10 Stoffwechsel - Jelezarov II

1. 1. Dephosphorylierung zu Glucose. Die Glucose wird ans Blut abgegeben. Das ist der Hauptweg, wenn die Konzentration von Glucose-6-phosphat niedrig ist. In der postresorptiven Phase, wenn keine Glucose aus dem Darm aufgenommen wird, liefert die Leber Glucose an das Blut. Diese stammt primär aus dem Glykogen und sekundär aus der Gluconeogenese.
2. 2. Speicherung von Glucose durch Synthese von Gly cogen. Ein beträchtlicher Teil der im Darm nach einer Mahlzeit aufgenommenen Glucose wird in der Leber in Form von Glykogen gespeichert. Die Glycogensynthese wird durch Insulin positiv reguliert.
3. 3. Nach Glykolyse und oxidativer Decarboxylierung durch Pyruvat-Dehydrogenase kann das gebildete Acetyl-CoA mit Oxalacetat zu Citrat kondensiert und im Citratzyklus oxidiert werden. Die entzogenen Elektronen treten in die Atmungskette ein; Energie in Form von ATP wird gewonnen durch oxidative Phosphorylierung. Allerdings sind Fettsäuren unter normalen Zuständen die bevorzugte Energiequelle im Hepatocyt!
4. 4. Überführung von Glucose via Acetyl-CoA in Fettsäuren. Sie werden in Triacylglycerin und Phospholipide eingebaut, die entweder gespeichert oder (grösstenteils) durch Lipoproteine zu anderen Geweben transportiert werden. Acetyl-CoA ist auch Vorstufe für die Synthese von Cholesterin.
5. 5. Glucose-6-phosphat kann auch in den Pentosephosphatweg metabolisiert werden. Es entstehen NADPred (Reduktionspotential für Biosynthesen (z.B. Fettsäure-Biosynthese) und Cofaktor in Biotransformationsreaktionen) und Ribose-5-phosphat (Vorstufe der Nucleotidbiosynthese).

Glycerin
Das beim Abbau von Triglyceriden entstehende Glycerin kann in der Leber durch Mitwirkung des Enzyms Glycerokinase über das Zwischenprodukt αGlycerophosphat in Dihydroxyacetonphosphat überführt werden. Dihydroxyacetonphosphat wird mit Glycerinaldehyd-3-phosphat durch die Aldolase zu Fructose-1,6-bisphosphat kondensiert, welches zu Glucose führt.
Aminosäuren
Glucoplastische Aminosäuren liefern bei ihrem Abbau Pyruvat bzw. andere Zwischenprodukte des Citratzyklus. Aminosäuren werden im Hungerzustand insbesondere beim Abbau von Proteinen in der Skelettmuskulatur freigesetzt.
Lactat
Stammt aus anaerober Glykolyse, v.a. in der Skelettmuskulatur. Im Rahmen des Cori-Zyklus wird das bei anaerobem Stoffwechsel entstehende Lactat zur Neusynthese herangezogen.

• 1. Die Leber zeichnet sich mit einer intensiven Proteinbiosynthese aus. Ein Teil der synthetisierten Proteine verbleibt im Hepatocyt (Strukturproteine, Enzyme). Andere sind für den Export vorgesehen. Alle Proteine des Blutplasmas, mit Ausnahme der γ-Globuline, gehören dazu.
• 2. Die Leber exportiert auch freie Aminosäuren ins Blut, die für die Proteinsynthese in anderen Geweben eingesetzt werden.
• 3. Aminosäuren sind Vorstufen der Synthese von Nucleotiden, Porphyrinen, Hormonen und N-haltigen Verbindungen.
• 4. Aminosäuren, die nach Deckung des Bedarfs an Vorstufen für Synthesen übrigbleiben, werden zu Pyruvat und/oder zu Metaboliten des Citratzyklus transaminiert oder desaminiert (4a). Abgespaltete Aminogruppen (in Form von Ammoniak) werden als Harnstoff ausgeschieden (4b).
• 5-9. Pyruvat kann für die Neusynthese von Glucose und Glykogenaufbau (im Hepatocyt oder nach dem Export über das Blut im Muskel) verwendet werden (5). Oxidative Decarboxylierung durch Pyruvat-Dehydrogenase liefert Acetyl-CoA (6), welches unterschiedliche Wege eintreten kann. Energie in Form von ATP wird durch Oxidation im Citratzyklus (7) und oxidative Phosphorylierung (8) gewonnen. Acetyl-CoA wird auch zur Synthese von Lipiden verwendet (9). Gleichzeitig ist Acetyl-CoA ein starker allosterischer Aktivator der Pyruvat-Carboxylase und fördert damit die Gluconeogenese (schwarzer Pfeil).
• 10. Zwischenmetabolite des Citratzyklus sind Vorstufen für Glucose- und Glykogensynthese (über Gluconeogenese).
• 11. Eine spezielle Funktion der Leber besteht darin, die aus extrahepatischen Geweben abstammenden Aminosäuren zu metabolisieren und damit Schwankungen des Glucoseblutspiegels zu puffern. Hierfür ist der AlaninGlucose Zyklus von Bedeutung. In der Postresorptionsphase, besonders wenn sie länger andauert, werden z. T. Proteine des Muskels abgebaut. Freigesetzte Aminosäuren übertragen durch Transaminierung ihre Aminogruppe an Pyruvat. Das gebildete Alanin wird über die Blutbahn in die Leber transportiert. Desaminierung des aufgenommenen Alanins im Hepatocyt liefert Pyruvat, welches über die Gluconeogenese für die Aufrechterhaltung der Blutglucosekonzentration metabolisiert wird (5).

