vegetatives Nervensystem
vegetatives Nervensystem
vegetatives Nervensystem
Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung: Indikation
nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. bei einer Blutdruckkrise
Reserpin: Wirkung, Indikation
Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung
nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. Blutdruckkrise
• hemmt Mg2+-abhängige ATPase, die Protonen in Vesikel pumpt, die NA und Dopamin enthalten: trapping des Dopamins im protonierten (geladenen) Zustand.
• bei Blockade der ATPase: Erhöhung des pH und Freisetzung des ungeladenen NA und Dopamin.
Guanethidin: Wirkung, Indikation
Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung
vermindert Speicherfähigkeit von NA und hemmt die exocytotische Freisetzung von NA
nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. Blutdruckkrise
Erregungsübertragung, die zur Muskelkontraktion führen
Erregungsübertragung von motorischer Nervenfaser auf Zellen der quergestreiften Muskulatur: → ACh-vermittelt an motorischer Endplatte → nACh-Rezeptor-Aktivierung → Ca2+Einstrom → Muskelkontraktion!
Einteilung Muskelrelaxantien und deren jeweiliger WM
A) peripher angreifende hemmen kompetitiv nicotinerge Rezeptoren an der motorischen Endplatte →
a) OHNE intrinsische Aktivität (stabilisierende Muskelrelax.) →
b) mit Dauerpolarisation (depolarisierende Muskelrelax.) →
c) Dantrolen: hemmt elektromechanische Kopplung →
d) Botulinustoxin: hemmt ACh-Freisetzung an motorischer Endplatte bei chirurgischen Eingriffen (zur Erschlaffung der quergestreiften Muskulatur)
B) zentral angreifende
Tubocurarinchlorid: Indikation, Applikation, HWZ, Ausscheidung
stabilisierendes Muskelrelaxans
quasi dimerisiertes ACh
• relativ lange Wirkdauer für Muskelrelaxanzien (HWZ ca. 4 Std.), zeitversetzte Wirkung (zuerst Auge, Gesicht, Extremitäten, zuletzt Atmung)
• nur i.v. sehr polar, deswegen p.o. keine Wirkung
; Ausscheidung über Niere
• Wirkung altersabhängig (Kinder empfindlicher!)
Alcuroniumchlorid: Applikation, HWZ, Indikation, PPB
stabilisierendes Muskelrelaxans
• semi-synthetisch
• Spielkartensymmetrie
• i.v. Applikation
• geringe Plasmaproteinbindung
• kurze HWZ (80 min)
• chirurgischen Eingriffen und künstlicher Beatmung
Vecuroniumbromid
stabilisierendes Muskelrelaxans
α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur
Pancuroniumbromid
stabilisierendes Muskelrelaxans
α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur
Rocuroniumbromid
stabilisierendes Muskelrelaxans
α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur
Atracuriumbesilat
Stabilisierende Muskelrelaxantien
Cisatracuriumbesilat
Stabilisierende Muskelrelaxantien
Mivacuriumchlorid
Stabilisierende Muskelrelaxantien
Nicht-enzymatischer Hofmann Abbau von Cisatracurium
Depolarisierende Muskelrelaxanzien (Suxamethoniumchlorid): HWZ, Applikation, Indikation, WM
• besitzen intrinsische Aktivität!
• nur Suxamethoniumchlorid als Vertreter
• Strukturähnlichkeit mit ACh
• wesentlich längere Verweildauer an den Rezeptoren als ACh
• kein Substrat für AChE!
• wird von Plasma-Cholinesterase gespalten
• Dauer-depolarisiert postsynaptische Membran
• i.v. Applikation
•HWZ: 3 min (Hydrolyse!)
• für Intubationen bei Unfällen, Geburtshilfe
Dantrolen: WM, Indikation, Applikation, BV, HWZ
Direkt angreifende Muskelrelaxantien
• hemmt Ca2+-Freisetzung aus Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums in Skelettmuskelzelle
• keine Wirkung auch ACh oder ACh-Rezeptoren!
• bei spastischen Zuständen (Rückenmarksverletzungen, cerebrale Insulte)
• auch bei maligner Hyperthermie
• p.o. Applikation
• BV = 20 - 70%; Wirkung setzt erst nach ca. 4 Std. ein; HWZ 6-16 Std.!
