vegetatives Nervensystem

nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. bei einer Blutdruckkrise

Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung

nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. Blutdruckkrise

• hemmt Mg²⁺-abhängige ATPase, die Protonen in Vesikel pumpt, die NA und Dopamin enthalten: trapping des Dopamins im protonierten (geladenen) Zustand.
• bei Blockade der ATPase: Erhöhung des pH und Freisetzung des ungeladenen NA und Dopamin.

Modulatoren der NA-Speicherung und/oder -freisetzung

vermindert Speicherfähigkeit von NA und hemmt die exocytotische Freisetzung von NA

nur als Reservearzneistoffe zur Blutdrucksenkung z.B. Blutdruckkrise

Erregungsübertragung von motorischer Nervenfaser auf Zellen der quergestreiften Muskulatur: → ACh-vermittelt an motorischer Endplatte → nACh-Rezeptor-Aktivierung → Ca²⁺Einstrom → Muskelkontraktion!

A) peripher angreifende hemmen kompetitiv nicotinerge Rezeptoren an der motorischen Endplatte →

a) OHNE intrinsische Aktivität (stabilisierende Muskelrelax.) →

b) mit Dauerpolarisation (depolarisierende Muskelrelax.) →

c) Dantrolen: hemmt elektromechanische Kopplung →

d) Botulinustoxin: hemmt ACh-Freisetzung an motorischer Endplatte bei chirurgischen Eingriffen (zur Erschlaffung der quergestreiften Muskulatur)
B) zentral angreifende

stabilisierendes Muskelrelaxans

quasi dimerisiertes ACh

• relativ lange Wirkdauer für Muskelrelaxanzien (HWZ ca. 4 Std.), zeitversetzte Wirkung (zuerst Auge, Gesicht, Extremitäten, zuletzt Atmung)
• nur i.v. sehr polar, deswegen p.o. keine Wirkung

; Ausscheidung über Niere

• Wirkung altersabhängig (Kinder empfindlicher!)

stabilisierendes Muskelrelaxans

• semi-synthetisch

• Spielkartensymmetrie

• i.v. Applikation

• geringe Plasmaproteinbindung

• kurze HWZ (80 min)

• chirurgischen Eingriffen und künstlicher Beatmung

stabilisierendes Muskelrelaxans

α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur

stabilisierendes Muskelrelaxans

α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur

stabilisierendes Muskelrelaxans

α-Androstan-Derivate mit ACh-Struktur

Stabilisierende Muskelrelaxantien

Stabilisierende Muskelrelaxantien

Stabilisierende Muskelrelaxantien

• besitzen intrinsische Aktivität!

• nur Suxamethoniumchlorid als Vertreter

• Strukturähnlichkeit mit ACh

• wesentlich längere Verweildauer an den Rezeptoren als ACh
• kein Substrat für AChE!

• wird von Plasma-Cholinesterase gespalten
• Dauer-depolarisiert postsynaptische Membran
• i.v. Applikation

•HWZ: 3 min (Hydrolyse!)

• für Intubationen bei Unfällen, Geburtshilfe

Direkt angreifende Muskelrelaxantien

• hemmt Ca²⁺-Freisetzung aus Speichern des sarkoplasmatischen Retikulums in Skelettmuskelzelle
• keine Wirkung auch ACh oder ACh-Rezeptoren!

• bei spastischen Zuständen (Rückenmarksverletzungen, cerebrale Insulte)

• auch bei maligner Hyperthermie

• p.o. Applikation

• BV = 20 - 70%; Wirkung setzt erst nach ca. 4 Std. ein; HWZ 6-16 Std.!

• Proteine; nach Proteolyse: 98 und 51 kDa Ketten, über Disulfidbrücke verknüpft.

→ 51 kDa (light chain): für Toxizität verantwortlich

→ 98 kDa (heavy chain): Hemmung der cholinergen Synapsen durch Spaltung des Synaptobrevins
• i.m. Injektion

• erzeugt solange Lähmung bis terminale Axone betroffener Neurone auswachsen und neue motorische Endplatte bilden (bis zu 4 Monate)
• therap.: spastische Zustände (Multiple Sklerose, Schlaganfall, Schiefhalssyndrom)

genauer Wirkungsmechanismus ist unbekannt: vermutlich zentrale Hemmung polysynaptischer Reflexe.

zentral wirkendes Muskelrelaxans

• Affinität zu α2-Rezeptoren (Blutdrucksenkende Wirkung!), ähnlich Clonidin.