Synthese von Ketonkörper
Synthese von Gallensäuren als Cholesterin-Derivate
Synthese der meisten Lipoproteine

• 1. Synthese von Leberlipiden.
• 2. Unter den meisten Bedingungen sind Fettsäuren wichtigster Stoff für die oxidative Verbrennung über β-Oxidation.
• 3.- 6. Der Acetyl-CoA-Pool kann je nach vorherrschender Stoffwechselsituation in verschiedenen Prozessen metabolisiert werden: Energieproduktion über den Citratzyklus (3) und oxidative Phosphorylierung (4), Synthese und Export von Ketonkörpern (5), Synthese von Cholesterin und Gallensäuren (6) oder denovo Lipogenese (dnL). Die Leber kann auch Cholesterin aus dem extrahepatischen Metabolismus aufnehmen.
• 7.- 8. Nach Deckung des Bedarfs an Brennstoff und an Material für den Aufbau lebereigener Lipide übriggebliebene Fettsäuren werden aus dem Hepatocyt exportiert. TAGs werden in VLDL verpackt. Freie Fettsäuren werden mittels Albumin transportiert.

Fettsäuretransport wird mittels Albumin bewerkstelligt

Die Synthese von Albumin geschieht ausschliesslich in der Leber mit einer durchschnittlichen Syntheserate von 0. 2 g Albumin pro kg Körpergewicht und Tag (ca. 10-15g). Im rauen endoplasmatischen Retikulum wird das im Hepatocyt produzierte Präproalbumin proteolytisch zu Proalbumin gespalten. Letzteres wird im GolgiApparat durch weitere Abspaltungen zum ausgereiften Albumin umgewandelt und in den Dissé-Raum freigesetzt.

Es können drei bis zehn Fettsäuren gleichzeitig an ein Albumin-Molekül binden.
Die Bindung an und Freisetzung von Albumin geschieht konzentrationsbedingt, d.h. ohne spezielle Mechanismen. 

Diese Proteine sind in verschiedenen Kombinationen am Transport von exogenen und endogenen Lipiden beteiligt.

• Chylomikronen-Stoffwechsel (exogener Lipidtransport; Transport von Nahrungslipiden)
• VLDL/LDL-Stoffwechsel (endogener Lipidtransport; Transport von in der Leber gebildeten Lipiden zu den extrahepathischen Geweben)
• HDL-Stoffwechsel (reverser Cholesterintransport aus den extrahepatischen Geweben zur Leber)

-> dei 3 Wege verlaufen nich völlig unabhängig voneinander

Unter einem Chylomikron versteht man ein Lipoprotein, das dem Transport von mit der Nahrung aufgenommenen Triacylglyceriden, Phospholipiden und Cholesterin vom Darm zur Leber dient.

Chylomikronen (CM) werden aus der Epithelzellen der Darmmukosa in die Lymphe sezerniert.

CM sind reich an TAGs und Phospholipiden und enthalten wenig Cholesterin.
- Nach der Passage über den Ductus thoracicus werden CM im Blut mit ApoE und ApoC sowie Cholesterylestern angereichert, die von den zirkulierenden HDL stammen.

