11 MZB I - Helmchen 2

GABA wird aus Glutamat synthetisiert: GAD (glutamic acid decarboxylase, Glutaminsäure-Decarboxylase) ist das Schlüsselenzym für Synthese des Transmitters GABA

vesikulärer Transporter für GABA (gemeinsamer Transporter auch für Glyzin)

synaptische Inhibition wird vor allem durch ionotrope GABAA-Rezeptoren vermittelt

heteromerischer Komplex (Pentamer) ca. 275 kDa
-> α Untereinheit: enthält hochaffine Bindungsstelle für GABA
-> Aus der Kombinatorik der Untereinheiten ergibt sich eine hohe Rezeptor-Diversität

Modulation durch Barbiturate (Narcotica) und Benzodiazepine (Sedativa)
–> Verstärkung der GABA-Wirkung

• Picrotoxin (Krampfgift – epileptische Krämpfe): Kanalblocker
• Bicucullin (auch Krampfgift): kompetitiver Antagonist
• Steroide: Potenzierung der GABA-Wirkung
• Penizillin: Offen-Kanalblocker – epileptische Krämpfe

Metabotrope GABA-R

prä- und postsynaptisch; präsynaptisch vor allem Hemmung der Transmitter-Freisetzung

Baclofen ist bisher bester Agonist

Glyzin ist ein Faktor im Intermediärstoffwechsel und ein Proteinbaustein

gemeinsamer vesikulärer Transporter für Glyzin und GABA

Inaktivierung durch Aufnahme via Glyzin-Transporter (GLYT-1)

nur ionotroper Glyzin-Rezeptor bekannt

Strychnin als Blocker

Verankerung von glyzinergen Rezeptoren im postsynaptischen molekularen Gerüstwerk mittels Gephyrin

Cholinerg bedeutet "auf Acetylcholin reagierend" oder "Acetylcholin (als Neurotransmitter) enthaltend".

Synthese: aus Cholin und Azetyl-CoA durch die Cholinazetyltransferase (ChAT)

Inaktivierung: enzymatisch durch Azetylcholinesterase (AChE, spezifisch) und andere Esterasen
-> AChE: besteht aus mehreren Untereinheiten, ist über Membrananker mit postsynaptischer Membran verbunden; AChE ist das Ziel von Kampfgiften (z.B. Nervengas Sarin)

- Azetylcholin ist Transmitter an neuromuskulärer Übertragungsstelle
- Azetylcholin ist wichtiger Transmitter im vegetativen Nervensystem

• Der nikotinischer ACh-Rezeptor ist ein ionotroper Rezeptor (Pentamer)
• muscarinische AChR (mAChR) sind metabotrope Rezeptoren
  ->Atropin ist genereller Antagonist für mAChR
  ->mAChR dominieren ACh-Wirkung im Gehirn

Als Katecholamine bezeichnet man die Gruppe der biogenen Amine Noradrenalin und Dopamin (primäre Katecholamine) sowie Adrenalin und deren Derivate 

Catecholamine werden (mit ATP zusammen (4/1)) in kleinen (kernhaltigen (small dense core)) Bläschen gespeichert.
-> Vesikulärer Monoamin-Transporter (VMAT): Transporter sind wichtige pharmakologische targets
  -> VMAT ist Mg2+-abhängig und wird durch Reserpin gehemmt (Reserpin gegen Bluthochdruck und Psychosen. Reserpin entleert Serotonin- und Catecholamin-Speicher im Gehirn)

Enzymatische Inaktivierung von Catecholaminen: Monoaminoxidase (MAO ); MAO-Hemmer als Pharmaka

DAT (Dopamin-Transporter) blockiert durch Cocain und Amphetamin

NET (Norepinephrine Transporter) blockiert durch trizyklische Antidepressiva (weniger Wirkung auf DAT)

Dopamin-Rezeptoren finden sich prä- und postsynaptisch

D1-artige: Aktivierung der Adenylatzyklase
D2-artige: Hemmung der Adenylatzyklase

(Die Adenylatzyklase ist ein membrangebundenes Enzym, welches nach entsprechender Aktivierung aus ATP cAMP bildet)

Bei Parkinson’scher Krankheit leiden Patienten unter den Folgen eines Dopamin-Mangels (Absterben der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra).

