Physiologie: Niere

Wasserrückresorption

Rückresorption von Na+, K+ und Cl- (wasserdichte Tubulusmembran) 

Rückresorption/Sekretion von Elektrolyten (wasserdichte Tubulusmembran) 

• Regulatorische Resorption von Elektrolyten 
• regulatorische Sekretion von Elektrolyten
• regulatorische Wasserrückresorption 

• Im proximalen Tubulus wird Na+ in einem grossen Anteil mit organischen Substanzen (Glukose, Aminosäuren, usw.) kotransportiert (Symports). Somit dient Na+ der Resorption von organischen Substanzen.
• Der Transport ist elektrogen (das Interstitialraum wird um einige mV positiver im Vergleich zum Lumen). Dies treibt Cl- über die Schlussleisten um die Elektroneutralität zu erhalten.
• Wasser wird osmotisch trans- und parazellulär resorbiert (das Ultrafiltrat bleibt im proximalen Tubulus plasmaisoton). 

• Im dicken Teil der aufsteigenden Henle-Schleife werden Na+ und CL- mit K+ über einen Na+/K+/2CL- Symport resorbiert (elektroneutral).
• Der dicke aufsteigende Teil der Henle-Schleife ist für Wasser impermeabel (sehr dichte Schlussleisten !)
• Der Inhalt des Lumens wird somit hypoton. 

Im distalen Tubulus werden Na+ und Cl- über einen Na+/CL- Symport resorbiert (elektroneutral). 

• Im Sammelrohr wird Na+ über Na+-Kanäle (ENaC, epithelial Na+ channel) resorbiert.
• Der Einbau von diesen ENaCs in der apikalen Membran wird vom Hormon Aldosteron gefördert und somit reguliert (Regulation des Na+ Haushaltes und des Blutdrucks !)
• Das K+, der über die basolaterale Na+/K+-ATPase einfliesst, wird über einen Kanal 

• Im proximalen Tubulus wird K+ vor allem parazellulär resorbiert (Diffusion).
• Solvent drag:
  • Die erhebliche Menge von Wasser, die parazellulär resorbiert wird, zieht weitere Substanzen mit sich nach. 

• Im dicken aufsteigenden Teil der Henle-Schleife wird die K+-Resorptionvom Na+/K+/2CL- Symport getrieben.
• Treibende Kraft: tiefe intrazellulare Na+ Konzentration dank der basolateralen Na+/K+-Pumpe 

• Im kortikalen Sammelrohr erfolgt der regulatorische K+-Transport (Resorption oder Sekretion).
• Eine erhöhte Resorption von Na+ über ENaCs fördert die Sekretion von K+.
• In den sogenannten Zwischenzellen findet man eine H+/K+-Pumpe, die H+ gegen K+ aktiv austauscht (siehe auch "Säure-Basen Regulation"). 

• Im proximalen Tubulus wird Ca2+ über Ca2+ Kanäle resorbiert (diese Kanäle sind nicht spannungsgesteuert).
• Die treibende Kraft ist der starke elektrochemische Gradient für Ca2+. Dieser Gradient wird über die basolaterale Ca2+-Pumpe und den basolateralen Na+/Ca2+-Austauscher aufrechterhalten (wie z.B. in Muskelzellen).
• Die treibende Kraft des Austauschers ist auf seiner Seite die Na+/K+-Pumpe. 

• Die Transportmechanismen für Mg2+ sind noch nicht vollständig abgeklärt. Möglicherweise erfolgt die Resorption über Carriers.
• Die transepitheliale Potentialdifferenz (das Interstitium ist negativer als das Lumen) kann Mg2+ und weitere Kationen über die Schlussleisten treiben. 

• Im frühproximalen Tubulus wird Glukose über den Na+/Glukose Symport SGLT2 resorbiert.
• Basolateral verlässt Glukose die Epithelzelle über den Carrier GLUT2, der auch Fruktose und Galaktose transportieren kann. 

• Fruktose wird apikal über den Carrier GLUT5 resorbiert.
• Die resorption von Fruktose ist passiv.
• Da eineerhebliche Menge Wasser auch resorbiert wird,
• steigt die Fruktosekonzentration im Lumen über die im Interstitium.
• Fruktose kann auch über die Schlussleisten diffundieren. 

• Im spätproximalen Tubulus wird Glukose über den 2 Na+/Glukose Symport SGLT1 resorbiert. SGLT1 kann auch Galaktose transportieren. 
• Die Resorption von Aminosäuren erfolgt im proximalen Tubulus und funktioniert prinzipiell wie für die Glukose, wobei es verschiedene Symports für saure, basische und neutrale Aminosäuren gibt. 

Die treibende Kraft für die Rückresorption verschiedenster Substanzen ist die basolateral gelegene Na+/K+-ATPase der Tubulusepithelzelle, die
die intrazelluläre Konzentration von Na+ im Vergleich zur tubulären
Na+ Konzentration tief hält. 

Die niedrige intrazelluläre Na+-Konzentration ermöglicht die Aufnahme von tubulärem Na+, und daran gekoppelt die Rückresorption von

• Glucose und weitere Monosacchariden
• Aminosäuren
• Cl-, K+
• und, sekundär, die osmotische Aufnahme von Wasser 

Unter der Wirkung vom antidiuretischen Hormon (ADH, Adiuretin; von der Hypophyse sezerniert), werden in den Epithelzellen des Sammelrohres Wasser-Kanäle eingebaut (Aquaporin 2).
Hohe ADH-Konzentration -> geringes Harnvolumen, maximale Konzentration (1200 mOsm/kg) Tiefe ADH-Konzentration -> grosses Harnvolumen, tiefe Konzentration (70 mOsm/kg)
Das Hormon ADH reguliert somit das Urinvolumen 

Harnstoff diffundiert trägergekoppelt von den aufsteigenden vasa recta
in den absteigenden vasa recta zurück und trägt somit dem hohen Gradienten bei (gegenläufiges Austauschsystem). Das Sammelrohr ist für Harnstoff nur papillennah durchlässig. Bei starker Antidiurese kann Harnstoff teilweise resorbiert werden, was zum Gradienten weiter beiträgt. 

