10 Blut - Ullrich

Die Leukozyten übernehmen die Immunabwehr. Diese Abwehr vollzieht sich auf zwei Ebenen, die miteinander agieren und wie folgt eingeteilt werden:

• Innate Abwehr (unspezifische, angeboren): Hierzu zählen alle Granulozyten

• Adaptive Abwehr (spezifische, erworben): Träger der spezifischen Abwehr sind T- und B Lymphozyten, da sie die Fähigkeit besitzen, durch spezifische Rezeptoren fremde und eigene Antigene zu unterscheiden, sowie die NK Zellen

Die Dendritischen Zellen werden beiden Systemen zugeordnet.

Der Grösste Teil der Granulozyten befindet sich immer im Knochenmark. Dort befinden sich der Stammzell-Pool, Proliferations-Pool, Reifungs-Pool und Reserve-Pool. Den grösseren Teil ihrer Lebenszeit verbringen die Granulozyten im Knochenmark.

Im Blut befinden sich zwei weitere Pools: der Zirkulierende Pool und der Marginale Pool (Ans endothel gebundene Leukozyten). Im Blut befinden sich die Granulozyten nur kurz. Zuletzt sind sie im Zielgewebe, bis sie dort sterben.

Granulozyten sind gemacht um viel zu fressen und dann zu Sterben; sie präsentieren keine Antikörper

Neutrophile Granulozyten haben einen segment- oder stabförmigen (Jugendform) Kern und ein eosinophiles Zytoplasma mit feinen, staubförmigen, neutrophilen Granula.

- Innate Immunität
- Entzündung
- Adhäsion (an gefässwände und gewebe)
- Migration; Gesteuert durch Chemokine (z.B. IL-8, Makrophagen) und formyl-Peptide (Bakterien)
-> sehr mobile Zellen

Die Funktion der neutrophilen Granulozyten basiert auf der Sekretion von Granula; davon sind:

• 2/3 spezifische Granula; enthalten Lysozyme, Kollagenase, Elastase
  → Die Kollagenase führt zu Gewebezerstörung und muss deshalb gezielt abgegeben werden

• 1/3 unspezifische Granula; enthalten Myeloperoxidase, Hydrolasen, Defensine

- Eindringen in Gewebestrukturen Gewebezerstörung
- Phagozytose (vor allem Bakterien)

sowie auf Phagozytose (vor allem von Bakterien): Die Granula enthalten einen toxischen Cocktail, der in das Phagosom ausgeschüttet wird (→ Phagolysosom). 

Zusätzlich werden bei der Phagozytose reaktive Sauerstoffmetabolite Ggebildet, von der NADPH-Oxidase (diese befindet sich zuerst an der Aussenseite der Zellembran und nach der abschnürung logischerweise auf der innenseite des Phagosoms).

Erkennung von Pathogenen durch Opsonierung („Kenntlichmachung“)

Als Opsonierung bezeichnet man den Vorgang der Markierung bestimmter Mikroorganismen durch Antikörper, das Komplementsystem oder eine Kombination von beiden. Nach Opsonierung werden diese als körperfremd erkannt und können von Abwehrzellen (z.B. Granulozyten, Makrophagen) phagozytiert werden.

Es entsteht dadurch eine Redundanz, weil es mehrere Wege gibt, wie ein pathogener Mikroorganismus zur phagozytose erkannt werden kann.

NETs sind Netzwerke extrazellulärer Fasern, die Pathogene binden und hauptsächlich aus der DNA neutrophiler Granulozyten bestehen. Diese NETs enthalten Bindestellen für Enzyme. Es gibt drei Möglichkeiten für die Entstehung von NETs:

1. Ein Teil der DNA aus dem Kern spaltet sich ab und bildet NETs

2. Alle DNA bildet NETs, verbunden mit einer Lyse der Zelle

3. Die DNA aus Mitochondrien bildet NETs

Auf diesem Weg kann der neutrophile Granulozyt die Kontrolle über die sehr toxischen Substanzen, die er ausschüttet, behalten.

