Pharmakologie Semester 6, Teil 2

• je höher die Blutlöslichkeit, umso länger dauert der Wirkungseintritt
  • Blut/Gas=1 -> gleiche Konzentration in Blut & Gas, damit Partialdrücke ausgeglichen
  • Blut/Gas >1 -> es braucht höhere Konzentration im Blut, damit sich die Partialdrücke ausgleichen, Anreicherung im Blut -> langsames An- & Ablfuten
  • Blut/Gas < 1 -> Gas schlecht im But löslich, schnell An- & Abflutend
• je höher die Fettlöslichkiet, umso schneller dauert der Wirkungseintritt
  • Öl/Gas hoch -> schnell im ZNS anreichernd
  • je länger die Kohlenhydratkette von Alkoholen, je lipophiler -> umso geringer die benötigte Narkotika-Konzentration 
    • aber nicht beliebig fortsetzbar (C13 -> inaktiv)

• im Einzelnen nicht bekannt
• unselektiv -> an mehreren Orten
  • -> zusammen eine narkotisierende Wirkung
  • NMDA= Glutamat-Rezeptor
  • GABA_A-Rezeptor
  • Glycin-Rezeptor
  • K⁺-Kanäle
  • ...

• Inhalationsnarkotika
  • Distickstoffoxid = N₂O = Lachgas
  • Halothan
  • Isofluran
  • Sevofluran
• Injektionsnarkotika
  • Barbiturate
  • Benzodiazepine
  • Ketamin
  • Etomidat
  • Propofol
  • Opioide (Fentanyl, Remifentanil

• Eigenschaften:
  • farbloses Gas
  • geruchs- & geschmacks-neutral
  • nicht falmmbar
  • Blutlöslichkeit = 0.5, sehr schlecht -> rasches An- & Abfluten
  • Fettlöslichkeit = 1.4
  • MAC-Wert = 105%
• Wirkungsmechanismus:
  • unklar
  • unter anderem Hemmung der NMDA-R.
• Wirkung:
  • nur schwach narkotisch (MAC!)
  • stark analgetisch
  • kaum Muskel-relaxierend
• Anwendung:
  • Kombi mit Muskelrelaxans
• NW:
  • kaum Beeinflussung von BD, Atmung, Leber-, Nieren-, Darm-Funktion
  • lange Exposition:
    • evt. Knochenmarksdepression
    • -> Blutbildsveränderung
    • wegen starkem Binden an Cobalamin -> Vit.B12-Mangel
  • postanästhetische Hypoxie = Diffusionshypoxie
    • Vorbeugung durch erhöhten O₂-anteil am Ende der Narkose

• Eigenschaften:
  • nicht brennbar
  • nicht explosiv
  • farblose Flüssigkeit
  • greift die meisten Metalle, Gummi und Plastik an
  • MAC-Wert = 0.75% -> tief!
• Wirkung:
  • gering analgetisch-wirksam
• Anwendung:
  • langsame Elimination
  • geringe Narkosebreite
• Interaktionen:
  • Verstärkt die Wirkung von Muskelrelaxantien
• NW:
  • Atemdepressiv
  • BD-Abfall
  • Reduktion des HMV, wegen Bradykardie
  • Sensibilisierung des Myokards gegen Katecholamine 
  • Leberschädigung -> Halothen-Hepatitis
    • wegen hoher Metabolisierungsrate 27%
    • Oxidation via CYP450
    • reaktives Zwischenprodukt (Chloraldehyd)
    • + NH₂-Protein -> Tri-Fluoro-Acetyliertes Fremdprotein
    • BIldung von Antikörpern!
    • 1/30'000 bei 1. Narkose
    • 1/3'000 bei 2. Narkose innerhalb 1/2 Jahr
    • 50% tötdlich

• Eigenschaften:
  • Flüssigkeit
  • nicht brennbar
  • chemisch stabil
  • sehr schlechte Löslichkeit im Blut, rasches An- & Abfluten
    • Halothan > Enfluran > Isofluran
• Anwendung:
  • sehr geringe Biotransformation (kaum Leber-/Nieren-toxisch)
    • Enfluran 3%
    • Isofluran <0.2%
• Wirkung:
  • starke Muskelrelaxation
• NW:
  • Atemdepressiv -> kontrollierte Beatmung
  • selten tonisch-klonische Krämpfe
  • negativ inotrop
  • BD-senkend
  • Reduktion der Nierendurchblutung & GFR
  • Maligne Hyperthermie

