Pharmakologie Semester 6, Teil 2

• ein Halluzinogen
• EIgenschaften:
  • aus Pilz -> Psylocybe = Kahlköpfe, magic mushrooms
  • gehört zu den Tryptaminen (Melatonin, 5-HT, Bufotenin, Dimethyltryptophin)
• Mechanismus:
  • v.a. 5-HT-2A-Agonist
  • Dephosphorylierung zu Psilocin
• Wirkung:
  • Halluzination

• ein Halluzinogen
• Eigenschaften:
  • aus Peyotekaktus aus Süd/Mittelameria
• Mechanismus:
  • unselektiver 5-HT-Rez.-Agonist
• Wirkung:
  • sehr ähnlich wie LSD
  • aber 1000x schwächer
  • Wirkung langsamer beginnend, länger dauernd (aktiver Metabolit?)
• NW:
  • Übelkeit

• Halluzinogen
• Eigenschaften:
  • "Angel dust"
  • Dissoziatives Anästhetikum
  • urpsrünglich als Narkosemittel entwickelt
  • Struktur-ähnlich zu Ketamin
• Wirkung:
  • stärker psychogen als Ketamin, weniger analgetisch als Ketamin
  • Eliminations-t1/2: 3 Tage
  • Halluzinationen
  • Psychosen
  • Paranoia
  • psychische Abhängigkeit
  • neurotoxisch in Tierversuchen

• Eigenschaften:
  • aus Hanfpflanze
  • wirksame Komponente -> 9∆-Tetrahydracannabinol
• Mechanismus:
  • via Cannabinoid-Rezeptoren
  • CB1 -> zentral
  • CB2 -> peripher
  • Endogene Liganden:
    • Anandamid
    • 2-Arachadinylglycerin
• Wirkung:
  • Psychoaktivierung
  • Appetit-Förderung
  • Analgesie
  • Antiinflammatorisch ?
• Indikationen:
  • CB1-Antagonist:
    • Obesity
    • Raucherentwöhnung
    • -> 2009 verboten, weil Depressionen & Angststörungen
  • Nabilon
    • synthetisches THC-Derivat
    • Anorexie/Kachexie bei HIV
    • Antiemetikum bei Chemotherapie (Zytostatika Krebspatienten) 

1. Trizyklische Antidepressiva = TCA -> Klassisch
2. Serotonin-Spezifische-Rückaufnahme-Hemmer = SSRI
3. Noradrenalin-Spezifische-Rückaufnamhe-Hemmer = NSRI
4. α₂-Antagonisten -> Tetrazyklische Antidepressiva
5. Monoamino-Oxidase-Hemmer: reversibel <-> irreversibel

• Indikationen:
  • Depressionen
  • Angsstörungen, zur Langzeittherapie Mittel der Wahl
  • Neuropathischer Schmerz
• Anwendung/ Kinetik:
  • oral
  • gut resorbierbar
  • Wirkungseintritt nach Wochen (-> Frage nach zusätzlichem Wirkmechanismus?)
  • NW sofort
  • häufig aktive Metabolite -> t1/2 extrem lang! ->Akkumulations-Gefahr!
  • Überdosierungen nur schwer behandelbar
  • Abhängigkeits- /Missbrauchpotential gering
• Kalssische Substanzen:
  • Imipramin
  • Desipramin
  • Amitryptilin
  • Nortryptilin
     