• HWZ 3-5 Std.

• Substrat für CYP1A2

zentral wirkendes Muskelrelaxans

• abgeleitet von GABA

• aktiviert GABA_B-Rezeptoren → hemmt spannungsabhängigen Ca²⁺Einstrom in Neuron → Ausschüttung von Glutamat vermindert.
• p.o. Applikation

• BV = 80%

• HWZ 4-7 Std

• Mittel der Wahl bei spinaler Spastik

ergotrope Reaktionen
Aktivierung von Herz, Kreislauf, Atmung, Abbau von Fettreserven, Mobilisierung von Glykogenreserven
-> Erhöhte Leistungsfähigkeit!

trophotrope Reaktionen
Reduktion der Kreislauf- und Atemfunktion, Steigerung der Sekretionsleistung der Verdauungsdrüsen, Steigerung der Darmperistaltik

-> Ruhe, Restitution

• spezifische, strukturgebundene AChE (Splicevarianten)

• Serinprotease (wie z.B. Trypsin); katalytische Triade: Serin – Histidin – saure AS

• eines der schnellsten Enzyme mit sehr hoher Wechselzahl (25.000/sec).

• katalysiert die Hydrolyse des Acetylesters

• aktives Zentrum: tiefe Einbuchtung im Enzym

• zwei Sub-Zentren:

- „anionisches“ (nucleophiles) bindendes Zentrum: Tryptophan

-„esteraisches“ katalytisches Zentrum: Serin, Histidin, Glutamat

1. ACh bindet im aktiven Zentrum, OH Gruppe des  Serin 203 bildet mit Stickstoff des Histidin 447 eine Wasserstoffbrückenbindung

2. Bindung des Acetylesters an Serin 203 und Histidin 447: Sauerstoff des Serin bindet an Kohlenstoff der ursprünglichen Ketogruppe, Keto-O bildet H-Brücke mit anderen N, Ester-O bindet an H des Serin

3. Abspaltung des Cholin und Acetyl bleibt an Serin-O gebunden

4. Wasseranlagerung -> wieder ähnliche Bindung siehe Oben

5. Abspaltung von Essigsäure

(M-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien

- prä- und postsynaptisch

- langsame GPCR

- Atropin blockiert

(N-Rezeptoren)
- im ZNS, Ganglien, motorische Endplatte d. quergestreiften Muskulatur

-sich schnell öffnende Ionenkanäle

- Curare blockiert

Transmitter des vegetativen Nervensystems

Transmitter des vegetativen Nervensystems: bindet an nikotinerge ACh-Rezeptoren

• 5 Formen: M_{1 – M5}

• strukturell mit α- und β-Rezeptoren, Dopamin-, 5-HT-, und H1-Rezeptoren verwandt
• ACh bindet am TM III

•M₁: im ZNS und Ganglien; Gedächtnis und Lernfunktion

M₂: am Herz, Frequenzerniedrigung

M₃: Sekretionsprozesse; an Drüsen und glatter Muskulatur (Kontraktion)

M₄: im ZNS, Funktion unklar

M₅: Funktion unklar

•M1, M3, M5: G_q/11

M2; M4: G_i/0-gekoppelt

• ringförmige Proteinpentamere aus 12 versch. möglichen UE

• Na+ und K+ -Ionenkanäle

• homooligomere Rez.: besitzen 5 identische ACh-Bindungsstellen

• heteromere Rez.: besitzen nur 2 ACh-Bindungsstellen
• im ZNS, vegetativen Ganglien, und an Neuromuskulärer Endplatte

beide: Van der Waals-WW zu Tryptamin182, Cys225-226 und Tyr230

Acetylcholin: 

- geladenes Stickstoffatome: Kation-pi-Wechselwirkungen (Charge-Transfer-Komplex) mit Trp182

- Acetyl bildet H Brücke mit Säureamid von Leu146

Nikotin:

- H-Brücke zwischen Pyridinium-Stickstoffatom und Indol NH-Gruppe von Trp 182