vegetatives Nervensystem
vegetatives Nervensystem
vegetatives Nervensystem
Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung: Indikation
nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. bei einer Blutdruckkrise
Reserpin: Wirkung, Indikation
Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung
nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. Blutdruckkrise
• hemmt Mg2+-abhängige ATPase, die Protonen in Vesikel pumpt, die NA und Dopamin enthalten: trapping des Dopamins im protonierten (geladenen) Zustand.
• bei Blockade der ATPase: Erhöhung des pH und Freisetzung des ungeladenen NA und Dopamin.
Guanethidin: Wirkung, Indikation
Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung
vermindert Speicherfähigkeit von NA und hemmt die exocytotische Freisetzung von NA
nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. Blutdruckkrise
Erregungsübertragung, die zur Muskelkontraktion führen
Erregungsübertragung von motorischer Nervenfaser auf Zellen der quergestreiften Muskulatur: → ACh-vermittelt an motorischer Endplatte → nACh-Rezeptor-Aktivierung → Ca2+Einstrom → Muskelkontraktion!
Einteilung Muskelrelaxantien und deren jeweiliger WM
A) peripher angreifende hemmen kompetitiv nicotinerge Rezeptoren an der motorischen Endplatte →
a) OHNE intrinsische Aktivität (stabilisierende Muskelrelax.) →
b) mit Dauerpolarisation (depolarisierende Muskelrelax.) →
c) Dantrolen: hemmt elektromechanische Kopplung →
d) Botulinustoxin: hemmt ACh-Freisetzung an motorischer Endplatte bei chirurgischen Eingriffen (zur Erschlaffung der quergestreiften Muskulatur)
B) zentral angreifende
Tubocurarinchlorid: Indikation, Applikation, HWZ, Ausscheidung
stabilisierendes Muskelrelaxans
quasi dimerisiertes ACh
• relativ lange Wirkdauer für Muskelrelaxanzien (HWZ ca. 4 Std.), zeitversetzte Wirkung (zuerst Auge, Gesicht, Extremitäten, zuletzt Atmung)
• nur i.v. sehr polar, deswegen p.o. keine Wirkung
; Ausscheidung über Niere
• Wirkung altersabhängig (Kinder empfindlicher!)
Alcuroniumchlorid: Applikation, HWZ, Indikation, PPB
stabilisierendes Muskelrelaxans
• semi-synthetisch
• Spielkartensymmetrie
• i.v. Applikation
• geringe Plasmaproteinbindung
• kurze HWZ (80 min)
• chirurgischen Eingriffen und künstlicher Beatmung
Vecuroniumbromid
stabilisierendes Muskelrelaxans
α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur
Pancuroniumbromid
stabilisierendes Muskelrelaxans
α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur
Rocuroniumbromid
stabilisierendes Muskelrelaxans
α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur
Atracuriumbesilat
Stabilisierende Muskelrelaxantien
Cisatracuriumbesilat
Stabilisierende Muskelrelaxantien
Mivacuriumchlorid
Stabilisierende Muskelrelaxantien
Nicht-enzymatischer Hofmann Abbau von Cisatracurium
Depolarisierende Muskelrelaxanzien (Suxamethoniumchlorid): HWZ, Applikation, Indikation, WM
• besitzen intrinsische Aktivität!
• nur Suxamethoniumchlorid als Vertreter
• Strukturähnlichkeit mit ACh
• wesentlich längere Verweildauer an den Rezeptoren als ACh
• kein Substrat für AChE!
• wird von Plasma-Cholinesterase gespalten
• Dauer-depolarisiert postsynaptische Membran
• i.v. Applikation
•HWZ: 3 min (Hydrolyse!)
• für Intubationen bei Unfällen, Geburtshilfe
Dantrolen: WM, Indikation, Applikation, BV, HWZ
Direkt angreifende Muskelrelaxantien
• hemmt Ca2+-Freisetzung aus Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums in Skelettmuskelzelle
• keine Wirkung auch ACh oder ACh-Rezeptoren!
• bei spastischen Zuständen (Rückenmarksverletzungen, cerebrale Insulte)
• auch bei maligner Hyperthermie
• p.o. Applikation
• BV = 20 - 70%; Wirkung setzt erst nach ca. 4 Std. ein; HWZ 6-16 Std.!