In den Kapillaren des Fettgewebes sowie des Skelett- und Herzmuskels werden TAGs durch die Lipoproteinlipase (LPL) abgebaut und deren Produkte in die Adypocyten und Myocyten importiert. Die CM werden dadurch instabil und zerfallen in sog. Remnants (Überrest, Überbleibsel)
- Oberflächen-Remnants fusionieren mit kleineren HDL-Partikeln zu grösseren HDL-Partikeln. Core-Remnants, die reich an ApoB-48, ApoE und Cholesterylester sind, werden in der Leber über Mitglieder der LDL-Rezeptor-Genfamile (Chylomikronen-Remnant-Rezeptor) auf den Hepatocyten erkannt und internalisiert.

VLDL-Partikel transportieren endogene, in der Leber produzierte oder akkumulierte Lipide zu der Peripherie.

Die wachsende Polypeptidkette wird im ER-Lumen co-translationell schrittweise mit Lipiden beladen.
+das mikrosomale Transferprotein (MTP) ist ein entscheidender Faktor für die Reifung und für die korrekte Beladung des VLDL-Partikels mit Lipiden.

In der Blutzirkulation werden VLDLs mit Cholesterylestern aus den HDL angereichert. 

extrahepatisch (v.a. im Fettgewebe und Muskel) werden VLDL durch die Aktivität der LPL (TAG-Hydrolyse) kontinuierlich degradiert. Die entstehenden VLDL-Remnants, die analog zu den CM-CoreRemnants sind, werden als IDL bezeichnet.

Unter Intermediate Density Lipoprotein, oder kurz IDL, versteht man ein Lipoprotein, welches die Zwischenstufe zwischen den Very Low Density Lipoproteinen (VLDL) und den Low Density Lipoproteinen (LDL) darstellt.

LDL-Rezeptoren erkennen IDL; hierbei werden IDL internalisiert und degradiert.

Die Triacylglicerinlipase (HL) hydrolysiert die in IDL enthaltenen TAGs und PHospholipide -> es entstehen LDL (die enthalten ApoB-100)
-> ApoB-100 wird von LDL-Rezeptorne erkannt -> Internalisierug der LDLPartikel zusammen mit dem LDL-Rezeptor
  -> LDL und LDL-Rezeptor werden getrennt (Rezeptor wird rezykliert)

Als High Density Lipoprotein werden in Leber und Darm synthetisierte Lipoproteine (Dichteklasse: 1,063 - 1,21 mg/l) bezeichnet. Physiologische Aufgabe des HDL ist der Rücktransport von Cholesterinzur Leber.

HDLs sind komplex aufgebaute Partikel, die als zentrales und obligates Strukturprotein ApoA-I haben.

aus. Entscheidend für die Entstehung von korrekt aufgebauten HDL ist die Übertragung von Cholesterin und Phosphatidylcholin aus der Plasmamembran der Hepatocyten und Dünndarm-Epithelzellen auf ApoA-I, ein vom ABCA1 (ATP-Binding-Cassete-Transporter A1) vermittelter Prozess. Unter Aktivierung durch ApoA-I transferiert das von den Leberzellen sezernierte Enzym LecithinCholesterin-Acyltransferase (LCAT) einen Acylrest aus Phosphatidylcholin auf Cholesterin. Die entstehenden Cholesterylester bilden den Kern des HDL-Partikels. Während der Blutzirkulation werden Cholesterin und Phosphaditylcholin aus den peripheren Zellen über ABCA1 und ABCA1verwandte Proteine übertragen und durch die LCAT-Aktivität als Cholesterylester in die HDL ingebaut; es entstehen grosse, Cholesterylester-reiche HDL-Partikel.9 Wie schon erwähnt, es findet ein Lipidaustausch zwischen HDL und ApoB-haltigen Lipoproteinen statt: Das Cholesterylestertransfer-Protein (CETP) tauscht Cholesterylester von HDL gegen TAG der CM, VLDL, IDL und LDL aus. TAGs, die auf HDL transportiert werden, sind Substrat der hepatischen Lipase (HL), die in den Sinusoiden aktiv ist und zum Zerfall der HDLs beiträgt. Die kombinierten Aktivitäten der ABCA1-verwandten Proteine, LCAT, CETP und HL führen zu einem kontinuierlichen Fluss von Cholesterin aus den extrahepatischen Geweben zur Leber (reverser Cholesterintransport):
1. CM-Core-Remnants, IDL und LDL, die mit aus HDL abstammenden Cholesterylestern angereichert sind, werden in das Hepatocyt aufgenommen und degradiert.
2. HDL können direkt von den Hepatocyten erkannt und prozessiert werden. (Die Rezeptor-vermittelte Aufnahme von Lipiden direkt aus HDL ins Hepatocyt ist noch nicht genügend erforscht.)

