11 MZB I - Helmchen 2

Die Fähigkeit zur Integration (Verrechnung) von Reizen, die eine der spezifischen Leistungen des Nervensystems darstellt, beginnt bereits im einzelnen Neuron. Jede Nervenzelle wird nahezu ständig von einer Vielzahl von Synapsen erregt oder gehemmt und verarbeitet alle eingehenden Informationen zu einem Nettoeffekt (Summation). Dadurch kommt es am Axonhügel entweder zur Bildung oder zum Ausbleiben von Aktionspotenzialen ("to fire or not to fire").

ZNS-Neurone empfangen sowohl erregende als auch hemmende Signale: Verrechnung dieser konkurrierenden Einflüsse – neuronale Integration; zeitliche und räumliche Summation

Nettoeffekt an jeder erregenden oder hemmenden Synapse ist abhängig von: Ort der Synapse, von Grösse und Form, von Nähe und relativer Stärke anderer erregender oder hemmender Synapsen

ZNS Synapse:

Weite des Spaltes
20-30 nm

Bläschendurchmesser
25-45 nm

Anzahl Synapsen pro Neuron 
10'000 bis über 100'000

[Glu] in Bläschen
50-200 mM

Dichte der postsynaptischen Rezeptoren
1000 pro μm2

s.B.

Synaptobrevin, ein Protein der Vesikelmembran, bildet im Komplex mit Syntaxin und SNAP-25, zwei Proteinen der Plasmamembran, den SNARE-Komplex

SNAP-Rezeptoren vermitteln in der Zelle die Fusion (Verschmelzung) von Vesikeln untereinander oder mit der Zellmembran

s.B.

Äusserst starkes Gift, das von Clostridium botulinum (anaerobe Bakterien - wie Cl. tetani auch) gebildet wird; z.B. bei Lebensmittelvergiftungen

Reserve pool
Recycling pool
Readily-releasable pool (RRP)

s.B.

Als Endozytose bezeichnet man die Aufnahme von zellfremdem Material in die Zelle durch Einstülpen und Abschnüren von Teilen der Zellmembran unter Entstehung von Vesikeln oder Vakuolen.

Das Gegenteil der Endozytose ist die Exozytose.

• Wiederaufnahme von Vesikeln mittels Clathrin-Mantel
• das Abschnüren der Clathrinummantelten Vesikel wird durch Protein Dynamin vermittelt
• Clathrin-Mantel wird abgestossen und Bläschen werden recycled

s.B.

Membranpotentialänderungen, die durch postsynaptische Transmitterbindung ausgelöst werden (depolarisierende oder hyperpolarisierend; dies entspricht nicht unbedingt erregend – hemmend).

Erregende PSPs (EPSPs) entstehen durch eine kurzzeitige Leitfähigkeitserhöhung für kleine Kationen: Na+ + K+, (z.T. Ca2+)

Hemmende PSPs (IPSPs) entstehen durch eine kurzzeitige Leitfähigkeitserhöhung für Cl--Ionen (und auch bei langsamen IPSP durch K+ Leitfähigkeiten, z.B. via Aktivierung von GABAB- Rezeptoren)

Exzitatorische Synapse Erregend im ZNS: Glutamaterge Synapse

Inhibitorische Synapse Hemmend im ZNS: GABAerge Synapse

s.B.

Das Umkehrpotential einer Membran mit geöffneten Kanälen ist das Membranpotential, bei dem der elektrische Nettostrom null ist

EPSP (-15 .. 0 mV)

IPSP (etwa -80..-70 mV)

Synthese • Speicherung • Freisetzung • Bindung an Rezeptor •
Inaktivierung

Ionotrope Rezeptoren sind eine Gruppe von Rezeptoren, die ihrer Natur nach Ionenkanäle sind. Nach ihrer Aktivierung durch Bindung eines Agonisten an ihre extrazelluläre Domäne steuern sie die Weiterleitung des Signals über den selektiven oder unselektiven Einstrom von Ionen
-> ionotrope Rezeptoren sind ‚ligand-gated ion channels‘