Botulinustoxine A und B: Struktur, Indikation, Applikation
• Proteine; nach Proteolyse: 98 und 51 kDa Ketten, über Disulfidbrücke verknüpft.
→ 51 kDa (light chain): für Toxizität verantwortlich
→ 98 kDa (heavy chain): Hemmung der cholinergen Synapsen durch Spaltung des Synaptobrevins
• i.m. Injektion
• erzeugt solange Lähmung bis terminale Axone betroffener Neurone auswachsen und neue motorische Endplatte bilden (bis zu 4 Monate)
• therap.: spastische Zustände (Multiple Sklerose, Schlaganfall, Schiefhalssyndrom)
Zentral angreifende Muskelrelaxantien WM
genauer Wirkungsmechanismus ist unbekannt: vermutlich zentrale Hemmung polysynaptischer Reflexe.
Tizanidin: HWZ, WM
zentral wirkendes Muskelrelaxans
• Affinität zu α2-Rezeptoren (Blutdrucksenkende Wirkung!), ähnlich Clonidin.
• HWZ 3-5 Std.
• Substrat für CYP1A2
Baclofen: Indikation, WM, HWZ, BV, Applikation
zentral wirkendes Muskelrelaxans
• abgeleitet von GABA
• aktiviert GABAB-Rezeptoren → hemmt spannungsabhängigen Ca2+Einstrom in Neuron → Ausschüttung von Glutamat vermindert.
• p.o. Applikation
• BV = 80%
• HWZ 4-7 Std
• Mittel der Wahl bei spinaler Spastik
Funktionen des VNS
• Steuerung der inneren Organe und Drüsen (zusammen mit Hormonen)
• autonom arbeitend (unwillkürlich)
• schneller Zugriff (im ggs. zu Hormonen)
• bestehend aus sympathischen und parasympathischen Nerven
• Transmitter aller präganglionären Neurone (Symp. und Parasymp): Acetylcholin
• Transmitter aller postganglionären Neurone des Sympathikus (Ausnahme Schweißdrüsen): Noradrenalin
• Transmitter nicht-cholinerg und nicht-adrenerg: Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP) und Neuropeptid Y (NPY)
Symphatikus Wirkung
ergotrope Reaktionen
Aktivierung von Herz, Kreislauf, Atmung, Abbau von Fettreserven, Mobilisierung von Glykogenreserven
-> Erhöhte Leistungsfähigkeit!
Parasympathikus
trophotrope Reaktionen
Reduktion der Kreislauf- und Atemfunktion, Steigerung der Sekretionsleistung der Verdauungsdrüsen, Steigerung der Darmperistaltik
-> Ruhe, Restitution
Angriffsstellen von Therapeutika, die am VNS angreifen
Biosynthese und Metabolismus von Acetylcholin
Synthese, Freisetzung und Metabolismus von ACh in der cholinergen Synapse
Acetylcholinesterase: Abkürzung, Enzymtyp, Funktion, aktives Zentrum
• spezifische, strukturgebundene AChE (Splicevarianten)
• Serinprotease (wie z.B. Trypsin); katalytische Triade: Serin – Histidin – saure AS
• eines der schnellsten Enzyme mit sehr hoher Wechselzahl (25.000/sec).