Nötig
- Alle tierischen Membranen
- Ausgangsstoff der Steroidsynthese (inkl Steroidhormone und Gallensäuren)

Synthesese
- in Allen Geweben möglich
- Leber und das intestinale Gewebe sind als Ort der Synthese die weitaus wichtigsten.
-> Die Cholesterinsynthese beansprucht einen wesentlichen Teil des zellulären Acetyl-CoA-Pools.

Regulation 
- Cholesterin-Konzentration im Blut wird nicht nur durch die Geschwindigkeit der Synthese bestimmt.
-> eine Resultante der Mengen des endogenen und alimentär zugeführten Cholesterins sowie des Cholesterinumsatzes (Synthese von Cholesterinderivaten) und der Cholesterinausscheidung.

Schlüsselenzyme der Regulation sind v.a. das geschwindigkeitsbestimmende Enzym des Synthesewegs, die HMG-CoA-Reduktase (HMG = Hydroxymethylglutaryl), sowie auch die HMG-CoASynthase und die cis-Prenyl-Transferase.

Bei einem ausreichenden oder erhöhten Cholesteringehalt in der Zelle ist die Expression dieser Enzyme reprimiert. Bei sinkender Cholesterinkonzentration steigt die DNA-Transkription und die Synthese wird auf Touren gebracht. 

Für die Steigerung der Cholesterinsynthese wird gleichzeitig auch die Produktion von NADPred, ein wichtiger Cofaktor, gesteigert. Dies geschieht durch Hochregulierung der Transkription von NADPred
- liefernden Enzyme

Cholesterin wird in den Hepatocyt durch reversen Cholesterintransport importiert. Hierfür bestimmend ist die Menge der an der Zelloberfläche exponierten LDLRezeptoren, die LDL-Partikel erkennen und internalisieren. Eine tiefe Cholesterinkonzentration bewirkt eine Steigerung der Transkription des LDL-Rezeptor-Gens.

Die beschriebenen transkriptionellen Regulationsmechanismen sind durch den Transkriptionsfaktor SREBP-2 (Sterol-Regulatory-Element-Binding-Protein - Isoform 2) vermittelt. Er bindet Sterol-Regulatory-Element-1 (SRE-1) in der Promotorregion der o.g. Gene und aktiviert deren Transkription. 

• HMG-CoA-Reduktase kann inaktiviert (phosphoryliert) werden
  -> Durch AMPK
    -> niedrige energieladung -> Inaktivierung
• Hohe Cholesterinkonz im Blut -> Cholesterin bindet an Insig -> Insig bildet Komplex mit HMG-CoA-Reduktase -> Ubiquitinylierung und degratation von HMG-CoA-Reduktase 
• (Wahrscheinlich) allosterische Regulation vo HMG-CoA-Reduktase 
• insulin -> phosphorylierung von SREBP-2 -> transkriptionelle REgulatin von Cholesterinsynthese und -aufnahme

Konzentration von Cholesterin wird auch durch Modulation der Intensität der Eliminierung des überschüssigen Cholesterins effizient reguliert

- Schlüsselenzyme: Leber-X-Rezeptor (LXR) und der Farnesoid-X-Rezeptor (FXR)
  -> tranksriptionsfakktoren / nukleäre Rezeptoren
  - LXR hat zwei Isoformen: LXRα (Leber) und LXRβ (überall, nicht so bedeutend)
- LXR und FXR bilden Heterodimere mit dem Retinoid-X-Rezeptor (RXR)
  -> Die LXR/RXR Dimere werden dann in den Kern transferiert und erkennen LXRE (LRX-Response-Element) in den Promotoren der Zielgene
- Die Expression von LXR steht unter Kontrolle von Insulin