• Einfacher Austauscher
  • Harnkonzentrierung: passiver Wasserentzug, der tendenziell den Konzentrationsgradienten abbaut 
• Gegenstrommultiplikation
  • Aufbau/Erhaltung des Konzentrationsgradienten (aktive Verschiebung von NaCl aus Schleifenlumen ins Interstitium) 
• Gegenläufiger Austauscher
  • Durchblutung des Nierenmarks: trägt wegen Konvektion leicht zum Abbau des Konzentrationsgradienten bei 

• Filtration
• Rückresorption (Transport)
• Sekretion (Transport)

• Erythrozyten (Hämaturie)
• Leukozyten (Leucozyturie)
• Keime (der Urin ist normalerweise steril !)
• Kristalle (-> Steine !) 

= Mass des Konzentrationsgrades

Hoch variabel: 70-1200mOsm/kg

Nephron

Die Funktionelle einheit eines Nephrons besteht aus:

• dem GLomerulus: Filtration
• den Ableitungswegen: Rückresorption und Sekretion

Moleküle mit einem Durchmesser > ca. 4 nm ("Porengrösse") können den Filter nicht passieren. Dies entspricht Proteine mit einem Molekulargewicht von ca. 40-70 kDa.
(Vgl: Albumin: ca. 70 kDa, das häufigste Protein im Blutplasma, ca. 40 g/L)
Die Zusammensetzung des Primärharns entspricht dem Plasma ohne Proteine. 

Wenn der Filter für grössere Moleküle durchlässig wird (z.B. Glomerulonephritis), treten Plasmaproteine in den Primärharn (vor allem Albumin). Diese Proteine können nicht rückresorbiert werden.
Folgen: Proteinurie (Albuminurie) -> schäumiger Urin
Hypoproteinämie (hypoalbuminämie) -> Abnahme des onkotisches Druckes im Plasma -> Oedeme 

Zahlreiche lipophile Substanzen (z.B. Steroidhormone, gewisse Arzneimittel) sind im Blut an Plasmaproteine gebunden. Nur der freie ungebundene Anteil (kann <1% sein !) kann filtriert werden.
-> Konsequenzen für die Pharmakokinetik !
Dasselbe gilt für Calzium: etwa 50% ist an Plasmaproteine gebunden 

ca 1 L/min

Die Filtrationsrate hängt vom Filtrationsdruck, von der Filterfläche (Anzahl Glomeruli) und von den Eigenschaften des Filters (Dicke, Porenweite, usw.) ab.
Der Filtrationsdruck wird vom Vas afferens reguliert (Vasodilatation oder Konstriktion) 

RBF: renal blood flow (Durchblutung der Nieren)                1000ml/min
RPF: renal plasma flow (renale Plasmaflussmenge)            600ml/min
GFR: glomerular filtration rate (glomerulare Filtrationsrate) 120ml/min

Idee: Das Konzept der Clearance ermöglicht es, die GFR (glomerular filtrations rate) und die RPF(renal plasma flow) zu bestimmen.

Definition: Plasmavolumen pro Zeiteinheit, das von einer Substanz (X) von der Niere (oder von einem anderen Organ/Prozess) vollständig befreit wird. 

Im Gleichgewicht (steady-sate):

\(C_x = {E \over [x]_{Plasma}}={Z\over [x]_{Plasma}}={{[x]_{Urin}}* Q_{Urin}\over [x]_{Plasma}}\)

• Q_Urin = Urinproduktion (z.B. L/Tag)
• E = Elimination (Ausscheidung z.B. mmol/Tag)
• [x] = Konzentration von x im jeweiligen Medium
• Z = Zufuhr/endogene Produktion (z.B. mmol/Tag)

Die Clearance einer Substanz, die vom Organismus nicht metabolisiert wird,
die in der Niere filtriert wird und die in den Tubuli weder resorbiert noch sezerniert ist entspricht der GFR (z.B. Insulin, Kreatinin)

\(C_{Kreatinin} = {E_{Kreatinin} \over [Kreatinin]_{Plasma}} = {{[Kreatinin]_{Urin} * Q_{Urin}} \over [Kreatinin]_{Plasma}}\). 

• Weil: E_Kreatinin = GFR· [Kreatinin]_Ultrafiltrat  (weder Rückresorbiert noch sezerniert)
• und weil: [Kreatinin]_Ultrafiltrat = [Kreatinin]_Plasma (Zusammensetung Ultrafiltrats entspricht Plasma ohne Proteine)
• gilt: GFR: C_Kreatinin

Die Clearance einer Substanz, die vom Organismus nicht metabolisiert wird, die in der Niere filtriert wird und die in den Tubuli noch zusätzlich vollständig sezerniert wird, entspricht der RPF (z.B. Paraaminohippurat; PAH).

Clearance des PAH:

\(C_{PAH}= {E_{PAH} \over [PAH]_{Plasma}}={[PAH]_{Urin}* Q_{Urin} \over PAH]_{Plasma}}\) 

• Weil: E_PAH = RPF· [PAH]_Plasma (PAH völlig sezerniert: kein PAH kann im venösen Plasma der V. renalis nachgewiesen werden)
• gilt: RPF = C_PAH 

Dann ist die Clearance = 0

Entspricht dem GFR

Entspricht der RPF

Je höhher die Bindungskraft, desto kleiner C