10 Blut - Ullrich

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Zur ersten Abwehr gehören verscheiden Barrierfunktionen des Körpers:

• Intakte Haut oder Schleimhaut (Tight junctions des Epithels)

• Niederiger pH Haut, antibakterielle Fettsäuren

• Antibakterielle Peptide (Lingual antimicrobial protein LIP, Tracheal antimicrobial protein TIP)

• Nach außen gerichteter Flüssigkeitsstrom der Schleimhäute

• Besiedlung der Körperoberfläche mit Bakterien (=Standortflora)

Werden diese Barrieren überschritten, kommt die Innate Immunität zum Zug (z.B. Phagozytose durch Leukozyten, Komplement usw.). Erkannt werden die Eindringlinge durch „Gruppenmerkmale“ oder Opsonierung.

Das Komplementsystem ist ein Teil des unspezifischen humoralen Immunsystems, welches zur Eliminierung von zellulären Antigenen (z.B. Bakterien) beiträgt (unspezifische Immunreaktion).

Eine Fremdzelle ist entweder durch den Besatz mit Immunglobulinen gekennzeichnet (=opsoniert, klassischer Weg) oder durch besondere Membranstrukturen (z.B. Lipopolysaccharide, virusinduzierte Membranantigene) für das Komplementsystem auffällig gemacht (alternativer Reaktionsweg).

Beide Reaktionswege konvergieren bei C3b.

Final entsteht ein Membranangriffskomplex, der die Membran der Zielzelle perforiert und zum Einstrom von Calciumionen sowie von Natrium und Wasser führt; dies führt zur Lyse von Fremdzellen und viruinfizierten Zellen.

Eine Fremdzelle ist entweder durch den Besatz mit Immunglobulinen gekennzeichnet (=opsoniert, klassischer Weg) oder durch besondere Membranstrukturen (z.B. Lipopolysaccharide, virusinduzierte Membranantigene) für das Komplementsystem auffällig gemacht (alternativer Reaktionsweg).

Beide Reaktionswege konvergieren bei C3b.

Final entsteht ein Membranangriffskomplex, der die Membran der Zielzelle perforiert und zum Einstrom von Calciumionen sowie von Natrium und Wasser führt; dies führt zur Lyse von Fremdzellen und viruinfizierten Zellen.

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Um präsentiert zu werden, muss das Antigen zuerst eingefangen werden; es gibt drei Typen von Antigenpräsentierednden Zellen: Dendritische Zellen, Makrophagen und B-Lymphozyten. Diese Zellen präsentieren das eingefangene Antigen den T-Zellen.

Antigenpräsentierende Zellen entwickeln sich aus CD34+- Vorläuferzellen; über monozytne zu Makrophagen oder auf unbekanntem Weg zu dendritischen Zellen.

Herkunft: Knochenmark (CD34 Stammzelle)
Verbreitung: Lymphatischen Gewebe, fast alle nicht-lymphatischen Gewebe
Konstitutive Expression von MHC-I und MHC-II
-> Antigen-präsentierende Zellen

Dendritische Zellen (DCs) wandern aus dem Blut (precursor DCs) ins Gewebe ein, werden dort ortsansässig (immature DCs), nehmen Antigene auf, degradieren, prozessieren und präsentieren sie zusammen mit MHCKlasse I und II Molekülen. Dann reifen sie im Gewebe, experimieren kostimulatorische Moleküle (mature DCs), wandern in die lymphatischen Organe und interagieren dort mit T-Zellen.

Der Major Histocompatibility Complex (MHC) (HLA = Human Leukocyte Antigen) umfasst eine Kette eng miteinander gekoppelter Gene, die für Proteine kodieren (MHC-Moleküle), die für Antigenpräsentation und Antigenerkennung durch T-Zellen wichtig sind. Der MHC-Komplex ist polygenisch (mehrere Genorte) und polymorph (mehrere Allele für jeden Genlocus) und wird ko-dominant vererbt.

Unterschieden wird dabei zwischen MHC I und MHC II:

• MHC I kann auf allen Zellen (ausser Erythrocyten) vorkommen; verursacht die Aktivierung/Bindung einer zytotoxischen T-Zelle (CD8)
  → Präsentiert intrazelluläre Antigen (z.B. Selbst-Antigene, virale Antigene)

• MHC II kommt auf Antigenpräsentierenden Zellen vor; es veranlasst die Bindung von CD-4-Helferzellen, die dann die Antikörpersynthese veranlassen
  → Präsentiert extrazelluläre Antigene (z.B. Bakterielle Antigene, Parasitäre Antigene)
  → MHC-II-Expression steht unter der Kontrolle von Zytokinen:
  IFN-g → MHC II zunahme
  IL-10 → MHC II abnahme

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1. MHC II – TCR

2. CD80/CD86 – CD28

3. Zytokine

=> T-cell proliferation and differentiation

Zudem müssen de Zellen über eine genügend lange Zeit neinander „geschmiegt“ werden; dies geschieht über Adhäsionskontakte (LFA-1/ICAM-1). Die verschiedenen Kontakte sind dabei in Form eines sog. Supramolecular Activation Cluster = SMAC angeordnet: Die Adhäsionskontakte sind aussen und die TCR/MHC und CD28/CD80 sind innen.