Botulinustoxine A und B: Struktur, Indikation, Applikation
• Proteine; nach Proteolyse: 98 und 51 kDa Ketten, über Disulfidbrücke verknüpft.
→ 51 kDa (light chain): für Toxizität verantwortlich
→ 98 kDa (heavy chain): Hemmung der cholinergen Synapsen durch Spaltung des Synaptobrevins
• i.m. Injektion
• erzeugt solange Lähmung bis terminale Axone betroffener Neurone auswachsen und neue motorische Endplatte bilden (bis zu 4 Monate)
• therap.: spastische Zustände (Multiple Sklerose, Schlaganfall, Schiefhalssyndrom)
Zentral angreifende Muskelrelaxantien WM
genauer Wirkungsmechanismus ist unbekannt: vermutlich zentrale Hemmung polysynaptischer Reflexe.
Tizanidin: HWZ, WM
zentral wirkendes Muskelrelaxans
• Affinität zu α2-Rezeptoren (Blutdrucksenkende Wirkung!), ähnlich Clonidin.
• HWZ 3-5 Std.
• Substrat für CYP1A2
Baclofen: Indikation, WM, HWZ, BV, Applikation
zentral wirkendes Muskelrelaxans
• abgeleitet von GABA
• aktiviert GABAB-Rezeptoren → hemmt spannungsabhängigen Ca2+Einstrom in Neuron → Ausschüttung von Glutamat vermindert.
• p.o. Applikation
• BV = 80%
• HWZ 4-7 Std
• Mittel der Wahl bei spinaler Spastik
Funktionen des VNS
• Steuerung der inneren Organe und Drüsen (zusammen mit Hormonen)
• autonom arbeitend (unwillkürlich)
• schneller Zugriff (im ggs. zu Hormonen)
• bestehend aus sympathischen und parasympathischen Nerven
• Transmitter aller präganglionären Neurone (Symp. und Parasymp): Acetylcholin
• Transmitter aller postganglionären Neurone des Sympathikus (Ausnahme Schweißdrüsen): Noradrenalin
• Transmitter nicht-cholinerg und nicht-adrenerg: Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP) und Neuropeptid Y (NPY)
Symphatikus Wirkung
ergotrope Reaktionen
Aktivierung von Herz, Kreislauf, Atmung, Abbau von Fettreserven, Mobilisierung von Glykogenreserven
-> Erhöhte Leistungsfähigkeit!
Parasympathikus
trophotrope Reaktionen
Reduktion der Kreislauf- und Atemfunktion, Steigerung der Sekretionsleistung der Verdauungsdrüsen, Steigerung der Darmperistaltik
-> Ruhe, Restitution
Angriffsstellen von Therapeutika, die am VNS angreifen
Biosynthese und Metabolismus von Acetylcholin
Synthese, Freisetzung und Metabolismus von ACh in der cholinergen Synapse
Acetylcholinesterase: Abkürzung, Enzymtyp, Funktion, aktives Zentrum
• spezifische, strukturgebundene AChE (Splicevarianten)
• Serinprotease (wie z.B. Trypsin); katalytische Triade: Serin – Histidin – saure AS
• eines der schnellsten Enzyme mit sehr hoher Wechselzahl (25.000/sec).