NETs sind Netzwerke extrazellulärer Fasern, die Pathogene binden und hauptsächlich aus der DNA neutrophiler Granulozyten bestehen. Diese NETs enthalten Bindestellen für Enzyme. Es gibt drei Möglichkeiten für die Entstehung von NETs:

1. Ein Teil der DNA aus dem Kern spaltet sich ab und bildet NETs

2. Alle DNA bildet NETs, verbunden mit einer Lyse der Zelle

3. Die DNA aus Mitochondrien bildet NETs

Auf diesem Weg kann der neutrophile Granulozyt die Kontrolle über die sehr toxischen Substanzen, die er ausschüttet, behalten.

Gewebemakrophagen fressen etwas weniger als neut. gran. , haben aber den vorteil, dass sie antikrper vom gefressenen auf der oberfläch präsentieren können

sB

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Ein eosinophiler Granulozyt hat in der Regel einenzweigelappten Kern, sein Zytoplasma ist durch 0,5 bis 1,5 µm grosse azidophile Granulagekennzeichnet.

Eosinophile Granulozyten können phagozytieren (Phagotyose eher gering) sowie Adhäsion und Migration machen. Am wichtigsten ist jedoch die Sekretion; Sie sekretieren unterschiedliche Stoffe mit verschiedenen Auswirkungen

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Von einer Eosinophilie spricht man, wenn die Konzentration von eosinophilen Granulozyten 450/μl überschreitet. Die kann unterschiedliche Ursachen haben:

• Allergien

• Lymphozytär-eosinophile Heilphase

• Parasiten

• Neoplasien (Neubildung von Körpergeweben)

Ein basophiler Granulozyt ist im Blutausstrich durch grosse, sich intensiv basophil anfärbende Granulagekennzeichnet, die so dicht liegen, dass sie häufig den Kern verdecken.

Auch Basophile Granulozyten betreiben nur wenig Phagozytose; am wichtigsten ist auch hier de Sekretion. Sie Sekretieren Leukotriene, IL-4, Histamin (Gefässerweiterung, lockt eosinophile Granulozyten an) und ECFA („Eosinophilic chemotactic factor“).

Unter einer Granulozytose versteht man eine Vermehrung der Granulozyten im Blut. Die Grenze liegt bei mehr als 7'500 neutrophilen Granulozyten pro μl. Es gibt viele Ursachen für eine Granulozytose:

• Physiologisch: Stress, körperliche Belastung,Schwangerschaft

• Infektionen (vor allem bakterielle) 

• Entzündungen 

• Neoplasien: Myeloproliferative Erkrankungen 

• Gewebenekrosen: Herzinfarkt, Verbrennungen 

• Metabolische Störungen: Gicht, diabetisches Koma 

• Medikamente: Corticosteroide

• Rauchen

Darunter versteht man eine pathologische Verminderung der neutrophilen Granulozyten im Blut. Gründe für eine Granulozytopenie sind:

• Bildungsstörung; Knochenmarksschädigung

• Reifungsstörung; Vitamin B12 oder Folsärure-Mangel

• Gesteigerter „Verbrauch“; Bakterielle Infektionen

ein abfall an granulozyten heisst nicht wzwingend dass die Infektion vorbei ist, es kann auh heissen dass alle "aufgebraucht" sind

Ein Monozyt hat einen unregelmässig gestalteten, häufig U- oder nierenförmigen Kern und ein schwach basophiles Zytoplasma mit feinen azurophilen Granula.

Monozyten sind die „Stammzellen“ des Mononukleären Phygozyten Systems (MPS). Ihre Hauptaufgabe ist Phagozytose; zudem sekretieren sie Zytokine.

Monozyten werden im Knochenmark produziert. Von dort werden sie ins Blut exportiert, wo sie verweilen bis sie ins Zielgewebe Gelangen (Dies kann fast überall im Körper sein). Dort können sie mehrere Jahre verbleiben.