• Ursache:
  • Genetischer Defekt im Ryanodin-Rezeptor
  • autosomal dominant
• Mechanismus:
  • unkontrollierte Ca-Freisetzung aus SR
  • Wiederaufnahme & Relaxation -> ATP-abhängig
  • O2-Verbrauch
  • CO2-Produktion
  • Hyperthermie!
• Symptome:
  • Muskelzuckungen
  • Wärmebildung
  • auch:
    • Tachykardie
    • Arrhythmie
    • Azidose
    • Hyperkaliämie
• Therapie:
  • Absetzen des Narkotikums/ Muskelrelaxans
  • Gabe von Freisetzungshemmer -> Dantrolen
  • Kühlung
• Trigger:
  • depolarisierende Muskelrelaxantien
  • gasförmige Inhalations-Anästhetika
• unproblematisch bei MH:
  • nicht-depolarisierende Muskelrelaxantien
  • Lachgas
  • Schlafmittel
  • Benzodiazepine
  • Opioide

• v.a. zur Narkose-Einleitung
• schneller Wirkungseintritt, nach Sek.
• schlecht steuerbar, wenn einmal injiziert -> dann drin!

1. Umverteilungs-t1/2
   • bestimmt die anästhetische Wirkungsdauer
   • zuerst im Blut -> ZNS & gut-durchblutete-Organe -> Muskulatur & Haut -> Fett
2. Eliminations-t1/2

• Wirkstoffe:
  • Methohexital
  • Thiopental
• Mechanismus:
  • wirken am GABA_A-Rezeptor
  • in höheren Dosen unselektive Hemmung zentral-nervöser Prozesse
  • Hyperalgesie im subnarkotischen Bereich -> Kombi mit Analgetika
• Anwendung:
  • früher 1.Wahl als Schlafmittel
  • heute nur noch:
    • Narkose-Einleitung
    • Epilepsie-Therapie
• NW:
  • Suchtpotential!
  • starke Beeinträchtigung der Atmung & Herz-Kreislauf-Systems
• Interaktionen:
  • starke Induktion des CYP-Systems in der Leber
  • Wechselwirkungen mit vielen Medikamenten

• Wirkung:
  • GABA_A-Rezeptor -> Hyperpolarisation
  • Anxiolytikum (Tage/Wochen vor Eingriff)
  • Hypnotikum (vor/während/nach Hospitaliiserung)
  • postoperativ
• Anwendung:
  • kein Narkotikum -> trotzdem angewandt in Anästhesie
• Antagonist:
  • Flumazenil
  • selektiv
  • t1/2 = 0.7-1.4 h

• Ketamin
• Propofol
• Etomidat

• Wirkung:
  • sehr stark analgetisch
  • Bronchodilatatorisch
  • "Dissoziatives Anästhetikum" -> nicht schlafend, eher geistig-abwesend
  • t1/2 = 5-15 min (analgetisch länger wirksam)
    • -> für Narkose-Einleitung bei kurzen sehr schmerzhaften Eingriffen
• NW:
  • Tachykardie & BD-Anstieg!
  • Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Kopfschmerzen
  • nach Aufwachen oft quälende traumhafte Erlebnisse
    • evt. Gabe von Benzodiazepinen / Neuroleptikas
• Mechanismus:
  • Hemmung des von Glutamat-gesteurten NMDA-Rezeptors (Ca/Na/K-Kanal)

• Wirkung:
  • nicht-analgetisch
  • euphroisch, aphrodisierend, entspannend
• Mechanismus:
  • Aktivierung des GABA_A-Rezeptors
  • Wirkdauer 5-7min
• NW:
  • weil schlecht wasserlösliches Phenol-Derivat -> Injektion als Ölemulsion: Schmerzen bei Einstichstelle
  • Senkung des BD
  • vorübergehende Apnoe -> kontrollierte Beatmung
  • Propofol-Infusions-Syndrom:
    • metabolische Azidose
    • Rhabdomyolyse
    • Nieren-Versagen
    • Bradykardie
  • Missbrauchpotential

• Definition:
  • Utergruppe der Opioide
  • = Alkaloide
  • aus Opium extrahiert = getrocknete MIlch des "Schlafmohns"
  • (meist auch dazugezählt) halbsynthetisch abgeleitete Stoffe des Mohns
    • Heroin
    • Hydromorphon
    • Oxycodon
• Wirkung:
  • v.a. an Opioid-Rezeptoren des Thalamus wirksam
  • hemmen schmerzleitende Neuronen
  • erhöhen Schmerzschwelle
  • im limbischen System EEG-Veränderungen wie im Schlaf (Bewusstsein!)