• Mechanismus der Therapeutischen Wirkung:
  • NSMRI = Nicht-Selektive-Monoamin-Reuptake-Inhibitor
  • Präsynaptisches Neuron -> bei Membran Hemmung der Rückaufnahme von
    • -> Serotonin
    • -> Noradrenalin
• NW & ihre Mechanismen:
  • Hemmung der 5-HT-Rückaufnahme
    • Sexuelle Dysfunktion
    • Verstärkung/Schwächung von Angst
  • Hemmung der NA-Rückaufnahme
    • Tremor
    • Tachykardie
  • Hemmung der D-Rückaufnahme
    • Psychomotorische Aktivierung
    • Anti-Parkinson-Wirkung
    • Verstärkung von Psychosen
  • Hemmung der H1-Rez.
    • Benommenheit/Sedierung
    • Hypotonie
    • Gewichtszunahme
    • Verstärkung zentral-nervöser-dämpfender-W.
  • Hemmung der ACh-Rez.
    • Akkomodationsstörungen
    • Obsitpation
    • Harnverhalt
    • trockener Mund
    • Sinustachykardie
  • Hemmung der α-Adrenergen-Rez.
    • Orthostatische Hypotonie
    • Schwindel
  • Hemmung der D2-Rez.
    • Extrapyramidale Bewegungsstörungen =EPW
    • Endokrine Veränderungen

• Beispiel von Imipramin:
  • mehrere Wege
  • Hydroxylierung
  • Demethylierung! -> Entstehen von Desipramin, auch ein Wirkstoff!
  • danach Konjugation

• Interaktionen:
  • Sedative Substanzen -> Verstärkung derer Wirkung
  • Vasokonstriktive Substanzen -> Verstärkung der Wirkung
  • Anticholinerge Substanzen, z.B. Neuroleptika, Mydriatika, Spasmolytika -> Verstärkung der Wirkung
  • CYP-2D6-Hemmer, TCA werden durch jene metabolisiert
• Überdosierung:
  • Symptome wie Atropin-Vergiftung
  • Tachykarde-Arrhythmien ->β-Blocker
  • Krämpfe -> Diazepam
  • Antidot: Physostigmin= ACh-Esterase-Hemmer= Parasympatho-mimetikum

• Wirkstoffe:
  • Fluoxetin
  • Sertalin
  • (Paroxetin)
  • Venlafaxin (S-Serotonin-Noradrenalin-R-I)
  • Maprotilin (S-Noradrenalin-R-I)
• -> Unterschied zwischen SSRI & SNRI:
  • SNRI -> zusätzlich noch Antriebssteigernd
  • SSRI -> zusätzlich noch Angstlösend

• Vorteile:
  • nur gering sedierend (H1-R.)
  • nur gering Anticholinerg (ACh-R.)
  • nur gering hypotnesiv (α-R.)
  • eher Gewichtsabnahme (H1-R.)
  • keine Störung der Kardialen Erregungs-Leitung
  • zusätzlich wirksam bei Zwangsstörungen
• Nachteile:
  • NW:
    • Agitiertheit
    • Unruhe
    • Schlafstörungen
  • Interaktionen mit TCA
  • lange t1/2 -> Akkumulationsgefahr

• Interaktionen:
  • Kombination mit Serotonerge Substanzen
  • Kombination mit NSMRI = TCA
  • Interaktionen abhängig von der ∆CYP des SSRI:
    1. Sertalin
    2. Fluvoxamin
    3. Paroxetin & Fluoxetin
• Überdosierung:          -> Serotonerges Syndrom
  • Übelkeit, Erbrechen
  • Grippeartiges Gefühl
  • Halluzinationen
  • Psychomotorische-Unruhe
  • Tremor
  • Krämpf-Anfällle
  • Muskel-Zuckungen
• Therapie des Serotonergen-Syndroms: sofort SSRI absetzen!

• Wirkstoffe:
  • Mianserin
  • Mirtazepin
• Wirkung:
  • Hemmung der präsynaptischen α2-Autorezeptoren 
  • -> Vermehrte Freisetzung von:
    • Serotonin
    • NA
  • keine Wirkung via Serotonin-/NA-Rückaufnahme
  • Zusätzlich starke Hemmung der:
    • 5-HT-2-Rez.
    • 5-HT-3-Rez.
    • H1-Rez.
• NW:
  • Sedation
  • Gewichtszunahme

• Wirkstoffgruppe
  • Monoamino-Oxidase-Hemmer
  • Typ selektiv MAO-A-Hemmer
  • Typ reversible Hemmung
• Wirkmechanismus:
  • MAO-A baut selektiv NA & Serotonin ab
  • -> antidepressive Wirkung