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T und B Zellen aktivieren sich gegenseitig. Die B-Zell Aktivierung geschieht über Kreuzvernetzung des B-Zell Rezeptors (BRC) und über CD40/CD40L. Die T-Zell-Aktivierung geschieht über MHCII /TCR und über CD80/86/CD28. Es handelt sich also um identische Moleküle und auch um die identischen Prinzipien wie bei der APC aktivierung.

Dies führt in der B-Zelle zu Proliferation (Klonale Expansion), Differenzierung (Plasmazelle) und Antikörperproduktion.

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 Bei der Aktivierung von Zytotoxischen T-Zellen muss zwischen zwei Fällen unterschieden werden:

Aktivierung durch professionelle APC
Ist eine professionelle APC infiziert, so kann diese direkt über MHC I die Zytotoxische T-Zelle aktivieren, was zur Lyse der Infizierten Zelle führt

Aktivierung durch andere Zellen

Die meisten Zellen sind keine professionellen APCs und haben keine co-stimulatorischen Moleküle; es braucht ein Zweitsignal. Dies geschieht mittels CD4 T-Helfer-Zellen.  

Die CTL hat Granula mit Perforinen und Granzymen. Die Perforine bilden Poren in der Plasmamembran, durch die die Granzyme eingeschleust werden, welche ihrerseit die Apoptose aktivieren.

Es gibt verschiedene Arten zur Aktivierung von Nks:

1. Aktivierung durch KARs (Killer Activating Receptors)
   → Dies führt zur Tötung der infizierten Zelle

2. Voraktivierung durch Makrophagen
   → dies führt zur Tötung der phagozytierten Mikroben

   Es gibt verschiedene Arten zur Aktivierung von Nks:

3. Aktivierung durch KARs (Killer Activating Receptors)
   → Dies führt zur Tötung der infizierten Zelle

4. Voraktivierung durch Makrophagen
   → dies führt zur Tötung der phagozytierten Mikroben

Bei einer normalen Körperzelle schützt MHC I vor der NK Zelle.

Bei Virusinfizierten Zellen hingegen ist die MHC I expression gestört, dadurch wird diese Zelle von der NK erkannt und vernichtet.

Unter ADCC (engl. kurz für antibody dependent cellular cytotoxicity, dt.: ‚antikörperabhängige zellvermittelte Toxizität‘) versteht man einen immunologischen Mechanismus, bei dem eine antikörperbeladene Zielzelle durch eine Effektorzelle des Immunsystems zerstört wird. Die Rolle der Effektorzelle wird dabei vor allem von NK-Zellen übernommen.

Dieser Mechanismus setzt voraus, dass bereits spezifische Antikörper gebildet wurden und diese an die Zielzelle gebunden sind. Um diese Antikörper binden zu können, exprimieren humane NK-Zellen sogenannte Fcγ-Rezeptoren, wie CD16, die in der Lage sind, die Fc-Domäne von Immunglobulinen zu erkennen. Sobald der Kontakt zwischen NK-Zelle und dem Komplex aus Antikörper und Zielzelle zustande kommt, schüttet die Effektorzelle zytotoxische Proteine aus. Dazu gehören in erster Linie zwei verschiedene, aber synergistisch wirkende Proteinklassen: Erstens die Perforine, die die Zellmembran der Zielzelle durchdringen und dort eine Pore bilden; zweitens die Granzyme, die durch diese Poren in die Zelle eindringen und dort Apoptose auslösen können.

Die T-Zelle steht am Anfang jeder spezifischen Immunreaktion. Der T-Zellrezeptor (TCR) garantiert Antigenspezifität und Induzierbarkeit der adaptiven Immunantwort. Er ist aber nur ein rezeptor, kann also selber noch kein Signal senden; dazu sind die γ,ε,ζ Ketten nötig.

Der T-Zell-Rezeptor (engl. T cell receptor, TCR) ist ein Proteinkomplex, der auf der Oberfläche von T-Zellen verankert ist und für die Erkennung von Antigenen, die durch MHC-Moleküle präsentiert werden, zuständig ist. Durch die Aktivierung des TCR entscheidet sich die Entwicklung der T-Zelle zur T-Helferzelle oder zur cytotoxischen T-Zelle und eine Veränderung derGenexpression unter anderem zur Sekretion von Zytokinen und zur Oberflächenexpression von Kostimulatoren.

Die Bindung eines Liganden an den TCR führt dann, über unterschiedliche Wege, zum vermehrten Ablesen des IL-2 Gens und somit auch vermehtrt zu IL-2 mRNA was wiederum zu mehr IL-2 (Peptidhormon) führt. IL-2 kann an den IL-2 Rezeptor binden und somit DNA-Synthese, Proliferation und klonale Expansion auslösen.