• katalysiert die Hydrolyse des Acetylesters
• aktives Zentrum: tiefe Einbuchtung im Enzym
• zwei Sub-Zentren:
- „anionisches“ (nucleophiles) bindendes Zentrum: Tryptophan
-„esteraisches“ katalytisches Zentrum: Serin, Histidin, Glutamat
Mechanismus der Acetylcholinesterase
1. ACh bindet im aktiven Zentrum, OH Gruppe des Serin 203 bildet mit Stickstoff des Histidin 447 eine Wasserstoffbrückenbindung
2. Bindung des Acetylesters an Serin 203 und Histidin 447: Sauerstoff des Serin bindet an Kohlenstoff der ursprünglichen Ketogruppe, Keto-O bildet H-Brücke mit anderen N, Ester-O bindet an H des Serin
3. Abspaltung des Cholin und Acetyl bleibt an Serin-O gebunden
4. Wasseranlagerung -> wieder ähnliche Bindung siehe Oben
5. Abspaltung von Essigsäure
muskarinerge ACh-Rezeptoren: andere Bezeichnung, Lokalisation, welche Rezeptorart, Antagonist
(M-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien
- prä- und postsynaptisch
- langsame GPCR
- Atropin blockiert
nikotinerge ACh-Rezeptoren: andere Bezeichnung, Lokalisation, welche Rezeptorart, Antagonist
(N-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien, motorische Endplatte d. quergestreiften Muskulatur
-sich schnell öffnende Ionenkanäle
- Curare blockiert
Muscarin
Transmitter des vegetativen Nervensystems
Nikotin / Nicotin
Transmitter des vegetativen Nervensystems: bindet an nikotinerge ACh-Rezeptoren
Muskarin-Rezeptoren: wieviele Unterarten, Wo bindet ACh, Funktionen der Unterarten und deren Lokalisation, welche GPCR-Typen jeweils
• 5 Formen: M1 – M5
• strukturell mit α- und β-Rezeptoren, Dopamin-, 5-HT-, und H1-Rezeptoren verwandt
• ACh bindet am TM III
•M1: im ZNS und Ganglien; Gedächtnis und Lernfunktion
M2: am Herz, Frequenzerniedrigung
M3: Sekretionsprozesse; an Drüsen und glatter Muskulatur (Kontraktion)
M4: im ZNS, Funktion unklar
M5: Funktion unklar
•M1, M3, M5: Gq/11
M2; M4: Gi/0-gekoppelt
Bindung von Acetylcholin an Muscarin-Rezeptor
Nicotinrezeptor: Aufbau, Lokalisation
• ringförmige Proteinpentamere aus 12 versch. möglichen UE
• Na+ und K+ -Ionenkanäle
• homooligomere Rez.: besitzen 5 identische ACh-Bindungsstellen
• heteromere Rez.: besitzen nur 2 ACh-Bindungsstellen
• im ZNS, vegetativen Ganglien, und an Neuromuskulärer Endplatte
Bindung von ACh und Nikotin an nikotinergen ACh-Rezeptoren
beide: Van der Waals-WW zu Tryptamin182, Cys225-226 und Tyr230
Acetylcholin:
- geladenes Stickstoffatome: Kation-pi-Wechselwirkungen (Charge-Transfer-Komplex) mit Trp182
- Acetyl bildet H Brücke mit Säureamid von Leu146
Nikotin:
- H-Brücke zwischen Pyridinium-Stickstoffatom und Indol NH-Gruppe von Trp 182
Biosynthese des Adrenalin und Noradrenalin
Inaktivierung von Noradrenalin und Adrenalin
Adrenerges System und Rezeptoren
Adrenorezeptoren Untertypen
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Lernkarten
Moxaverin
muskulotrope Spasmolytika: Phosphordiesterasehemmer
• Hemmung von Phosphodiesterasen (→ cAMP-Anstieg und Erniedrigung der intrazellulären Ca2+Konz. → Relaxation)
• geringe Therap. Bedeutung.
• bei Spasmen der Gallenblase, Harnleiter, Darm
• Struktur: Benzylisochinolin-Derivate
Tiropramid
muskulotrope Spasmolytika: Phosphordiesterasehemmer
• Hemmung von Phosphodiesterasen (→ cAMP-Anstieg und Erniedrigung der intrazellulären Ca2+Konz. → Relaxation)
• geringe Therap. Bedeutung.
• bei Spasmen der Gallenblase, Harnleiter, Darm
Vareniclin
selektiver partieller Agonist am α4β2-Nicotinrezeptor (Dopaminfreisetzung)
• agonistische Komponente: verhindert Nicotinentzugserscheinungen
• antagonistische Komponente: schwächt Nicotin-Belohnungseffekt
Indikation: zur Entwöhnung von Zigaretten
Bupropion
hemmt Wiederaufnahme von NA, 5-HT, Dopamin (Antidepressivum)
• Mechanismus des Rauchstopps: unklar!
Indikation: zur Rauchentwöhnung
Demenz: Definition, molekulare Mechanismen
Störungen des Gedächtnis, des Denkvermögens und der emotionalen Kontrolle.