• Wirkstoffgruppe:
  • Monoamino-Oxidase-Hemmer
  • Typ MAO-B-Hemmer
  • Typ irreversibel
• Wirkung:
  • MAO-A baut spezifisch NA & Serotonin ab -> antidepressiv
  • MAO-B baut selektiv D ab -> NW
• NW:
  • Interkation bei Zufuhr von MAO-Substraten
    • z.B. reifer fermentierter Käse -> Arrhythmien & Hypertensive-Krise
    • -> Tyramin ist ein indirektes Sympathomimetikum: Wirkungsverstärkung
    • bei Tranylcypromin: kein Tyramin-reiches Essen
• Intoxikation:
  • Tranylcypromin selber = Amphetamin-analogon -> zentral-stimulierend!
    • Halluzinationen
    • Agitiertheit
    • Tremor
    • Krämpfe

• Indikationen:
  • leichte Depression
  • Angst
  • nervöse Unruhe
• Wirkung:
  • Hyperforin = aktive Substanz
  • Hemmt Rückaufnahme von:
    • Serotonin
    • NA
    • GABA
    • Glutamat
• NW:
  • starke Induktion von CYP 3A4 -> Interaktionen
  • Photosensibilisierung

• Wirkung:
  • antidepressiv
  • verbessert Schlafqualität
  • verkürzt Einschlafzeit
  • -> seit 2009
• Mechanismus:
  • seletiver Agonist von MT1- & MT2-Rezeptoren im Hypothalamus
  • längere t1/2 als Melatonin (1-2h)
  • zusätzlich spezifischer kompetitiver Antagonist des 5-HT-2c-Rez.
• NW:
  • Kopfschmerzen
  • Schwindel
  • Übelkeit
  • Anstieg der Leberwerte -> Transaminasen

• Allgemein:
  • Kombination aus Psychotherapie & Pharmako-Therapie
• Manische Phase:
  • Li+ und Antipsychotika=Neuroleptika
  • bei Erregungszustand: Benzodiazepine
• Depressive Phase:
  • Antidepressivum
  • mit/ohne Li+
• Prophylaxe:
  • Li+
  • wenn nichtvertragen/unwirksam -> Carbamazepin (Anti-Epileptikum, fokale Anfälle)  & Valproinsäure (Anti-Epileptikum, generalisierte Anfälle, Ansencen, Migräne-Prophylaxe)

• Verabreichung, Kinetik
  • als Acetat, Citrat, Sulfat, Carbonat, Gluconat
  • max. Plasmaspiegel nach 2h
  • Wirkung erst nach 1-2 Wochen
• Mechanismus:
  • noch unklar!
  • evt. Elektrolytverschiebung
    • Li+ via Na-Kanäle in Zelle rein
    • raus via Na/K-ATPase nur mit 1/10 Geschw.!
  • evt. via Hemmung der IMP-Phosphatase
    • weniger Inositol für PIP2-Resynthese
• NW:
  • Übelkeit
  • Durchfall
  • Tremor -> β-Blocker
  • euthyreote Struma
  • Nephrogener Diabetes insipidus -> Hemmung von Vasopressin=ADH
• Intoxikation:
  • geringe Therapeutische Breite: 0.5-0.8 mM
  • bereits ab 1mM toxisch!
    • verstärkte NW
    • Krampfanfälle
    • Koma
• Therapie der Intoxikation:
  • beschleunigte Elimination
    • forcierte Diurese
    • Hämodialyse

