) Mangel an Cortisol:

- Schwächegefühl

- Übelkeit, Erbrechen

- Gewichtsverlust

- Hypoglykämie

Adenom in der NNR => Überproduktion von Cortisol

- diabetische Stoffwechsellage

- Hypertonie

- Muskelschwäche, Osteoporose

Adenom in Hypophysenvorderlappen => Erhöhte Sekretion von ACTH

ungehemmte POMCSekretion 

- Natrium und Wasser Retention => Hypertonie, Hypervolämie, Hypernatriämie

- durch Bindung an nukleäre GC- Rez werden Gene aktiviert für Enzyme der Gluconeogenese, Lipolyse und Proteolyse

NUR HEMMUNGEN MÖGLICH

1. Jodaufnahme in die Thyreozyten: Perchlorat

2. Hemmung der Kopplung: Mercaptoimidazol

3. Regulation durch hohe Iodidmengen: Schrumpfung Schilddrüse (OPs, um Blutungen zu vermeiden)

alles in ug/ Tag

von Schildi sezerniert:

T4: 90

T3: 9

rT3: 2

aus T4 in anderen Geweben:

T3: 27

rT3: 33

also insgesamt:

T4: 90

T3: 36

rT3: 35

99% der Hormone sind an Plasmaproteine gebunden, diese ermöglichen eine stabile Blutkonzentration (Dissoziation und Bindung)

-> keine Ausscheidung über Niere, da Komplex zu groß

-> langsame Inaktivierung

man unterscheidet:

1. Thyroxin bindendes Globin (TBG): 80% => hohe Aff

-> TBG wird in der Leber gebildet, Synthese ist Östrogenabhängig (wird durch Östrogen stimuliert)

2. Thyroxinbindendes Präalbumin (TBPA): 15% => hohe Aff

3. unspezifisch: Albumin : 5% (eig. geringe Affinität, aber aufgrund der hohen Albuminmenge nicht zu vernachlässigen)

1. postnatale Entwicklung des NS: bei Hormonmangel -> Kretinismus; schwere Schäden am ZNS

=> deswegen immer TSH Bestimmung nach Geburt: falls nicht genügend funktionsfähiges Schilddrüsengewebe vorhanden ist (konatale Hypothyreose) bleibt der TSH- Spiegel wegen fehlender neg. Rückkopplung auch nach Geburt erhöht (Thyroxin Substitution)

2. normales Wachstum

direkte Wirkung: auf Knochen

indirekte Wirkung: über GHRH und GHRH- Rez. => Mangel führt zu Zwergwuchs, kein proportionales Wachstum (Kopf größer als Extremität)

3. Bindegewebestruktur: Vorhanden sein von Schilddrüsenhormonen hemmt Synthese von Matrixmetalloproteasen

=> wenn Hormone fehlen: Proteoglykane hoch => binden viel Wasser => es entstehen Myxödeme ( durch Druck nicht veränderbar)

4. Metabolismus: Grundumsatz steigt, da

- Natrium Kalium Atpase Aktivität und Synthese steigt

- Mitochondirenzahl steigt => Zellatmung steigt

- katabole Enzyme steigen

- Katabolismus steigt ( KH, Lipid und Proteinabbau steigen)

- wenn T3/T4 steigen, steigt auch Körpertemperatur => Wärmeabgabe steigt

- Glucoseabsorption steigt

- Adrenalin, Noradrenalin, Glucagon, Cortisol, GH etc haben alle nur ideale Wirkung bei vorhandensein von schildihormonen

5. Kreislauf:

Herz: Frequenz und Schlagvolumen steigen=> HZV steigt => Psys steigt

Grundumsatz und Wärmeproduktion steigen => VD => Pdiast sinkt oder gleich 

=> insgesamt steigt Ppuls

TSH = Glykoprotein, ist Gs gekoppelt

a) schnelle Wirkungen nach einigen Minuten

- Endozytose des Kolloids

- Iodaufnahme steigt

- Hormonsynthese steigt

b) langesame WIrkungen nach einigen Wochen

- Proliferation von Thyreozyten (=> Kropf, Struma)