Makrophagen sind Blutmonozyten, die ins Gewebe ausgewandert sind und sich dort weiter differenziert haben.

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Makrophagen können Bakterien auf verschiedene Arten erkennen:

• durch sog. Gruppenmerkmale

• durch Opsonierung (Markierung durch Antikörper)

der makrophage steht an zwei stellen einer immunreaktion; er steht am anang, aber er wird auch durch t lymphozyten aktiviert

• Immunoeffektorzellen

• Phagozytose

• Abräumfunktion

• Gewebereparatur

• Antigenpräsentation

• Differenzierung von T-Zellen (IL-12, IL-10)

• Chemotaxis (z.B. IL-8)

Ein kleiner Lymphozyt erscheint im Blutausstrich als runde Zelle mit einem grossem, heterochromatinreichen Kern und schmalem Zytoplasmasaum. in dem gelegentlich feine, azurophile Granula vorkommen.

Ein grosser Lymphozyt hat einen rundlichen. heterochromatinreichen Kern und einen deutlichenZytoplasmasaum, in dem einzelne azurophile Granula vorkommen können.

Lymphozyten machen 20-25%der Leukozyten aus (aufgeteilt in: 70-80% T-Zellen, 10-20% B-Zellen, 5-10 % NK-Zellen). Sie sind für die spezifische/adaptive Immunabwehr zuständig.

sB

Die Funktion von Lymphozyten lässt sich wie folgt grob beschreiben:

• Eine Antigenpräsentierende Zelle präsentiert das Antigen eines Eindringlings einer T-Zelle

• Die T-Zelle besitzt einen Rezeptor für das präsentierte Antigen

• Die T-Zelle Aktiviert B-Zellen (welche Antikörper passend zu den Antigenen herstellen und so die Eindringlinge markieren) und Makrophagen (zur Phagozytose)

Alle hämatopoetischenn (Blutbildenden) Zellen haben ein Set spezifischer Rezeptoren auf der Zelloberfläche, sogenannte CD Moleküle (Cluster of Differentiation); ca. 200 davon sind bereits molekular definiert. Die wichtigsten, klinisch Relevanten CDs kommen vor:

Die T-Lypmphozyten lassen sich weiter unterscheiden:

• CD4-positive Zellen (ca. 60% der T-Lymphozyten)

  • T-Helfer Zellen (Th-Zellen); Aktivieren Makrophagen (Phagozytose, Abtöten) und B-Zellen (Antikörperbildung)

  • Regulatorische T-Zellen (Tregs, CD4/CD25-positiv); Negativregulation (Verhindern dass die Immunreaktion aus dem Ruder läuft); ca. 8% der T-Zellen

• CD8-positive T-Zellen (ca. 30% der T-Lymphozyten)

  • Zytotoxische T-Zellen (töten virusinfizierte Körperzellen und Tumorzellen)

1. „Neutrophile Kampfphase“
  Granuloztose
  Linksverschiebung
  Toxische Granulationen
2. „Monozytäre Überwindungsphase“
3. „Lymphozytär-eosinophile Heilphase“

Hämatopoetische Stammzellen weisen eine grosse plastizität auf; aus ihnen entstehen alle Blutzellen (pluripotenz) und zusätzlich können sie sich auch in endo- und ektodermale Zellen entwickeln. Bei den direkten Nachkommen sind zwei Arten zu unterscheiden: myeloische und lymphatische. Aus den myeloischen Vorläuferzellen entwickeln sich die Erythrozyten ,Granulozyten, Monozyten und Thrombozyten, aus den lymphatischen die Lymphozyten.

Kolonie-stimulierende Faktoren (CSF) führen zur Reifung und Differenzierung hämatopoietischer Stammzellen sowie zur Aktivierung von Monozyten und Granulozyten. Ihre wichtigsten Produzenten sind Knochenmarksstromazellen, Makrophagen, Endothelzellen, Lymphozyten und Fibroblasten.