• katalysiert die Hydrolyse des Acetylesters
• aktives Zentrum: tiefe Einbuchtung im Enzym
• zwei Sub-Zentren:
- „anionisches“ (nucleophiles) bindendes Zentrum: Tryptophan
-„esteraisches“ katalytisches Zentrum: Serin, Histidin, Glutamat
Mechanismus der Acetylcholinesterase
1. ACh bindet im aktiven Zentrum, OH Gruppe des Serin 203 bildet mit Stickstoff des Histidin 447 eine Wasserstoffbrückenbindung
2. Bindung des Acetylesters an Serin 203 und Histidin 447: Sauerstoff des Serin bindet an Kohlenstoff der ursprünglichen Ketogruppe, Keto-O bildet H-Brücke mit anderen N, Ester-O bindet an H des Serin
3. Abspaltung des Cholin und Acetyl bleibt an Serin-O gebunden
4. Wasseranlagerung -> wieder ähnliche Bindung siehe Oben
5. Abspaltung von Essigsäure
muskarinerge ACh-Rezeptoren: andere Bezeichnung, Lokalisation, welche Rezeptorart, Antagonist
(M-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien
- prä- und postsynaptisch
- langsame GPCR
- Atropin blockiert
nikotinerge ACh-Rezeptoren: andere Bezeichnung, Lokalisation, welche Rezeptorart, Antagonist
(N-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien, motorische Endplatte d. quergestreiften Muskulatur
-sich schnell öffnende Ionenkanäle
- Curare blockiert
Muscarin
Transmitter des vegetativen Nervensystems
Nikotin / Nicotin
Transmitter des vegetativen Nervensystems: bindet an nikotinerge ACh-Rezeptoren
Muskarin-Rezeptoren: wieviele Unterarten, Wo bindet ACh, Funktionen der Unterarten und deren Lokalisation, welche GPCR-Typen jeweils
• 5 Formen: M1 – M5
• strukturell mit α- und β-Rezeptoren, Dopamin-, 5-HT-, und H1-Rezeptoren verwandt
• ACh bindet am TM III
•M1: im ZNS und Ganglien; Gedächtnis und Lernfunktion
M2: am Herz, Frequenzerniedrigung
M3: Sekretionsprozesse; an Drüsen und glatter Muskulatur (Kontraktion)
M4: im ZNS, Funktion unklar
M5: Funktion unklar
•M1, M3, M5: Gq/11
M2; M4: Gi/0-gekoppelt
Bindung von Acetylcholin an Muscarin-Rezeptor
Nicotinrezeptor: Aufbau, Lokalisation
• ringförmige Proteinpentamere aus 12 versch. möglichen UE
• Na+ und K+ -Ionenkanäle
• homooligomere Rez.: besitzen 5 identische ACh-Bindungsstellen
• heteromere Rez.: besitzen nur 2 ACh-Bindungsstellen
• im ZNS, vegetativen Ganglien, und an Neuromuskulärer Endplatte
Bindung von ACh und Nikotin an nikotinergen ACh-Rezeptoren
beide: Van der Waals-WW zu Tryptamin182, Cys225-226 und Tyr230
Acetylcholin:
- geladenes Stickstoffatome: Kation-pi-Wechselwirkungen (Charge-Transfer-Komplex) mit Trp182
- Acetyl bildet H Brücke mit Säureamid von Leu146
Nikotin:
- H-Brücke zwischen Pyridinium-Stickstoffatom und Indol NH-Gruppe von Trp 182
Biosynthese des Adrenalin und Noradrenalin
Inaktivierung von Noradrenalin und Adrenalin
Adrenerges System und Rezeptoren
Adrenorezeptoren Untertypen
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Lernkarten
Funktionen des VNS
• Steuerung der inneren Organe und Drüsen (zusammen mit Hormonen)
• autonom arbeitend (unwillkürlich)
• schneller Zugriff (im ggs. zu Hormonen)
• bestehend aus sympathischen und parasympathischen Nerven
• Transmitter aller präganglionären Neurone (Symp. und Parasymp): Acetylcholin
• Transmitter aller postganglionären Neurone des Sympathikus (Ausnahme Schweißdrüsen): Noradrenalin
• Transmitter nicht-cholinerg und nicht-adrenerg: Vasoaktives Intestinales Peptid (VIP) und Neuropeptid Y (NPY)
Symphatikus Wirkung
ergotrope Reaktionen
Aktivierung von Herz, Kreislauf, Atmung, Abbau von Fettreserven, Mobilisierung von Glykogenreserven
-> Erhöhte Leistungsfähigkeit!
