Zellbiologie, Apoptose

·         wenn der Organismus Zellen zur Weiterentwicklung nicht mehr benötigt

·         weitverbreitet bei der Embryogenese (Entwicklung eines Embryos aus einem Befruchteten Ei oder Zygote), der Metamorphose (Durchlaufen verschiedener Entwicklungsstadien bei Tieren), der Atrophie (Gewebsschwund, Schwanz der Kaulquappe) und bei der Entwicklung der Lymphozyten

·         Entfernen von kranken, von Viren infizierten, transformierten oder verletzten Zellen, bevor der Zellinhalt in den Gewebeverband ausläuft.

·         Augenlinse: besteht aus apoptotischen Zellen

·         Haut: äusserste hautschicht besteht aus abgestorbenen Zellen

·         Uterus: Gebärmutterschleimhaut wird während der Menstruation abgebaut

·         Dünndarm: Zellen an den Zotten gehen durch Apoptose ein. Zellerneuerung alle 3-5 Tage

·         Thymus: unbrauchbare Lymphozyten werden apoptorisch entfernt

Die apoptotischen Zellen durchlaufen verschiedene Stadien und sind während des Prozesses chemischen und physikalischen Änderungen unterworfen

-          Die apoptische Zelle schrumpft und löst sich von den Nachbarzellen ab

-          Das transmembrane Potential der Mitochondrien sinkt. Gleichzeitig wird die Mitochondrienmembran für Cytochrom c durchlässig.

-          Die Plasmamembran wird lose und die Zellen erhalten durch Einbuchtungen in vitro eine rosettenförmiges Aussehen

-          Die intrazelluläre DANN zerfällt in charakteristische Fragmente bestimmter Länge

-          Phosphotidylserin, das in gesunden Zellen auf der Zytosolseite der Plasmamembran lokalisiert ist, wird auf die äussere Bilayerschicht transloziert.

-          Zerfall des Zellkerns

-          Die Zelle zerfällt in apoptotische Körperchen, die in vivo durch Phagozytose von den Nachbarzellen oder Makrophage eliminiert werden. 

1 Definition

Caspasen sind intrazellulär vorkommende Proteasen mit einem Cysteinrest im aktiven Zentrum. Sie spalten Proteine hinter Aspartatresten. Die Bezeichnung entstammt diesem Wirkmechanismus und setzt sich aus Cystein, Aspartat und dem Suffix -ase für das Enzym zusammen.

2 Funktion

Caspasen stehen in engem Zusammenhang mit der Ausführung der Apoptose. Caspasen spalten dabei in Vorbereitung der Apoptose zelleigene Proteine. Die Aktivierung einer Caspase führt zur kettenreaktionsartigen Aktivierung weiterer Caspasen und anderer Proteasen.

Die Aktivierung der Caspasen ist daher fein reguliert. Im Zuge der Apoptose werden nach Aktivierung der Caspasen nicht nur Zellproteine, sondern durch weitere aktivierte Proteasen und sogenanntenEndonukleasen auch die DNA degradiert.

 Morphologie der Apoptose wird durch intrinsische (innere) und extrinsische (äußere) Signale ausgelöst !

wesentliche Komponenten der Signalweiterleitung und Ausführung: 

•Bcl-2 Familie •Caspasen 

•Mitochondrien 

-> komplexes Netzwerk

•    Apoptose durch externe Signale (Apoptose vom Typ I, extrinsische Apoptose): Hier liegt ein extrinsischer Signalweg vor, der über "Todesrezeptoren" (death receptor bzw. activator) auf der Zellmembran vermittelt wird. Zu ihnen zählen Fas und der TNF-Rezeptor. Sie werden direkt von T-Zellen aktiviert. Dieser Mechanismus führt zur Aktivierung der Caspase 8 (Initiator-Caspase), wodurch in weiterer Folge die Caspase 3 (Effektor-Caspase) aktiviert wird, die daraufhin Zielproteine schneidet. Dadurch wird der Zelltod herbeigeführt.

•    Apoptose durch interne Signale (Apoptose vom Typ II, intrinsische Apoptose): Diese Form des Zelltods wird auf dem intrinsischen oder mitochondrialen Signalweg eingeleitet. Auslöser des intrinsischen Signalwegs können DNA-Schäden, osmotischer Stress oder Wachstumsfaktor-Entzug sein. Ein Auslöser aktiviert den Transkriptionsfaktor p53, was zur Folge hat, dass vermehrt Bad-Protein(proapoptotisches Protein) exprimiert wird. Das Bad-Protein aktiviert wiederum das Bax-Protein(proapoptotisches Multidomän-Protein). Durch die Aktivierung von Bax tritt Cytochrom C aus den Mitochondrien aus. Parallel löst sich Apaf-1 von den Zellmembranen der Mitochondrien und bildet zusammen mit der Caspase 9 und Cytochrom C das so genannte Apoptosom. Apoptosomen aktivieren die Caspase 3 (aus dem extrinsischen Weg), welche die Zielproteine schneidet und somit den Zelltod erzwingt.

3 Klassen (Bcl2 Familie): 1 Antiapoptosch, 2 Proapoptotisch

Bcl2 / Bcl-Xl (Antiapoptosiche

-Auf der äusseren Mitochondiren Membran, bewahren Integrität dieser Membran

-verhinder unangebebrachte freisetzung von Proteinen

-Binden und  Proapoptotische Bcl2 Proteine

Wenn gehemmt überlager proapoptotisches Gleichgewicht

Siehe Bild

1.    den Fas-abhängigen sowie den TNF-abhängigen Apoptoseweg zu beschreiben

Bekannte Todessignal-Rezeptoren

• TNF-Rezeptor (TNFR1), der durch TNFα aktiviert wird, und

• Fas, der das Signal über den FasL (Fas-Ligand) erhält.

TNFα wird von Zellen des Immunsystems gebildet, während viele Zellen über TNF-Rezeptoren verfügen.

Fas wird von cytotoxischen T-Zellen gebildet, wenn sie auf der Zielzellen, z.B. Krebszellen oder infizierte Zellen, über ein präsentiertes Antigen aktiviert wurde.

-In vielen Typen entarteter Zellen messbar

-in manchen Zellen als tumorsupressor

-in vielen Tumor ist das p53 codierende Gen mutiert

-Wird als „Wächter desGenoms“ bezeichnent

-Befund, dass p53 in 50 % aller menschlichen Tumoren mutiert i

Die Akkumulation hat viele Folgen:

- DNA Reparaturmechanismen werden in Gang gestzt und Zellzyklus wird gestoppt. (DNA wird repariert bevor Zellteilung)

-ZK wird gestoppt da p53 als Transkriptionsfaktor p21 induziert, welches den Cyclin D/E Kpmlex hemmt.

-Wird p53 jedoch zu stark angehäuft und kommen weitere Faktoren hinzu, so aktiviert p53 Gene der Bcl2-Familie (insbesondere den Apoptose-Regulator BAX), die wiederum in Form einer Signalkaskade Caspasen auslösen und so zur Apoptose (programmierter Zelltod) führen.