• zusammengesetzt aus 4-5 Untereinheiten, die zusammen einen Ionenkanal gebildet
• Transmitter-Bindung verursacht schnelle Konformationsveränderungen, wodurch der Kanal geöffnet wird
• Ionen fliessen durch den Kanal entlang ihres elektrochemischen Gradienten; meistens nicht-selektiv (z.B. Kationen-durchlässig)
• Dissoziation des Transmitters vom Rezeptor ODER Desensitisierung: Kanal schliesst wieder

Metabotrope Rezeptoren sind eine Gruppe von Rezeptoren, die ihrer Natur nachTransmembranproteine sind und nach ihrer Aktivierung eine Weiterleitung des Signals über sogenannte Second Messenger oder andere Intrazellulärtransmitter steuern.

für die meisten kleinen Neurotransmitter (ACh, GABA, Serotonin, Glutamat, etc.) gibt es metabotrope Rezeptoren

Effekte meist via G-Protein-Kopplung: aktivierte GProteine tauschen GDP gegen GTP und aktivieren andere intrazelluläre Enzyme, die diffusible ‚second messengers‘ produzieren

= L-Glutaminsäure

Glutamat ist einer der wichtigsten erregenden Neurotransmitter im zentralen Nervensystem (ZNS) 
-> ist für den Hauptteil der schnellen erregenden synaptischen Übertragung im Säuger-ZNS verantwortlich

Synthese in Nervenendigungen: s.B.
-> Wichtige Quelle für das Glutamin sind die umgebenden Gliazellen, die Glutamat aufnehmen und daraus Glutamin synthetisieren

ionotrope Glutamat-Rezeptoren enthalten einen liganden-aktivierten Kationenkanal

3 Rezeptor-Klassen werden durch verschiedene Agonisten pharmakologisch definiert:
– NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)
– AMPA (a-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolpropionic acid)
– Kainat

-> AMPA- und Kainat-Rezeptoren werden auch als non-NMDA Rezeptoren bezeichnet

AMPA-Rezeptoren sind permeabel für Na+, K+, meistens nicht für Ca2+, Leitfähigkeit <20 pS

Kainat-Rezeptoren sind meist permeabel für Na+, K+ und Ca2+-Ionen

NMDA-Rezeptoren sind permeabel für Na+-, K+- UND Ca2+-Ionen – Leitfähigkeit 50 pS

NMDA-Rezeptoren sind liganden- UND spannungsgesteuert: beim Ruhepotential tragen NMDA-Rezeptoren nicht wesentlich bei, weil die Öffnung des Kanals durch Mg2+ blockiert ist; der Mg2+-Block wird erst bei zunehmender Depolarisation der Zelle aufgehoben.

NMDA-Rezeptoren öffnen und schliessen sich nur langsam – sie tragen zur späten Phase des EPSP bei

strukturell verschieden von anderen ionotropen Rezeptoren (anderes Ursprungsgen)
– > sie enthalten nicht 4 sondern 3 Transmembrandomänen
  –> 2. hydrophobe Domäne bildet intramembranäre Schlaufe als Auskleidung der Kanalpore

verschiedene Kombinationen von GluR1-4 Untereinheiten ergibt Rezeptoren mit verschiedenen Eigenschaften

GluR2 in heteromeren Rezeptoren bewirkt: 
- praktisch lineare I/V-Kurve
- verminderte Ca2+-Permeabilität

Homomere GluR1- oder GluR3-Rezeptoren:
– starke Einwärtsrektifizierung (I/V-Kurve)
– gute Ca2+-Permeabilität

-> GluR2-Untereinheiten sind weitverbreitet, daher sind AMPARezeptoren meist nur permeabel für Na+ und K+

RNA-editing der GluR2 mRNA
- enzymatische Veränderung in Codon;
- für Glutamin -> Arginin erscheint in GluR2-Protein in zweiter hydrophober Domäne (sogenannter „Q/R-switch“)
- GluR1, GluR3, GluR4 werden an dieser Stelle nicht editiert

Synapse, die NMDA- aber keine AMPA-Rezeptoren enthält

These synapses are named "silent" because normal AMPA receptor-mediated signaling is not present, rendering the synapse inactive under typical conditions. Silent synapses are typically considered to be immature glutamatergic synapses.