Zu ihnen gehören:

• Multi Lineage Colony Stimulating Factor (Multi-CSF)

• Granulocyte-Macrophage Stimulating Factor (GM-CSF)

• Macrophage Colony Stimulating Factor (M-CSF)

• Granulocyte Colony Stimulating Factor (G-CSF)

• Erythropoietin (EPO)

• Thrombopoietin (TPO)

ls Erythropoese bezeichnet man die Bildung von reifen Erythrozyten aus hämatopoetischen Stammzellen des blutbildenden Knochenmarks (Keine Speicherung im Knochenmark). Der Entwicklungszyklus im Knochenmark (bis zum Retikulozyt) dauert mindestens fünf Tage. Täglich werden zum Ersatz überalterter Erythrozyten beim Menschen etwa 200 Milliarden (0,8 % der Gesamtzahl) rote Blutkörperchen neu gebildet. Die Erythropoese besteht aus unterscheidbaren Schritten in Kompartimenten des Knochenmarks und des peripheren Blutes. Die Stadien heissen:

1. Stammzellen

2. Proerythroblast

3. basophiler Erythroblast

4. polychrmatischer Erythroblast

5. orthochromatischer Erythroblast

6. Retikulozyt

7. Erythrozyt

Mit zunehmender Differenzierungsstufe nimmt der Gehalt an Hämoglobin in den Zellen zu. Im Gegenzug stoßen die roten Blutzellen im Verlauf ihrer Entwicklung die Organellen und schließlich auch den Nucleus aus.

Als Monozytopoese bezeichnet man die zelluläre Entwicklung von Monozyten aus multipotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Während der Reifung durchlaufen die Zellen mehrere charakteristische morphologische Stadien:

Die Reifung dauert etwa 2 Tage, anschliessend erfolgt eine Speicherung im Knochenmark für etwa 2 Tage.

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Als Granulopoese bezeichnet man die zelluläre Entwicklung von Granulozyten aus multipotenten hämatopoetischen Stammzellen im Knochenmark. Während der Reifung durchlaufen die Zellen mehrere charakteristische morphologische Stadien:

1. Myeloblast

2. Promyelozyt

3. Myelozyt

4. Metamyelozyt

5. Stabkerniger Granulozyt

6. Segmentkerniger Granulozyt

Wichtig ist die Änderung der Kernmorphologie beim übergang von Myelocyte zu Metamyelocyte: Von rund zu Nierenförmig.

Die Reifungszeit beträgt etwa 11 Tage, Daran schliesst eine Speicherung im Knochenmark für etwa 4 Tage. Als Konsequenz davon findet man alle Stadien der Granulopoese im Knochenmark, im Blut jedoch erst die Stadien ab Metymyelozyt.

Die Megakaryopoese ist die Entwicklung von Megakaryozyten im Knochenmark; aus Megakaryozyten entstehen schlussendlich Thrombozyten.

Durch mitotische Teilungen aus Stammzellen im Knochenmark differenzieren sich zunächst die
1. Promegakaryoplasten. Aus diesen gehen durch weitere Teilung und Polyploidisierung die
2. unreifen Megakaryozyten hervor. In weiterer Folge entwickeln sich daraus
3. Megakaryozyten, die mit zunehmender Reife an Zytoplasma-Volumen gewinnen; ihre Grösse kann bis zu 150 μm betragen. Der Zellkern ist nun polyploid mit 16-64N (in 70% der Zellen Chromosomensatz von 16 N).

Aus dem reifen Megakaryozyten entstehen durch Fusion des internen Membransystems und Abschnürung von Zytoplasmafragmenten Thrombozyten (bis zu 5'000 aus einem Megakaryozyt)

Die Bildung von Thrombozyten wird durch das Zytokin Thrombopoietin (TPO) stimuliert und reguliert, ähnlich wie durch Erythropoietin (EPO) bei der Erythropoese.