Parasympathikus
trophotrope Reaktionen
Reduktion der Kreislauf- und Atemfunktion, Steigerung der Sekretionsleistung der Verdauungsdrüsen, Steigerung der Darmperistaltik
-> Ruhe, Restitution
Angriffsstellen von Therapeutika, die am VNS angreifen
Biosynthese und Metabolismus von Acetylcholin
Synthese, Freisetzung und Metabolismus von ACh in der cholinergen Synapse
Acetylcholinesterase: Abkürzung, Enzymtyp, Funktion, aktives Zentrum
• spezifische, strukturgebundene AChE (Splicevarianten)
• Serinprotease (wie z.B. Trypsin); katalytische Triade: Serin – Histidin – saure AS
• eines der schnellsten Enzyme mit sehr hoher Wechselzahl (25.000/sec).
• katalysiert die Hydrolyse des Acetylesters
• aktives Zentrum: tiefe Einbuchtung im Enzym
• zwei Sub-Zentren:
- „anionisches“ (nucleophiles) bindendes Zentrum: Tryptophan
-„esteraisches“ katalytisches Zentrum: Serin, Histidin, Glutamat
Mechanismus der Acetylcholinesterase
1. ACh bindet im aktiven Zentrum, OH Gruppe des Serin 203 bildet mit Stickstoff des Histidin 447 eine Wasserstoffbrückenbindung
2. Bindung des Acetylesters an Serin 203 und Histidin 447: Sauerstoff des Serin bindet an Kohlenstoff der ursprünglichen Ketogruppe, Keto-O bildet H-Brücke mit anderen N, Ester-O bindet an H des Serin
3. Abspaltung des Cholin und Acetyl bleibt an Serin-O gebunden
4. Wasseranlagerung -> wieder ähnliche Bindung siehe Oben
5. Abspaltung von Essigsäure
muskarinerge ACh-Rezeptoren: andere Bezeichnung, Lokalisation, welche Rezeptorart, Antagonist
(M-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien
- prä- und postsynaptisch
- langsame GPCR
- Atropin blockiert
nikotinerge ACh-Rezeptoren: andere Bezeichnung, Lokalisation, welche Rezeptorart, Antagonist
(N-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien, motorische Endplatte d. quergestreiften Muskulatur
-sich schnell öffnende Ionenkanäle
- Curare blockiert
Muscarin
Transmitter des vegetativen Nervensystems
Nikotin / Nicotin
Transmitter des vegetativen Nervensystems: bindet an nikotinerge ACh-Rezeptoren
Muskarin-Rezeptoren: wieviele Unterarten, Wo bindet ACh, Funktionen der Unterarten und deren Lokalisation, welche GPCR-Typen jeweils
• 5 Formen: M1 – M5
• strukturell mit α- und β-Rezeptoren, Dopamin-, 5-HT-, und H1-Rezeptoren verwandt
• ACh bindet am TM III
•M1: im ZNS und Ganglien; Gedächtnis und Lernfunktion
M2: am Herz, Frequenzerniedrigung
M3: Sekretionsprozesse; an Drüsen und glatter Muskulatur (Kontraktion)
M4: im ZNS, Funktion unklar
M5: Funktion unklar
•M1, M3, M5: Gq/11
M2; M4: Gi/0-gekoppelt
Bindung von Acetylcholin an Muscarin-Rezeptor
Nicotinrezeptor: Aufbau, Lokalisation
• ringförmige Proteinpentamere aus 12 versch. möglichen UE
• Na+ und K+ -Ionenkanäle
• homooligomere Rez.: besitzen 5 identische ACh-Bindungsstellen
• heteromere Rez.: besitzen nur 2 ACh-Bindungsstellen
• im ZNS, vegetativen Ganglien, und an Neuromuskulärer Endplatte
Bindung von ACh und Nikotin an nikotinergen ACh-Rezeptoren
beide: Van der Waals-WW zu Tryptamin182, Cys225-226 und Tyr230
Acetylcholin:
- geladenes Stickstoffatome: Kation-pi-Wechselwirkungen (Charge-Transfer-Komplex) mit Trp182
- Acetyl bildet H Brücke mit Säureamid von Leu146
Nikotin:
- H-Brücke zwischen Pyridinium-Stickstoffatom und Indol NH-Gruppe von Trp 182
Biosynthese des Adrenalin und Noradrenalin
Inaktivierung von Noradrenalin und Adrenalin
Adrenerges System und Rezeptoren
Adrenorezeptoren Untertypen
Welche adrenergen Rezeptoren sind GPCRs?
