Tierphysio Teil 3

• single gene (locus) Mutation
  • verursacht über 4000 humane Krankheiten
  • Genetischer Druck und parentale Disomy kann Vererbungseigenschaften beeinflussen
• Vererbung über mehrere Wege
  • autosomal dominant
  • autosomal rezessiv
  • X-linked
  • Y-linked
  • mitochondrial

• nur eine mutierte Kopie des Gens nötig um eine Person zu betreffen
• gewöhnlich ein Elter betroffen
• 50% Wahrscheinlichkeit zur Vererbung
• reduzierte Penetranz - nicht alle Individuen die die Mutation haben, entwickeln die Krankheit
• z.B. Huntingtons disease, vererbbarer nonpolyposis colorectal cancer

• 2 Kopien des Gens müssen mutiert sein
• eine betroffene Person hat gewöhnlich unbetroffenen Eltern, die beide eine Kopie des mutierten Gens tragen
• 25% Wahrscheinlichkeit zur vererbung
• z.B. Cystische Fibrose

• beruht auf Mutationen des X-Chromosoms
• nur wenige Fehlsteuerungen, gewöhnlich lethale Männer --> großteils bei Frauen beobachtbar
  • frau mit X-linked dd hat 50% wahrscheinlichkeit ein betroffenes kind
  • Der Sohn eines Mannes mit X-linked dd wird nicht betroffen sein, die Töchter alle
• z.B. X-linked hypophosphatemia

• Basiert auf mutationen des X-Chromosoms
• Männer häufiger betroffen als Frauen
• Wenn Frau Träger von x-linked rd -> 50% betroffene Söhne, 50% Töchter, die Träger sind
• Wenn Mann Träger von x-linked rd -> Söhne nicht betroffen, Töchter tragen eine Kpie
• z.B. Hemophilia

• maternale Vererbung, da nur Eizellen die Mitochondrien an den entwickelnden Embryo beisteuern
• nur mütter können diese Art der Fehlfunktion an ihre Kinder weitergeben
• z.B. LHON

• assoziiert mit mehreren Genen, sowie Lebensstil, Umwelt
• viele Pathways involviert
• schwierig zu verstehen
• keine klaren Vererbungsmuster
• z.B. Diabetes, Krebs, Übergewicht, Unfruchtbarkeit

• 95% Maus, Ratte
• 4,25% Kaninchen, SChwein, Schaf, Fisch, Frosch, Insekten
• 0,75% Katzen, Hunde, Primaten

• Erforschend --> Verständnis für fundamentale biologische Mechanismen (Altern)
• Erklärend --> Verständnis für komplexe biologische Probleme (Anorexie)
• voraussagend --> Den Einfluss von Behandlungen quantifizieren

• induziert --> nomale Tiere, die durch chirurgische, genetische, chemische Modifikationen verändert wurden
• spontan --> genetische Varianten, die die menschlichen Bedingungen mimen
• transgen --> induzierte Modelle, in denen die DNA platziert wurde oder DNA vom Tiergenom entfernt wurde

• negativ --> Fehlschlag beim Versuch auf eine Krankheit oder einen chem. Stimulus einzuwirken
• orphan --> Gegenteil von negativ. Tiere in denen die Krankheit auftritt, aber keine Korrespondenz zur Krankheit im Menschen besteht

• 1 von 200 Schwangerschaften wird spät abgestoßen oder ist eine Totgeburt
• Wachstumsverzögerungen
• genetische Gründe unbekannt
• Umweltfaktoren

• kurze Schwangerschaft
• große Würfe
• kann in SPF-Einheiten herangezogen werden 
• ähnlich zum Menschen
  • Größ
  • Anatomie von vielen Organsystemen
  • Ernährung
  • Verdauungssystem

• DNA-Mikroinjektion
• Gene targeting in ES zellen (Maus)
• somatischer Zellkerntransfer (SCNT)

• Sammeln von Eizellen / IVM & IVF
• Vorbereitung der DNA
• INjektion der DNA
• Transfer und SChwangerschaft im Empfänger
• Geburt, ANalyse der Nachkommen
• AUfzucht

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• DNA Sequenz von jedem Gen im Rinder-Chromosom
• neue genet. Informationen mit den Interessenswegen in der Rinderwirtschaft verknüpfen
  • Skelett- und Fleischqualität
  • Fütterungs-Effizienz
  • Krankheitsresistenzen und tierisches Wohlbefinden
  • weibliche Reproduktion

• Reproduktionsmethode zur ERzeugung/ Erhaltung von Tieren mit gewünschten genetischen Eigenschaften
• Reproduktives Klonieren per se erzeugt keine transgenen Tiere
• Reproduktives Klonieren: Rind
  • Elite Bullen
  • Kosten der klonierten Rinder: $63-100.000
• Reproduktives Klonieren: Schwein
  • Elite Eber
  • 44% des Weltfleischmarktes
  • Wert in 2010: $100 Billion