L-DOPA wird bei Patienten mit Parkinsonscher Krankheit zur Behandlung eingesetzt.
-> L-DOPA kann die Blut-Hirn-Schranke überwinden, im Gegensatz zu Dopamin.
-> L-DOPA wird zusammen mit einem DecarboxylaseHemmer (dringt nicht in Gehirn ein) verabreicht, um die Decarboxylierung bereits in der Peripherie zu verhindern

Tryptophan ist Vorläufersubstanz für Synthese von Serotonin
(->Tryptophan hydroxyliert durch Tryptophan-Hydroxylase, 5-Hydroxytryptophan decarboxyliert durch AADC)

5-HT (5-Hydroxytryptamin = Serotonin): Neurotransmitter mit vielen Parallelen zu Catecholaminen
(- Speicherung in Bläschen: vesikulärer Transporter identisch mit dem in catecholaminergen Neuronen)

Inaktivierung: Aufnahme via 5HTTransporter (SERT); und auch enzymatische Inaktivierung

Serotonin-Rezeptoren: metabotrope und ionotrope

Experiment von Otto Loewi (1926)

Effekt der Stimulation des Vagusnervs wird über Lösung an ein zweites Froschherz übermittelt
-> ÜberträgerSUBSTANZ (Transmitter)
“Vagussubstanz” – Azetylcholin

Er muss im präsynaptischen Neuron vorhanden sein

Er muss durch präsynaptische elektrische Erregung Ca2+-abhängig ausgeschüttet werden

Spezifische Rezeptoren müssen auf der postsynaptische Zelle vorhanden sein

- Acetycholin (neuromuskuläre Endplatte, vegetatives Nervensystem, ...)
- Glutamat (erregender Transmitter ZNS)
- GABA (g-Aminobuttersäure, hemmender Transmitter im ZNS)
- Glyzin (hemmender Transmitter im Rückenmark)

Typ I: asymmetrisch – oft, aber nicht immer erregend

Typ II: symmetrisch – (meist) hemmend

Als Dendrit bezeichnet man die astartigen Zytoplasmafortsätze der Nervenzelle (Neuron), die der Aufnahme elektrischer Reize und ihrer Weiterleitung zum Soma der Nervenzelle dienen.

Die Fähigkeit zur Integration (Verrechnung) von Reizen, die eine der spezifischen Leistungen des Nervensystems darstellt, beginnt bereits im einzelnen Neuron. Jede Nervenzelle wird nahezu ständig von einer Vielzahl von Synapsen erregt oder gehemmt und verarbeitet alle eingehenden Informationen zu einem Nettoeffekt (Summation). Dadurch kommt es am Axonhügel entweder zur Bildung oder zum Ausbleiben von Aktionspotenzialen ("to fire or not to fire").

ZNS-Neurone empfangen sowohl erregende als auch hemmende Signale: Verrechnung dieser konkurrierenden Einflüsse – neuronale Integration; zeitliche und räumliche Summation

Nettoeffekt an jeder erregenden oder hemmenden Synapse ist abhängig von: Ort der Synapse, von Grösse und Form, von Nähe und relativer Stärke anderer erregender oder hemmender Synapsen

ZNS Synapse:

Weite des Spaltes
20-30 nm

Bläschendurchmesser
25-45 nm

Anzahl Synapsen pro Neuron 
10'000 bis über 100'000

[Glu] in Bläschen
50-200 mM

Dichte der postsynaptischen Rezeptoren
1000 pro μm2

s.B.

Synaptobrevin, ein Protein der Vesikelmembran, bildet im Komplex mit Syntaxin und SNAP-25, zwei Proteinen der Plasmamembran, den SNARE-Komplex

SNAP-Rezeptoren vermitteln in der Zelle die Fusion (Verschmelzung) von Vesikeln untereinander oder mit der Zellmembran

s.B.

Äusserst starkes Gift, das von Clostridium botulinum (anaerobe Bakterien - wie Cl. tetani auch) gebildet wird; z.B. bei Lebensmittelvergiftungen

Reserve pool
Recycling pool
Readily-releasable pool (RRP)

s.B.

Als Endozytose bezeichnet man die Aufnahme von zellfremdem Material in die Zelle durch Einstülpen und Abschnüren von Teilen der Zellmembran unter Entstehung von Vesikeln oder Vakuolen.

Das Gegenteil der Endozytose ist die Exozytose.

• Wiederaufnahme von Vesikeln mittels Clathrin-Mantel
• das Abschnüren der Clathrinummantelten Vesikel wird durch Protein Dynamin vermittelt
• Clathrin-Mantel wird abgestossen und Bläschen werden recycled