- Cholesterin im Darm wird über den bürstenmembranständigen Transporter NPC1L-1 (Niemann-Pick C1-like protein 1) in die Enterocyten aufgenommen
  - Die überwiegende Menge des resorbierten Cholesterins wird nach Esterifizierung durch ACAT-2 (Acyl-CoA-CholesterinAcyl-Transferase 2) in Chylomikronen verpackt
  - Ein kleiner Teil des Cholesterins wird ins Darmlumen zurückgefördert (über den Transporter ABCG5/8)
  - ein Kleiner Teil wird in die Blutbahn transportiert (über den Transporter ABCA1)

1) Neusynthese aus AcetylCoA (geschwindigkeitsbestimmendes Enzym ist die HMG-CoA-Reduktase);

2) Aufnahme von LDL-Partikeln und Chylomikronen-Remnants und über den LDL-Rezeptor (LDL-R) bzw. IDL- und Remnant-Rezeptor (LRP; LDL-receptor related protein) und

3) Aufnahme über den SR-B1Rezeptor (Scavenger Rezeptor; nicht gezeigt; S. Abb. 1-12).

Je nach Stoffwechselsituation wird das hepatische Cholesterin entweder

1. verestert (ACAT-1),
2. in VLDL-Partikeln verpackt und ins Blut zur Versorgung der Peripherie abgegeben, oder
3. nach Umwandlung in Gallensäuren (geschwindigkeitsbestimmendes Enzym CYP7A1) über den Transporter ABCB11 in der Galle ausgeschieden.
4. Ein kleiner Teil wird direkt biliär ausgeschieden (ABCG5/8 Transporterpumpe).

• Eine Erhöhung der hepatischen Gallensäurekonzentration führt zur Aktivierung des FXR, der als Dimer mit RXR eine vermehrte Produktion von ABCB11 und gleichzeitig eine verminderte Transkription des CYP7A1-Gens verursacht. Dies führt zur Senkung der intrazellulären Gallensäurekonzentration.
• Umgekehrt führt der Abfall der Gallensäurekonzentration zur Inaktivierung von FXR und somit zur vermehrten Bildung von Gallensäuren bzw. zur verminderten Ausscheidung.
• Steigt die intrazelluläre Cholesterinkonzentration an, so wird über die Hemmung des SREBP2-vermittelten Mechanismus (Abb. 1-13) die Bildung und Aufnahme von Cholesterin herunterreguliert (betroffen sind die Transkription der für HMG-CoA-Reduktase und LDL-Rezeptor kodierenden Gene).
• Darüber hinaus kommt es wegen der erhöhten Produktion von Oxysterinen (Oxidationsprodukte des Cholesterins) zur Aktivierung von LXRα, der als Dimer mit RXR zu einer vermehrten Synthese des CYP7A1 sowie der Transporter ABCG578 und ABCA11 führt. Dadurch wird Umwandlung von Cholesterin zu Gallensäuren gesteigert und gleichzeitig die Ausscheidung von Gallensäuren und Cholesterin intensiviert.
• Ein Abfall der Cholesterinkonzentration mindert die Effekte von LXRα und enthemmt den SREBP-2-vermittelten Regulationsmechanismus: Die de novo Cholesterinsynthese und die Cholestrinaufnahme steigen an.

• - Die Aktivierung von LXRα durch Oxysterine steigert die Produktion von SREBP-1c und dadurch die Fettsäuresynthese (s. Abschnitt 1.4.5 und Abb. 1-21). Cholesterin aktiviert allosterisch ACAT-1. Die reichlich vorhandenen Fettsäuren zusammen mit der hohen Aktivität von ACAT-1 steigern die Produktion von Cholesterylester, die als unschädlichen Tröpfen gelagert werden können. Gleichzeitig ist eine Versorgung der Peripherie mit Fettsäuren gewährleistet, ohne sie mit Cholesterin zu überladen, da Cholsteriylester als VLDL verpackt werden.
• - LXR heraufreguliert die Transportsysteme in den peripheren Zellen (ABCA1, ABCG1; Abb. 112). Cholesterin wird als HDL zur Leber transportiert und wie oben beschrieben eliminiert oder unschädlich gemacht.

Eine hochspezifische Stoffwechselfunktion der Leber ist die Umwandlung von Cholesterin in Gallensäuren. Gallensäuren sind polare Derivative des Cholesterins. Der erste und geschwindigkeitsbestimmende Schritt ist die Einführung einer Hydroxylgruppe in Position 7 des Sterinrings, die durch die Cholesterin-7α-Hydroxylase (CYP7A1; mikrosomale Monooxygenase) katalysiert wird. Der Stofffluss durch den Syntheseweg wird von der Aktivität dieses Enzyms bestimmt. Cholesterin ist ein allosterischer Aktivator.

die Synthese von Fettsäuren und Triacylglycerinen (TAG)

speziell die Synthese von Fettsäuren hauptsächlich aus Produkten des Kohlenhydratstoffwechsels. Als Intermediärprodukt des Glucoseabbaus entstehen C2-Einheiten, die in die Fettsäuresynthese eingeschleust werden.