5 GPCRs: α1, α2 und β1, β2, und β3
β1-Rezeptor: Lokalisation, Funktionen
Herz, Niere, Verdauungstrakt
• Herzfrequenz erhöht, Herzkontraktilität erhöht, Reizleitungsgeschwindigkeit erhöht
• Steigerung der Renin-Sekretion in der Niere
• Aktivierung von Amylasen
β2-Rezeptor: Lokalisation, Funktionen
Herz, periphere Gefäße, Verdauungstrakt, Atemwege, Harnblase, Uterus, Pankreas, Leber, Fettgewebe
• Vasodilatation der Herzkranzgefäße und Gefäße der Skelettmuskulatur
• Abnahme der Motilität des GIT
• Erschlaffung der glatten Muskulatur der Bronchien, Harnblase, Uterus
• Zunahme der Glykogenolyse, Gluconeogenese und Lipolyse in Leber, in Skelettmuskelzellen und in Adipozyten
β3-Rezeptor: Lokalisation, Funktionen
Fettgewebe (braun)
• Fettabbau
α1: Lokalisation, Funktion
Auge, Haut, Schleimhaut, Skelettmuskulatur, Myocard, Gehirn, Niere
• Vasokonstriktion der Gefäße der Haut, Schleimhaut, Skelettmuskulatur, Myocard, Gehirn, Niere
• Kontraktion der Sphinkteren
• Pupillenerweiterung
• Uteruskontraktion
α2: Funktion
• Verminderung der Insulinsekretion
• Abnahme der Motilität des GIT
An welchen adrenergen Rezeptoren wirkt Noradrenalin mehr?
aktiver an β1 und β3 (Erhöhung des systolischen Blutdrucks)
An welchen adrenergen Rezeptoren wirkt Adrenalin mehr?
aktiver an α1 und β2 (positiv inotrop u. chronotrop; Kontraktion der Gefäße der Haut, Schleimhäute, und des GIT; Vasodilatation der Herzkranzgefäße und Skelettmuskelgefäße; Abbau von Glykogen und Stimulation der Lipoplyse)
Wofür wird Adrenalin therapeutisch genutzt?
bei Schock und als Additiva zu Lokalanaesthetika
Bindung von Adrenalin an den β3-Rezeptor
Wirkstoffklassen Übersicht, die am VNS wirken
Wirkstoffe Übersicht am Parasympathikus
Direkte Parasympathomimetika: Definition, strukturelle Gemeinsamkeit
• Stabile Acetylcholinanaloga: Wirkung wie Acetylcholin
• hohe Affinität zu Muscarinrezeptoren
• definierter Abstand zw. quartärer Gruppe/prot. Stickstoff und Esterfunktion
Direkte Parasympathomimetika: Beispiele für Wirkstoffe und deren Indikationen
• Carbachol: bei postop. Blasen- u. Darmatonie, Glaukom
• Bethanechol: bei Blasenatonie (enantioselektiv!)
• Pilocarpin: lokal bei Glaukom, nach Protonierung: stabiles Amidiniumion (Muscarin: aus Fliegenpilz, nur zu experimentellen Zwecken)
Carbachol
direktes Parasympathomimetikum: ACh-Analogon
bei postop. Blasen- u. Darmatonie, Glaukom
Bethanechol
direktes Parasympathomimetikum: ACh-Analogon
bei Blasenatonie (enantioselektiv!)
Pilocarpin
direktes Parasympathomimetikum: Muskarin-Analogon
lokal bei Glaukom, nach Protonierung: stab. Amidiniumion
Indirekte Parasympathomimetika WM, gemeinsames Strukturmerkmal
sind alle Carbamatester
• allg: hemmen die Acetylcholinesterase bei Darm- und Blasenatonie, Glaukom, Myasthenia gravis, Antidementiva.
• kationisches Zentrum und Carbaminester- oder Phosphorsäureester-Gruppe
• überwinden die Blut-Hirn-Schranke i.d.R. nicht
Physostigmin
indirektes Parasympathomimetikum: Cholinesterase-Hemmer
Neostigminbromid
indirektes Parasympathomimetikum: Cholinesterase-Hemmer