- Durchblutung der Schildi steigt

1. hCG steigt während der Schwangerschaft -> stimulierende Wirkung auf den TSH- Rezeptor => T3 und T4 steigen -> dadurch physiologische Erniedrigung des TSH ( alpha Ketten identisch)

2. Plazenta produziert Östrogene -> Gesamtkonzentration an Östrogenen steigt -> diese stimulieren in der Leber die Synthese von TBG -> TBG bindet mehr T4 und somit sinkt die freie T3 und T4 Konzentration im Blut -> dadurch steigt der TSH und die T3 und T4 Menge wird insgesamt erhöht

3. um Mehrproduktion der Schilddrüsenhormone zu gewährleisten ist eine ausreichende Iodzufuhr während der Schwangerschaft essentiell

T3 und T4 sinken => extremer Fall: Kretinismus

-> TSH steigt => proliferation der Thyreozyten => Struma entsteht

Sekretion: Pankreas, Langerhanssche Inseln, beta Zellen

Regulation:

fördert: 

1. Hyperglykämie ( über 4,6 mM)

2. Glukagon (Gs)

3. Aminosäuren ( Lys, Arg, Leu)

4. Inkretine: GIP, GLP-1

5. n. vagus M1-R ( (Gq) Ach)

hemmt:

1. Hypoglykämie

2. Somatostatin

3. Leptin

4. Katecholamine alpha2- Rez (Na/Adr) => während Stress soll Blutglucosekonzentration erhöht werden

Mechanismus der Sekretion:

-Glucose durch GLUT-2 in die Zelle => Abbau -> ATP entsteht 

- ATP hemmt die ATP- sensitiven K+- Kanäle -> Depolarisation -> spannungsabhängige L- Typ Ca2+- Kanäle werden geöffnet => Calciumeinstrom verursacht die Ausschüttung von Insulin Vesikeln und weitere Insulinproduktion

- Insulin ist mit Zink in Komplex; 30- 40 U/ Tag; pulsative Ausschüttung alle 10- 20 min

Wirkungen: 

- durch Insulin- Rezeptor ( 2 alpha + 2 beta- Untereinheiten, AUtophosphorylation an Tyrosin Aminosäure, IRS-1 Phosphorylation => GLUT 4 Einbau in die Membran, Phosphodiesterase steigt -> camp sinkt, MAPK Kaskade -> mitogenes SIgnal

1. Leber:

a) Kohlenhydrate: Glykogenolyse sinkt, Glycogensynthese steigt, Gluconeogenese sinkt, Glucoseabgabe sinkt

b) Fette: Fettsäuresynthese aus Glucose steigt, Ketonkörperproduktion sinkt

=> Kalium Aufnahme in die Zelle steigt ( bei Insulingabe auch immer K+ geben!)

2. Muskelgewebe:

a) Kohlenhydrate: Glucoseaufnahme steigt durch GLUT 4, Glykogensynthese steigt

b) Proteine: Aminosäureaufnahme steigt, Proteinsynthese steigt, Proteolyse sinkt, Aminosäure- Abgabe sinkt

=> Kalium Aufnahme in die Zelle steigt

3. Fettgewebe:

a) Kohlenhydrate: Glucoseaufnahme durch GLUT 4 steigt, Glycerin-1- P- Synthese steigt

b) Fette: Triglyceridsynthese steigt, Lipolyse sinkt, Lipoproteinlipase- Aktivität steigt (Hydrolyse von TAGS-> FFS => für Fettsynthese), Hormonsensitive Lipase- AKtivität sinkt (beteiligt an Lipolyse) 

Sekretion: Pankreas, Langerhanssche Zellen, alpha Zellen ( und im GI- Trakt aus L- Zellen)

Regulation der Sekretion:

fördert:

1. Hypoglykämie

2. Katecholamine - beta 2- Rez. (FASTEN)

3. Aminosäuren (Lys, Arg)

4. GH (FASTEN)

5. Cortisol (permissive Wirkung) (FASTEN)

hemmt:

1. Hyperglykämie

2. Insulin ( GLUT4 Einbau in Membran der A-Zellen => Glucose gelangt verstärkt in die Zelle)

3. Somatostatin

Mechanismus der Sekretion:

- Glucoseaufnahme über GLUT4 ( insulinabhängig)

-> bei niedriger Glucosekonzentration: weniger ATP -> schon teils geöffnete K+-Kanäle -> mittelmäßige Depolarisation -> spontane APs -> Ca2+ Influx -> Glukagonausschüttung

-> bei höherer Glucosekonzentration: mehr ATP -> K+- Kanal ist geschlossen -> starke Depolarisation -> weniger Ca2+ kann in die Zelle eintreten -> Glukagonausschüttung nimmt ab

also Unterschied zwischen alpha und beta Zellen: wegen unterschiedlicher Kanalkonfiguration und besserer Glucose Aufnahme durch GLUT-4 ist in den alpha Zellen das RMP wesentlich höher, deswegen sind in Ruhe die Calcium Kanäle teils scohn aktiv => Vesikelausschüttung
je höher das MP wird, desto mehr Kanäle werden aber schließen
in beta Zellen ist das MP so niedrig, dass eine weitere Depolarisation die Öffnungswahrscheinlichkeit der Calcium Kanäle erhöht und die Vesikelausschüttung steigert

Wirkungen NUR IN LEBER: Gs -> camp steigt -> PKA 

- Glykogenolyse steigt -> Glucose wird frei => Glucosekonzentration im Blut steigt

- Gluconeogenese steigt => Glucose wird gebildet => Glucosekonzentration im Blut steigt

- Glucoseabgabe steigt => Hyperglykämie

- Ketonkörperproduktion steigt

Sekrteion: Pankreas, Langerhanssche Inseln, delta Zellen ( auch aus GI und Hypothalamus-> hemmt GH- Sekretion)

Regulation der Sekretion: die die Insulin- & Glukagonsekretion auch aktivieren

Wirkungen: Gi

- alpha und beta Zellen- Hemmung

- schützt vor überschreitender Insulin und Glukagonsekretion (vor overshot)

- GI- Motilität sinkt

- GI- Sekretion sinkt

- Aldosteronrelease sinkt

=> allgemeine Verlangsamung / Dämpfung des Stoffwechsels

werden aktiviert bei Stressreaktionen und Fasten

Wirkungen:

- Insulin (alpha2) sinkt

- Glukagon steigt

- Glykogenolyse (beta 2 Rez)

- Gluconeogenese

- Hyperglykämie 

- in Fettgewebe durch beta 3 Rez Lipolyse

Wirkung: permissiv (Steroidhormon)

- Gluconeogenese

- ABER: GLYKOGENSYNTHESE

- Insulin- Sensitivität wird gesenkt

- Glucoseaufnahme wird gesenkt

- fördert die WIrkungen von Glukagon und Adrenalin, Proteolyse, Lipolyse 

wird aktiviert durch:

- Hypoglykämie

- Aminosäuren (Arg, Orn)

- Stress

- Fasten

wird gehemmt durch:

- Glucose

- Insulin

- FFS

Wirkungen:

1. direkte Wirkungen:

- Glukagonausschüttung steigt

- Insulin- Sensitivität sinkt

- Lipolyse

- Proteinaufbau

=> Insulinantagonistisch

2. indirekte Wirkungen: durch IGF-1, aber nur bei erhöhter Glucosekonzentration

- Insulinempfindlichkeit steigt

- Aminosäure- Aufnahme steigt

- Proteinsynthese steigt

=> Insulinähnliche Wirkungen

Wirkungen:

- Glucoseabsorption steigt

- Stoffwechsel steigt

- Gluconeogenese

- Lipolyse

- Insulin- Sensitivität sinkt

1. Kohlenhydratreiche Ernährung

Glucose (und GIP, GLP) förtert die Insulin- Ausschüttung,hemmt die Glukagon Sekretion

=> Insulin steigt, Glucagon sinkt

2. Proteinreiche Ernährung

die absorbierten AS fördern sowohl die Insulin, also auch die Glukagon Ausschüttung ( da das Essen wenig KH enthält, Insulinsekretion alleine würde zur Hypoglykämie führen)

=> Insulin steigt, Glucagon steigt => Schutzmechanismus

3. gemischte Ernährung

Glucose und Aminosäuren haben gegenteilige Effekte an Glukagonausschüttung, am meisten wird Insulinspiegel erhöht

=> Insulin steigt, Glucagon bleibt gleich

0- 24 Std:

- Leberglykogen -> Glucose

- Muskelglykogen -> Laktate -> Gluconeogenese

- Lipolyse -> Glycerin -> Gluconeogenese

- Lipolyse -> FFA -> alternative Energiequelle für Skelett und Herzmuskel

=> Blutglucosespiegel gleich
=> Insulin sinkt
=> Glucagon steigt
=> Cortisol: erforderlich

27-72 Std.:

- Leberglykogen ist sschon ausgegangen

- Gluconeogenese: aus Glycerin, Lactat und Aminosäuren (N- Ausscheidung durch Niere steigt)

- Ketonkörperproduktion ( nur in der Leber, Ursache: kein INsulin, zu viel Acetyl- Coa wegen Lipolyse, zu wenig Oxalacetat => in erhöhten Konzentrationen : metabolische Azidose)

=>Blutglucosespiegel gleich
=> Insulin sinkt stark
=> Glucagon, Adrenalin und GH steigen
=> Cortisol: erforderlich

über 72 Std:

- Inaktivität, Grundumsatz sinkt

- Muskelglykogen ist auch ausgegangen

- Gluconeogenese: aus Glycerin und Aminosäuren ( aber in dieser Phase Proteolyse sinkt)

- Lipolyse, Ketonkörperproduktion -> schon verantwortlich für 50% des Energiebedarfs vom Gehirn)

=> Blutglucosespiegel sinkt ( kann nicht mehr kompensiert werden)
=> Insulin sinkt
=> Glucagon, Adrenalin und GH steigen
=> T4 sinkt
=> Cortisol: erforderlich

Stressreaktion: ähnlich wie im Hungerstoffwechsel, aber Hyperglykämie ( und trotz Hyperglykämie Insulinhemmung)

- Katecholamine, Cortisol und Glukagon steigen

- Insulin sinkt: Katecholamine hemmen die beta- Zellen durch alpha 2 Rez.

- führt zu Lipolyse, Gluconeogenese und Glykogenabbau

- insulinabhängig

- Autoimmunerkrankung: Ursache ist die Zerstörung von beta- Zellen durch Antikörper

- vererbbar, aber Umweltfaktoren sind auch wichtig

- absoluter Insulinmangel

- erkannt meist im Kindesalter

- obligate Therapie mit Insulin

Stoffwechsel:

1. Hyperglykämie, aber Insulin niedrig

2. Gluconeogenese aus AS, Lactat und Glycerin, aber GLucose kann in die Zelle nicht aufgenommen werden => Hyperglykämie steigt, aber intrazellulärer Glucosemangel

3. FFA und Ketonkörper steigen => metabolische Azidose => Hyperventilation => Kussmaulatmung, Erbrechen -> Dehydration

4. Glucose wird durch Niere ausgeschieden ( nicht alles kann resorbiert werden, die Schwelle ist 11 mM) -> osmotische Diurese -> Wasser und Elektrolytverlust -> Dursst, Dehydration-> Hypotonie, kardiovaskuläre Dekompensation -> zerebrale Hypoxie -> Koma ( nicht wegen zu wenig Glucose im Hirn!)