Acetyl-CoA steht im Zentrum des Lipidstoffwechsels im Hepatozyten

Hauptlieferanten sind die Glykolyse und die β-Oxidation von endo- oder exogenen Fettsäuren, in geringerem Masse auch der Proteinabbau über ketogene Aminosäuren.

Acetyl-CoA wird nach Kondensation mit Oxalacetat als Citrat in den Citratzyklus eingeführt, oxidativ zu CO2 abgebaut und dient damit der Gewinnung von Energie.

• In der Leber hat diese Verwendung Vorrang, solange die Anlieferung von Fettsäuren an die Leber – und damit die Entstehung von Acetyl-CoA – unterhalb einer bestimmten Grenze bleibt.
• Wird diese überschritten, so wird das Acetyl-CoA in überdurchschnittlichem Umfang zur Synthese von Ketonkörpern herangezogen.
• Ist die exogene Anlieferung von Fettsauren nicht ausreichend, so muss auch die Leberzelle Acetyl-CoA zur Synthese von Fettsäuren verwenden. 

Schliesslich wird ein gewisser Anteil des Acetyl-CoA-Vorrats für die Synthese von Cholesterin aufgewendet, woraus unter anderem auch Gallensäuren gebildet werden.

=> Es besteht somit eine Konkurrenz der einzelnen Prozesse um das gemeinsame Substrat Acetyl-CoA. Dies setzt eine dem Bedarf entsprechende Regulation voraus.

In Situationen, in welchen die Synthese von Fettsäuren erforderlich ist, hängt die Aktivität des Synthesewegs von der Verfügbarkeit von Acetyl-CoA (die Ausgangssubstanz) im Cytoplasma ab. Die Verwertung des Kohlenhydratsubstrats (Glucose) geschieht in einem Umweg über das Mitochondrium. Pyruvat, das Produkt des anaeroben Glucoseabbaus im Cytoplasma, wird im Symport mit H+ ins Mitochondrium transferiert und dort durch den PyruvatdehydrogenaseKomplex oxidativ zu Acetyl-CoA decarboxyliert. Acetyl-CoA kann die Mitochodrienmembran nicht passieren. Es wird durch die Citratsynthase (erstes Enzym des Citratzyklus) mit Oxalacetat zu Citrat kondensiert. Das gebildete Citrat wird mittels des Citrat/Malat-Carriers (Antiport) aus der Matrix des Mitochondriums exportiert. Auf der cytosolischen Seite spaltet das Enzym ATPCitrat-Lyase unter ATP-Verbrauch Citrat wieder in Oxalacetat und Acetyl-CoA.

Die Fettsäurebiosynthese enthält Reduktionsschritte und ist deswegen auf die Verfügbarkeit von Reduktionsäquivalenten in Form von NADPred angewiesen. Die benötigten NADPred-Äquivalente werden durch den Abbau der Glucose über den Pentosephosphatweg zur Verfügung gestellt. Keine Transportmechanismen sind hierfür notwendig, da dieser Stoffwechselweg auch im Cytoplasma abläuft. Bei sehr intensiver Fettsäuresynthese kann allerdings der Pentosephosphatweg den Bedarf an NADPred nicht vollumfänglich abdecken. Zwei Reaktionen stehen zur Generierung von zusätzlichem NADPred zur Verfügung:
1) Isocitrat → α-Ketoglutarat; katalysiert durch die cytosolische Isocitrat-Dehydrogenase.
2) Malat → Pyruvat + CO2; katalysiert durch das Malatenzym (L-Malat-NADP-Oxidoreduktase)

Glucose und Insulin sind die wichtigsten Modulatoren.
-> die Transkription des Insulingens steht selbst unter Kontrolle von Glucose 
  -> die Glucose- und Insulineffekte sind schwierig auseinander zu halten

Insulin vermittelt seine Effekte durch den Transkriptionsfaktor SREBP-1c

Die Heraufregulierung der SREBP-1c Transkription durch Insulin ist in der Leber unabhängig von der Glucosekonzentration. 