(Können aus ‚eigener Kraft‘ aufgrund des Mg-Blocks nicht aktiviert werden
• Unreife Synapsen, aber auch als Synapsenzustand im adulten Gehirn postuliert)

heterotetramere Rezeptoren aus zwei NR1 und zwei NR2-Untereinheiten

Glu ist potentester Agonist; Glyzin ist Ko-Agonist (separate Bindungsstelle; endogener Ko-Agonist eher D-Serin)

kompetitive Antagonisten: AP-5, AP-7, CPP, etc.

Offen-Kanalblocker: Halluzinogene wie Phencyclidin (PCP) und Dizocilpin (MK-801)

Der NMDA-Rezeptor wirkt aufgrund des spannungsabhängigen Mg2+-Blocks als Koinzidenzdetektor für gleichzeitige prä- und postsynaptischer Aktivität. Die synaptische Übertragungsstärke kann so verstärkt werden („synaptischen Plastizität“, Langzeit-Potenzierung LTP)
=
Die Funktionsweise des NMDA-Rezeptors entspricht somit der einer logischen UND-Verknüpfung. Damit ist der Rezeptor als Koinzidenz-Detektor zu bezeichnen
=
Diese Eigenschaft, nur bei gleichzeitiger prä- und postsynaptischer Aktivität leitfähig (insbesondere für Calcium) zu sein, macht die NMDA-Rezeptoren zu idealen molekularen Koinzidenzdetektoren

Überaktivierung von NMDA-Rezeptoren unter pathologischen Bedingungen kann durch massiven Calcium-Einstrom zur Zellschädigung und Zelltod führen („Exzitotoxizität“)

weitverbreitet im Gehirn: prä- und postsynaptisch

-7 Transmembransegmente
- 8 mGluR in 3 Klassen 
- Bindungsstelle für Glutamat in Nterminaler extrazellulärer Domäne
- G-Protein-Kopplung eher über grosse C-terminale Domäne (dritte intrazelluläre Schleife relativ klein, die bei anderen metabotropen Rezeptoren verantwortlich ist für G-ProteinKopplung)

γ-Aminobuttersäure (γ-aminobutyric acid, GABA)

GABA ist der hauptsächliche hemmende Transmitter im Gehirn
-> aber GABA ist nicht immer hemmend:
    – fötal und in 1. Woche postnatal ist GABA depolarisierend;
    (– GABA wirkt erst hyperpolarisierend, wenn der K+/Cl-Kotransporter KCC2 exprimiert wird. Die intrazelluläre Cl-Konzentration wird dann vermindert, so dass das GABAGleichgewichtspotential zu hyperpolarisierten Werten verschoben wird)?

Die intrazellulären Chlorid-Konzentration nimmt während der postnatalen Entwicklung ab

GABA wird aus Glutamat synthetisiert: GAD (glutamic acid decarboxylase, Glutaminsäure-Decarboxylase) ist das Schlüsselenzym für Synthese des Transmitters GABA

vesikulärer Transporter für GABA (gemeinsamer Transporter auch für Glyzin)

synaptische Inhibition wird vor allem durch ionotrope GABAA-Rezeptoren vermittelt

heteromerischer Komplex (Pentamer) ca. 275 kDa
-> α Untereinheit: enthält hochaffine Bindungsstelle für GABA
-> Aus der Kombinatorik der Untereinheiten ergibt sich eine hohe Rezeptor-Diversität