Beruhen auf Schädigung von Neuronen:
• gestörte zelluläre Ca2+-Homöostase
• vermehrte Bildung von ROS
• Anhäufung von β-Amyloid
• eingeschränkte Energieproduktion
• Mangel an Wachstumsfaktoren
• entzündliche Prozesse
• Apoptose
• Störung der cholinergen, dopaminergen und glutamergen Signalübertragung
Beachte: aufgrund der vielfältigen Mechanismen: uneinheitliche Wirkungsmechanismen der Antidementiva!
Über welchen Mechanismus wirken Alzheimer-Dementiva?
AChE-Inhibitoren
Über welchen Mechanismus wirken andere Dementiva?
Ca2+- und NMDA-Antagonisten und Nootropika
Wodurch ist Morbus Alzheier auf molekularer Ebene charakterisiert?
verminderte Synthese und Freisetzung von Acetylcholin
Welche Wirkung haben AChE-Inhibitoren bei der M. Alzheimer Therapie?
• über Erhöhung des ACh werden muscarinerge und nicotinerge Rezeptoren stimuliert
• Bildung von neuroprotektiven Wachstumsfaktoren (via ACh)
Donepezil
Antidementivum: AChE-Inhibitor
Rivastigmin
Antidementivum: AChE-Inhibitor
Galantamin
Antidementivum: AChE-Inhibitor
Donepezil an AChE
Hemmung der AChE durch Rivastigmin
Demenz: pathophysiologische Veränderung der Calcium-Homöostase
gestörter Energiestoffwechsel, Durchblutungsstörungen des Gehirns, und Traumen führen zu erhöhter Ca2+-Konz. im Neuron (> 0.1 µM):
→ Aktivierung von Lipasen, Proteasen, Stresskinasen, Phosphatasen
→ → Neuronschädigung!
Nimodipin
Antidementivum: Ca2+-Antagonist
hemmt spannungsabhängige L-Typ-Ca2+-Kanäle an Neuronen.
• 1,4-Dihdropyridin-Derivat
CAVE: wirkt auch an Zellen der glatten Muskulatur und vor allem am Herzen.
NMDA-Rezeptoren - iGluR: Untergruppen, Aufbau, Lokalisation
Aminosäure Rezeptor: ionotrope, Ligandgesteuerte Kationenkanäle
• 3 Untergruppen (Kainat, AMPA, NMDA): Einteilung nach Liganden
• schnelle Signaltransduktion
• Einstrom von Na+- und K+-Ionen und Ca2+
• aus 4 oder 5 UE mit jeweils 4 lipophilen Domänen, drei davon durchdringen PM, eine dringt ein.
• NR1- und NR2-UE: immer mindestens 1 NR2-UE
• extrazellullär: Bindungsstelle für N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) und Glutamat auf NR2 und für Glycin auf NR1 (Co-Agonismus!) => Kanal öffnet NUR, wenn neben NMDA/Glutamat/Aspartat auch Glycin gebunden ist!
NR1: überall im ZNS und Rückenmark, Hippocampus insbesondere
NR2: in diskreten Hirnarealen
• Mg2+-Bindungsstelle: in der Kanalpore: führt zum Verschluss des Kanals. Kann durch Vordepolarisation (Glutamat-induzierte AMPA-Aktivierung ( Aminomethylphosphonsäure) nach Hypoglykämie oder cerebraler Ischämie) entfernt werden: Aktivierung!
Memantin: WM, BV
Antidementivum: NMDA-Rezeptor-Antagonist
• Aminoadamantan-Derivat
• nicht kompetitiv
• niedrigaffin
• Bindung in Kanalpore, eher extrazellulär (im Ggs zu Mg2+)
• blockiert nur bereits aktivierte (offene) NMDARezeptoren (Offen-Kanal-Blocker)
• gute Bioverfügbarkeit
WM Nootropika
• Wirksamkeit nicht belegt! (bei Demenz)
• angeblich: Verbesserung des zerebraler Energiestoffwechsel und Durchblutung
Piracetam: WM, HWZ
Antidementivum: Nootropika
• Stimulierung des oxidativen Glucoseabbaus, verbesserter ATP-Umsatz, cAMPund Phospholipid-Stoffwechsel
• hemmt Thrombozytenaggregation
• HWZ: 5 Std.