Die Aktivierung von SREBP-1c durch Insulin und somit die Einwirkung von Insulin auf die Lipogenese basiert auf der durch Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) vermittelten Phosphorylierung.

Glucagon setzt die Aktivität von SREBP-1c herab. Hierfür verantwortlich ist die durch Glucagon induzierte cAMP/PKA-Kaskade. PKA phosphoryliert LXRα, welches in der Phosphorylierten Form die Transkription von SREBP-1c nicht induzieren kann.

Inaktivierend auf SREBP-1c wirken mehrfach ungesättigte Fettsäuren 

Diese Art von Modifikation greift in zwei Punkten ein:

• Pyruvatdehydrogenase-Komplex (Pyruvatdehydrogenase, PD)
• Acetyl-CoA Carboxylase (AAC)

Obwohl PD nicht zu den eigentlichen Enzymen der de novo Lipogenese zählt, hat sie eine entscheidende Bedeutung für die Verteilung des Acetyl-CoA Pools.
-> Die hohe Aktivität der PD hat auch eine hohe Konzentration von Acetyl-CoA zur Folge: Der Überschuss an Acetyl-CoA, der nicht im Citratzyklus verarbeitet werden kann, wird je nach Stoffwechsellage in Richtung Energiespeicherung und Energieverteilung (Fettsäuresynthese bzw. Ketonkörper-Synthese) eingeschleust (s. später).

Das Gleichgewicht zwischen dem aktiven Zustand (dephosphoryliert durch Pyruvatdehydrogenase-Phosphatasen PDP1 und PDP2) und dem inaktiven Zustand (phosphoryliert durch Pyruvatdehydrogenase-Kinasen PDK1-PDK4) wird durch die Kombination von verschiedenen Faktoren eingestellt 

ACC ist das erste Enzym in der Reaktionskette der Fettsäuresynthese und ist geschwindigkeitsbestimmend.

Die aktive Form ist dephosphoryliert
Es existieren mehrere Phosphorylierungsstellen, die durch unterschiedliche Kinasen (AMPK, PKA, PCK, CaMK) phosphoryliert werden können. 

Hohe AMP-Konzentration aktiviert die AMP-abhängige Proteinkinase (AMPK), die ACC phosphoryliert und somit das Enzym in die inaktive, depolymerisierte Form überführt

Ein weiterer inaktivierender Angriff auf ACC erfolgt durch das Hormon Glucagon (Hungersignalhormon). Glucagon stimuliert die Produktion von cAMP, welches in der Folge die Proteinkinase A (PKA) aktiviert. Aktivierte PKA phosphoryliert ACC und inaktiviert sie. Damit wird sichergestellt, dass im Hungerzustand keine Ressourcen für den Aufbau von Fettsäuren verbraucht werden.

Gegensätzlich dazu wirken Insulin (Überschusshormon) und Glucose. Insulin aktiviert die Phosphoprotein-Phosphatase 1 (PP1), die die durch AMPK phosphorylierte Reste dephosphoryliert und dadurch ACC aktiviert. Ebenfalls aktivierend auf die ACC wirkt Glucose, indem der GlucoseMetabolit Xylulose-5-Phosphat die Phosphoprotein-Phosphatase 2A (PP2A) aktiviert. PP2A dephosphoryliert ACC und aktiviert das Enzym. Damit wird bewirkt, dass bei überschüssigem Nahrungsangebot Fettsäuresynthese betrieben wird

Allosterisch aktivierend wirken v.a. Citrat und Glutamat sowie andere Dicarbonsäuren. Allosterisch inhibierend wirken langkettige Acyl-CoA-Ester. D

Als Hauptort der Cholesterinbiosynthese und Ort der aktiven Fettsäuresynthese übernimmt die Leber auch die Synchronisierung der beiden Stoffwechselwege. Die Schlüsselenzyme der Cholesterinbiosynthese sowie die Expression von LDL-Rezeptoren stehen unter Kontrolle von SREBP-2 (s. Abschnitt 1.4.3.2). Hohe Cholesterinkonzentrationen bewirken eine Arretierung von SREBP-2 im ER: Die Cholesterinsynthese und die Aufnahme von Cholesterin über LDLRezeptoren werden verlangsamt. Gleichzeitig akkumulieren sich Oxysterine (Abbauprodukte von Cholesterin), die die Aktivierung von LXRα verursachen. Einerseits bewirkt LXRα eine erhöhte Ausscheidung von Cholesterin (s. Abschnitt 1.4.3.4). Andererseits, wie im Abschnitt 1.4.4.3 bereits besprochen, induziert es SREBP-1c und damit die de novo Lipogenese, besonders unter Einfluss von Insulin, welches die Transkription von LXRα induziert und SREBP-1c aktiviert.