Es wird zwischen unterschiedlichen Transplntationsformen, noch Donor und Empfänger, unterschieden:

• Autolog: Transplantation von Gewebe im selben Individuum

• Syngen: Transplantation zwischen eineiigen Zwillingen

• Allogen: Transplantation zwischen zwei Menschen

• Xenogen: Transplantation zwischen zwei unterschiedlichen Tieren

Der Transplantationsablauf lässt sich in 3 Phasen gliedern:

1. Prätransplantationsphase
   → Spender/EmpfängerAuswahl (Gewebetypisierung)

2. Transplantationsphase
   → Chirurgie

3. Posttransplantationsphase
   → Transplantatabstoßung, Immunsuppression

Host vs Graft = transplant rejection

host vs graft =/= Graft vs host

(Als Graft-versus-Host-Reaktion (deutsch: Transplantat-gegen-Wirt-Reaktion) GvHD wird eine zytotoxische Reaktion von implantierten bzw. transfundierten Immunzellen gegen den Wirtsorganismus bezeichnet.

Sie spielt besonders bei Knochenmarktransplantationen eine wichtige Rolle.)

indirket: APC de sempfängers präsenteieren den Spender den T zellendirekt: APC de Spenders werden von  zellen erkannt

Das Ziel dabei ist die Übertragung gesunder Blutstammzellen zur Erneuerung der Blutbildung und des Immunsystems. Die zu tranplantierenden Stammzellen stmmen dabei aus dem blutbildenden Gewebe des roten Knochenmarks.

Durchführung der Stammzelltransplantation

Eine Stammzelltransplantation kann allogen oder autolog erfolgen. Bei einer allogenen Transplantation muss zuerst ein passender Spender gefunden werden (HLA Human Leukozyte Antigen Kompabilität) damit anschliessend die Stammzellen gewonnen werden können. Bei autologer transplantation müssen die vorhandenen Stammzellen mobilisiert werden (G-CSF,GM-CSF) um anschliessend durh Stammzellreinigung gewonnen zu werden. In beiden fällen folgt die Tumorbehandlung, spirch die zerstörung der Blutstammzellen im roten Knochenmark (Myeloablation) und anschliessend die Transplantaton mittels venöser Infusion, worauf sich die Zellen im Knochenmark ansiedeln.

Es herrscht nach der Myeloablation jedoch 10 - 15 Tage Aplasie (damit wird die Nichtausbildung eines Organes trotz vorhandener Organanlage bezeichnet).

Generelle unerwünschte Wirkungen von Immunsuppressiva sind Infektionen durch Bakterien (E. coli, Enterobacter, Staph. aureus (MRSA), Listerien, Legionellen), Pilze (Candida, Aspergillen), Viren (CMV, EBV, Herpes) und Parasiten (Toxoplasma gondii, Pneumocystis carinii) sowie ein Erhöhtes Risiko für Tumore (Hauttumore, Lymphome, Kaposi-Sarkom)

Glukokortikoide wirken über hsp 90 und über einen weiteren, unbekannten Weg. Sie wirken in verschiedenen Zelltypen.

Je nach Dosierung variiert die Wirkung: Niedrig dosiert haben sie eine moderate entzündungshemmende Wirkung. Och dosiert haben sie eine schnell eintretende und stark immunsuppressive Wirkung.

Eingesetzt werden Glukokortikoide bei Autoimmunerkrankungen, Allergien, Transplantation und bei Akuten Transplantat-abstoßungen.

Zu den Nebenwirkungen gehören Vollmondgesicht (M. Cushing), Wachstumsstörungen bei Kindern und Verzögerte Wundheilung.

Diese Substanzen hemmen die T-Zell-Aktivierung, durch:

• Blockade der TCR-Signaltransduktion und Blockade der NF-AT abhängigen Zytokin-Synthese (IL-2, CD40L)

  • Ciclosporin A (Sandimmun Optoral®)

  • Tacrolimus, FK 506 (Prograf®)

• Blockade der IL-2 Wirkung (Lymphozytenproliferation)

  • Sirolimus, Rapamycin (Rapamune®)

  • Everolimus (Certican®)

Ciclosporin ist ein Zyklisches Polypeptid (11 AS, neutral, hydrophob) aus Tolypocladium inflatum (norwegischer Bodenpilz). Es ist das wichtigste Immunsuppressivum der letzten Jahrzehnte.

Tacrolismus ist ein Makrolid-Antibiotikum aus Streptomyces tsukubaensis (entdeckt in Japan). Es ist bei ähnlicher Wirkung 50-fach wirksamer als CsA.

Das Target beider dieser Substanzen ist Calcineurin. Sie führen zu weniger Calcineurin, was wiederum zu weniger NF-AT und damit zu weniger IL-2 und IL-2R führt.

Sirloimus und Everolismus weisen zwar eine ähnliche Struktur wie Tacrolimus auf, basieren aber auf einem unterschiedlichem Mechanismus: Sie greifen in die IL-2R Signaltrnsduktion ein, woduch sie die Proteinkinase mTOR, die Proteinsynthese und den Zellzyklus hemmen

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Die thymische T-Zell Entwicklung hat den Zweck:

• das T-Zell-Repertoire zu generieren

• verschiedene Subpopulationen der T-Zellen zu bilden

• die T-Zelle zu lehren zwischen fremd und eigen zu unterscheiden

• Selbsttoleranz zu entwickeln