• Wirkungen:
  • Anxiolytisch
  • Sedativ
  • Muskel-Relaxierend
  • Anti-Epileptisch
  • Amnestisch
• Indikationen:
  • kurzzeitige Therapie der Angst
  • kurzzeitige Therapie von Schlafstörungen
  • -> BDZ hier Mittel der 1.Wahl
• Mechanismus:
  • Binden an GABA_A-Rezeptor:
    • 2 α-Untereineiten
      • α1, 2, 3, 5 -> Wirkung
      • α4, 6 -> keine BDZ-Bindungsstelle
      • α1 -> sedativ, amnestisch, antiepileptisch
      • α2 -> anxiolytisch
    • 2 β-Untereinheiten
    • 1 γ-Untereinheit
    • -> Klassische BDZ unselektiv α-Untereinheiten bindend
      • Ziel: selektiv-wirksame BDZ zu entwickeln
• Kinetik:
  • je nach t1/2 andere primäre Wirkung:
    • sehr kurz -> Narkose-Einleitung (Midazolam)
    • kurz -> eher Einschlafmittel (Triazolam, Brotizolam)
    • mittel -> Durchschlafmittel (Oxazepam, Lormetazepam, Temazepam)
    • lang -> krampflösend (Lorazepam, Clonazepam)
    • sehr lang -> Anxiolyse (Nitrazepam, Diazepam, Flunitrazepam)
  • Achtung: teils aktive Metabolite
    • Diazepam -> Norazepam -> Oxazepam
  • teils auch in 1 Schritt inaktiviert 
    • Midazolam
  • Akkumulations-Gefahr!!
    • wegen aktiven Metaboliten
    • Achtung bei älteren Patienten
• NW:
  • hohes Abhängigkeits-/ Missbrauchs-Potential
• Intoxikation, deren Behandlung
  • wegen Akkumulation
  • Flumazenil:
    • t1/2 kürzer als der meisten BDZ (0.7-1.4h), Wiedergabe
    • Kompetitiver Antagonist des GABA_A-Rez.
    • (hemmt auch Z-Substanzen)
• Vergleich mit andern Anxiolytika
  • Nachteile:
    • Abhängigkeits-Potential
  • Vorteile:
    • wenig toxisch
    • schnelle Anxiolyse

• Wikrstoffgruppe:
  • Anxiolytika
• Machnismus:
  • 5-HT-1A partieller Agonist
• Vorteile:
  • nicht Abhängig-machend
  • wenig NW
• Nachteile:
  • verzögerter Wirkungseintritt -> nur bei generalisierter Angst
  • (trotz t_1/2 2-3 h)

• Vorteile:
  • wenig NW
• Nachteile:
  • Wirkungseintritt erst nach 1-3 Wochen
  • starke NW

• erste Wahl:
  • Benzodiazepine
  • Bisporon
• zweite Wahl:
  • Antidepressiva (SSRI, SSNRI, Monoclemid)
  • (Hydroxyzin -> H1-Antagonist)
  • (Meprobamat -> ein Carbamat, zentral dämpfend)
• dritte Wahl:
  • β-Blocker -> Propanolol
  • α2-Agonist -> Clonidin
  • Phytopharmakon -> Kava-Kava, Rauschpfeffer, Leberschädigung

• früher: Barbiturate
• Benzodiazepine
• Z-Substanzen, Nicht-BDZ:
  • Zolpidem
  • (Zopiclon)
  • (Zaleplon)
• Chloralhydrat
• H1-Antihistaminika
  • (Hydroxyzin, Doxylamin, Diphenhydramin)
• Neuroleptika, TCA
• Phytopharmaka (Baldrian, Hopfen)

• Wirkung: sedierend
• (Mechanismus: Verstörkung der GABA-Wirkung durch GABA_A-Rez.-Komplex)

• Wirkung:
  • gutes Einschlafmittel
  • Begünstigt physiolgogisches Schlafprofil:
    • ohne anxiolytische oder muskelrelaxierende NW
• Mechanismus:
  • Bindung an GABA_A-Rez. 
  • selektiv für α1-Untereinheit
• NW:
  • fast keine Rebound-Insomnie nach Absetzen
  • können von Flumazenil verdrängt werden
• Kinetik:
  • kurze t1/2 von 2-3h
  • (Zaleplon sogar nur 1h)