Pyritinol
Antidementivum: Nootropika
• Steigerung des Glucosestoffwechsels
• Verbesserung der cholinergen Transmission
Mutterkornalkaloide
bei Demenhz
• Wirksamkeit nicht belegt!
• vasodilatorische, serotonerge, und dopaminerge Effekte (Hirnstoffwechsel pos. beeinflusst)
Lysergsäure
Antidementivum: Mutterkorn-Alkaloid
Ergolen
Antidementivum: Mutterkorn-Alkaloid
Nicergolin
Antidementivum: Mutterkorn-Alkaloid
Antidementiva Tabelle: Dosierung, Wirkstoffklasse, Nebenwirkungen
Tabelle: sympathische Wirkungen, beteiligte Rezeptoren
am Herz am wichtigsten β1, in Gefäßen α2 und β2
Einteilung der am Sympathikus angreifenden Wirkstoffe in Klassen
WM der direkten und indirekten Sympathotomimetika
Direkte: Agonisten (wie Adrenalin oder NA) an adrenergen Rezeptoren.
Indirekte: setzen NA aus Speichern frei oder hemmen Re-Uptake aus synapt. Spalt.
α-Sympathomimetika: WM, BV, HWZ, Unterstrukturklassen
• Agonisten an α1- und α2-Rezeptoren
• im Grunde Adrenalin und NA: BV gering, HWZ zu kurz
a) Phenyl-2-amino-ethanol-Struktur: systemisch: hypotone Blutdruckstörungen.
b) 2-Imidazolin-Struktur: lokal bei Schleimhautschwellungen, Konjunktivitis, Sinusitis, Nasopharyngitis, Glaukom
α-Sympathomimetika mit Phenyl-2-amino-ethanol-Struktur: strukturelle Gemeinsamkeiten, Applikation
wesentlich: Vorhandensein/nicht Vorhandensein von OH Gruppen
• nur 1 OH am Phenyl
• lipophiler als Adrenalin
• metabolisch stabiler als A.
• oral wirksam
• R-Form Eutomer
• als Racemate (nicht Phenylephrin)
Gemeinsamkeit der "4-Hydroxygruppe" der Phenyl-2-amino-ethanol-Gruppe der alpha-Sympathomimetika: BV, Metabolismus
weniger hydrophil, besser BV, weniger schneller Abbau, da COMT nicht mehr angreifen kann!!!! (da es nur an 3' OH angreifen kann)
Gemeinsamkeit der "3-Hydroxygruppe" der Phenyl-2-amino-ethanol-Gruppe der alpha-Sympathomimetika: Metabolismus
kann zwar durch COMT umgesetzt werden, aber nur schlecht, da 4 OH fehlt
Octopamin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe (4'Hydroxy)
COMT sicher, da die nur an 3' angreifen können
Oxedrin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe(4'Hydroxy)
COMT sicher, da die nur an 3' angreifen können
Oxilofrin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe (4'Hydroxy)
COMT sicher, da die nur an 3' angreifen können
→ aktivieren α- und β-Rezeptoren: Vergrößerung des N-alkyl-Substituenten: Verlust der α-Selektivität, zunehmend β-stimulierend
Norfenefrin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe (3'Hydroxy)
kann von COMT umgesetzt werden, aber langsamer, da 4' OH fehlt
Phenylephrin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe (3'Hydroxy)
kann von COMT umgesetzt werden, aber langsamer, da 4' OH fehlt
stark gefäßverengend, auch lokal, zur Schleimhautabschwellung
Etilefrin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe (3'Hydroxy)
kann von COMT umgesetzt werden, aber langsamer, da 4' OH fehlt
→ aktivieren α- und β-Rezeptoren Vergrößerung des N-alkyl-Substituenten: Verlust der α-Selektivität, zunehmend β-stimulierend
Gepefrin
α-Sympathomimetika: Phenyl-2-Amino-Ethanol-Gruppe (3'Hydroxy)
kann von COMT umgesetzt werden, aber langsamer, da 4' OH fehlt