• ENtwicklung von Transplantation, chirurgischen Prozeduren
• Behandlungsevaluierung und Wirkungsvoraussaung, Vorklinische Studien
• Validierung von neuen Techniken
• Störungen im Atemweg, Stoffwechsel, Nieren
• Immunologische Fehlfunktionen
• Onkologie
• Organspende

• Atemwegserkrankungen als häufige Todesursache n UK
• dritthäufigste Ursache für Langzeitkrankheiten bei Erwachsenen (Asthma)
• Mausmodell: hilft die Krankheitsmechanismen zu verstehen
  • --> aber: andere Lungenphysiologie
  • --> Schaf und Hundemodell für Asthma
• Genetisch definiertes Schweinemodell für cystische Fibrose
  • Mutanten in der Maus zeigen keine Abnormalitäten in Pankreas, Lunge, Leber und anderen Organen

• SChweine sind die wertvollsten Modelle in der ERnährungsforschung
• Ähnlichkeiten im GI-Trakt, Körpergröße
• Omnivoren
• viel "Schlechtes" Cholesterol (LDL) in Schweinen (--> HDL wenig) --> wie beim Menschen
  • menschlicher Lebensstil kann beim Schwein gemimt werden
  • viel Fett/ZUcker, wenig Sport
• EIngeführte MOdelle von Typ I und Typ II DIabetes

• Schweinmodell
• Stressverursachte Krankheiten (Anxiety, Depression)
• genetisch definierte MOdelle für degenerative Krankheiten
  • Alzheimer transgene Schweine

• asymptomatische Krankheit in den frühen Stadien
• Späte Diagnose
• keine Biomarker zum Screening und zur frühen DIagnose
  • Heilung in <20% der Fälle
• wenige präventiven Strategien

• Überlebenswahrscheinlichkeiten für einige Krebsarten unverbessert über viele Jahre
  • --> Pankreas: 95% tödlich
• Individuelle Behandlung und Frühdiagnose notwendig
  • --> neue imaging-Techniken, molekulare Marker, Endoskopy
• genetisch definierte Modelle nur in der Maus
  • --> Mausmodell oft nicht ähnlich zum menschlichen Phänotyp der Krankheit

• 2. oder 3. häufigster Krebs in Industrieländern (1st - Lunge)
• Deutschland: 66.000 Neufälle und 30.000 Tote  jedes Jahr
• US: 10% von allen Krebstoten
  • größter Risikofaktor: Alter
  • Wahrscheinlicher in unaktiven + übergewichtigen
  • Rauchen (>20 Zigaretten/Tag) --> +250%
  • Rauchen + Trinken --> + 400%
  • Polypen (1cm) brauchen 5-10Jahre um zu Krebs zu werden (FAP: Familial adenomatous polyposis)
• Screening könnte bis zu 90% die Todesrate senken
• Darmkrebs in der Maus
  • Nonsense Mutation der APC-Gene
  • Polypen hauptsächlich im Dünndarm (Mensch: Dickdarm)
  • Adenocarcinom und Metastasen beobachtet
  • Unterschiede in der Ernährung

• Organmangel: in den USA 90.000 Personen auf Warteliste (6500 Sterben bevor ein Organ verfügbar ist)
• Millionen an Diabetikern könnten von Islet-Zell-Transplantation profitieren (erste ERfolge beim Schwein) Problem: Abstoßung
• Hyperacute ABstoßung:
  • zerstört Gewebe innerhalb von Minuten, da xenoreaktive natürliche AK an alpha1,3-Gal Epitope des Xenoorgans binden
  • Lösung: alpha1,3.GT knockout; Zugabe von komplementären Regulatoren
• Akute Abstoßung:
  • Aktivierung von Blutgefäßendothel des Xenoorgans --> Vasokonstriktion, Thrombose, Entzündung
  • Lösung: Wiederherstellung der anticoagulation Einheiten
• T-Zell-abhängige Abstoßung:
  • Lösung: Blockieren der T-Zell-Aktivierung; Induzieren von T-Zell-Toleranz
• Antivirale Strategie
  • Inaktivierung von aktiven PERV
  • Bewirtschaftung unter SPF

• Agrarbereich
  • Wachstum (GH)
  • verbesserte Woll-Produktion (IGF-1, Keratin)
  • gesündere Lebensmittel (fat-1)
• Tierische Gesundheit
  • Krankheitsresistenz (Mastitis, BSE)
• Umwelt
  • Phosphatbelastung von Gewässern
• Biomedizin
  • Produktkon von Biopharmazeutika
  • Xeno-Transplantation
• Grundlagenforschung
• Haustiere
  • GloFish