• Klassische Neuroleptika
  • eher wirksam gegen Positiv-Symptome
  • zu viel Dopamin im Meso-Limbischen Cortex -> Positive Symptome
    • D2- & D4-Rez-Antagonisten
  • NW:
    • Bedingt durch Dopamin
      • Motorische Funktionsstörunge -> Dop. in Basalganglien der Extrapyramidalbahn
      • Hormonelle Veränderungen -> Dop. in Hypothalamus-Hypophysen-Achse
      • Antiemetische Wirkung -> Dop. in Triggerzone der Medulla Oblongata
    • Bedingt durch Serotonin
      • Hemmung von 5-HT-2_A/C-Rez.
      • Reduktion der EPS
      • Gewichtszunahme
    • Bednigt durch H1-Rez.-Hemmung
      • Gewichtszunahme
      • Seiderung
    • Bedingt durch α1-Rez.-Hemmung
      • Blutdruckabfall
      • Interaktion: Verstärkung von Antihypertensiva
    • Bedingt durch M1(Muskarin)-Rez.-Hemmung
      • weniger EPS
      • Pharmakogenes Delir
      • Vegetative NW (z.B. Obstipation)
• Neue Generation an Neuroleptika
  • wirksam gegen Negativ- & Positiv-Symptome
  • zu wenig Dopamin im Meso-Cortikalen-Corex -> Negative Sympotem & Kognitive EInschränkungen
    • Primäres Dopamin-Defizit
    • Sekundäres Dopamin-Defizit durch Hemmung via Serotonin (-Überschuss)
    • -> beides behandelbar durch 5-HT2-Rez.-Inhibitoren
      • Serotonin reguliert Dopamin-Neurone unterschiedlich ja nach Orten anders

Klassische Neuroleptika

1. Phenothiazide
   • Chlorpromazin
   • Fluphenazin
   • Thioridazin
   • Flupentixol
2. Butyrophenone
   • Haloperdiol
   • (Droperidol)

• Klassisches Neuroleptikum der Gruppe Phenothiazine
• Eigenschaften:
  • rel. hohe Dosis (100mg Äquiv.)
  • starke Sedierung
  • starke vegetative NW
  • nur mässige Extrapyramidale NW

• Wirkungstoffgruppe
  • Klassisches Neuroleptikum, der Gruppe Phenothiozine
• besondere Eigenschaften:
  • geringe Äquiv.-Dosis (2mg)
  • geringe Sedierung
  • geringe Vegetative NW
  • starke Extrapyramidale Störungen

• Wirkungstoffgruppe:
  • Klassisches Neuroleptikum, der Gruppe der Phenothiazine
• besondere Eigenschaften:
  • hohe Äquival.-Dosis (100mg)
  • starke Sedierung
  • mässige Vegetative NW
  • geringe Extrapyramidale Störung

• Wirkungstoffgruppe
  • Klassisches Neuroleptikum, der Gruppe der Butyrophenone
• besondere Eigenschaften:
  • geringe Äquiv.-Dosis (2mg)
  • geringe Sedierung
  • geringe vegetative NW
  • starke Extrapyramidale NW

• sofortige Hemmung der D2-Rez.
  • aber weil Anfangs präsynaptische D2-Autorez. gehemmt -> intermediär vermehrte D-Ausschüttung
  • Wirkung erst nach 2-3 Wirkung
  • NW schon nach h
• Anwendung:
  • Einschleichend dosieren zur Minimalisierung der NW
  • Kontrolle nötig -> oft mangelnde Compliance
• Therapeutische Breite rel. gross
• hohe Metabolisierungsrate -> aktive Metabolite (Risperidon)

• Ester-Verknüpfung mit langen Fettsäuren, in Öl gelöst
  • i.m. Injektion
  • Ester nur langsam ins Blut gelangend, wenn im BLut sofort durch Esterase gespalten
  • z.B. Haldol-Decanoat, Wirkdauer 2-4 Wochen
• Verpackung in Mikro-Spähren-Partikel, biologisch abbaubare Polymere
  • aus diesen nur langsam freigesetzt
  • i.m. Injektion
  • z.B. Risperidon, Wirkdauer 2 Wochen