Die Regulation des Fettsäureabbaus ist weniger gut erforscht. Der intrazelluläre Pool von Fettsäuren besteht aus exogenen (durch die Plasmamembran importiert) und endogenen (Produkte der de novo Lipogenese oder der Lipolyse) Molekülen, die im Cytoplasma in einem Gleichgewicht zwischen freiem und an Proteinen (FATP; Fatty-Acid-Binding-Proteins oder ACBP, AcylCoA-Binding-Proteins) gebundenem Zustand existieren. Sie werden durch die Acyl-CoASynthetase zu Acyl-CoA umgewandelt und können in verschiedenen Richtungen eingeschleust werden: TAG-Synthese, Veresterung zu Cholesterylester oder Abbau zum Energiegewinn. Für den Transport ins Mitochondrium, wo die Enzyme der β-Oxidation lokalisiert sind, werden AcylCoA durch die Carnitin-Acyl-Transferase-1 (syn. Carnitin-Palmitoyltransferase-1; CPT-1) zu AcylCarnitin-Ester umgewandelt, welche mittels der Carnitin-Acylcarnitin-Translokase die innere Mitochondrienmembran passieren. In der Matrix findet die durch die Carnitin-AcylTransferase-2 katalysierte Rückreaktion statt: Es entstehen Acyl-CoA und Carnitin wird regeneriert. Mit dem Substrat Acyl-CoA liefert die β-Oxidation Acetyl-CoA und reduzierte Coenzyme (NADred, FADred) als Produkte.

Auf der transkriptionellen Ebene wird die Fettsäureoxidation durch die Aktivität von PPARα (Peroxisome-Proliferation-Activated-Receptor Typ α) reguliert, ein Mitglied der Familie der nukleären Rezeptoren. PPARα wird in Geweben mit aktiven Lipidstoffwechsel wie v.a. Leber, Fettgewebe und Muskel exprimiert. PPARα wird durch Fettsäuren (alimentär oder endogen), Fettsäurederivate (Produkte der Lipogenese) und Fibrate als Liganden aktiviert.

Schilddrüsenhormone, die einen erhöhten Energiebedarf signalisieren, induzieren die Expression der CPT-1 und steigern damit die β-Oxidation.

Die Ketogenese (Ketonkörper-Synthese) ist eine hoch spezialisierte metabolische Leistung der Leber, die in einer engen Beziehung zum Fettsäurestoffwechsel steht und in geringem Umfang bei jeder Stoffwechsellage stattfindet. Die Intensität der Ketogenese ist im Allgemeinen von dem Fettsäureangebot im systemischen Umlauf und speziell vom Fettsäureangebot im Hepatocyt abhängig.

Die Synthese von Ketonkörpern bezeichnet man als Ketogenese. Bei Kohlenhydratmangel werden vermehrt Fettsäuren über die beta-Oxidation zu Acetyl-CoA abgebaut. Gleichzeitig entsteht ein Mangel an Oxalacetat, an das Acetyl-CoA normalerweise im Citratzyklus gebunden wird. In der Folge akkumuliert Acetyl-CoA in den Hepatozyten. Dieses dient als Substrat für die Synthese von Ketonkörpern, die im Matrixraum von Mitochondrien abläuft.

Das Fettgewebe einer 70 kg schweren Referenzperson wiegt etwa 15 kg, wovon der grösste Teil auf die Lipide entfällt. Unter den Lipiden des Fettgewebes überwiegen bei weitem die TAGs, die bekanntlich auch ein wichtiger Bestandteil insbesondere der tierischen, aber auch einer ölreichen pflanzlichen Nahrung sind. 

wei Besonderheiten machen die Speicherung dieser beträchtlichen Energiemenge in Form von Triglyceriden möglich:
1. Der Brennwert der Triglyceride ist mit 9.3 kcal g–1 im Vergleich zu anderen oxidierbaren Substraten sehr hoch.
2. Die Speicherung der Lipide beansprucht kein Lösungswasser. Der Vorteil ist ein relativ geringes Speichervolumens.