• Definition:
  • binden an Opioid-Rezeptoren im ZNS
  • heterogene Gruppe von Stoffen, synthetische & natürliche
  • Opidoide müssen keine Opiate sein
• Endogene Opioid-Peptide:
  • Enkephaline
  • Endorphine
  • ...
• Wirkungs-Mechanismus auf 3 Ebenen:
  1. Periphere Nozizeptoren
     • antiproliferativ
     • antiphlogistisch
  2. Hinterhorn des RM
     • Tractus spinothalamicus -> asszendierende Bahnen
  3. Mesencephalon, Limbisches System, Hirnstamm
     • descendierende Schmerzmodulation
• Interaktion mit Benzodiazepam:
  • Opioide allene -> Atemdepression
  • Benzodiazepine alleine -> keine Atemdepression
  • Kombi -> krasse Atemdepression!
• Wirkung:
  • Herz-Kreislauf:
    • Sympathikus-Hemmung
    • Zentrale Vagus-Aktivierung(Parasympathikus-Aktivierung)
    • Vasodilatation
    • Stimulation der Histamin-Freisetzung aus Mastzellen (v.a. Morphin)
    • Infusions-Geschw. & Dosis
    • Medikamenten-Interaktion
• NW:
  • Obstipation

• μ1 und μ2:
  • Gehirn
  • Wirkung:
    • Analgesie
    • Atemdepression
    • Herz-Kreislauf-Effekte
    • Miosis
• μ2:
  • Spinal
  • Wirkung:
    • Analgesie
    • Magen-Darm-Trakt (Obstipation)
    • Euphorie
    • Sucht
• μ3:
  • peripher
  • Wirkung:
    • Analgesie
    • Magen-Darm-Effekte
    • Juckreiz
• κ:
  • Gehirn & Spinal
  • Wirkung:
    • Analgesie
    • Sedierung
    • Dysphorie
• δ:
  • Gehirn & Spinal
  • Wirkung:
    • Magen-Darm-Wirkung
    • modulierende Wirkung
• ORL1:
  • =Opioid-Rezeptor-like-1-Rezeptor
  • Ligand -> Nocicpetin
  • Opioid-Agonisten binden mit nur ganz geringer Affinität, und Nociceptin bindet nicht an die klassischen Opioid-R.
  • Wirkung ist Hyperalgesie und viele weitere

• Alkohol
• Cannabis (?) -> Hyperalgesie?
• Alraune (Scopalamin = Kompetitiver Acetylcholin-Antagonist)
• Cocain

• medikamentös induzierte kontrollierte Bewusstlosigkeit
• Schmerzausschaltung
• evt. Muskelerschalffung für Abdomen-/Thorax-OP's
• balancierte Anästhesie -> Kombination verschiedener Medikamente
• Anders:
  • Regionalanästhesie
    • gezielte Ausschaltung RM-naher & peripherer Nerven
    • via Lokalanästhesie

1. Reine Agonisten
   • MOrphine
   • Pethidin
   • Fentanyl
   • Sufentanil
   • Alfentanil
   • Codein
   • Methadon
   • Heroin
2. Agonist-Antagonist
   • Pentazocine
   • Butorphanol
   • Nalbuphin
   • Buprenorphin
   • Nalorphin
3. Antagonist
   • Naloxon
   • Naltrexon

• Anwendung:
  • normalerweise: gut fettlöslich -> einfacher zu dosieren
  • Ausnahme: Remifentanil ist schlecht fettlöslich, trotzdem gut dosierbar
  • -> Abbau durch unspezifische Plasma- & Gewebe-Esterasen
    • schneller Abbau!
    • so viele Esterasen im Plasma, t1/2 unabhängig von Infusions-Dauer
    • z.B. bei Fentanyl anders, längere Infusionsdauer -> t1/2 zunehmend!
  • wenn Infusion entfernend -> Wirkung gleich weg

• Vergleich Fentanyl & Morphin
• generell:
  • ältere Patienten -> Medik. stärker wirkend, niedrigere Dosis nötig
• Fentanyl bei Jungen:
  • interindivid. Variabilität kleiner als bei Morphin, weil reine Substanz

• Spezielles Opiat
• Agonist-Antagonist
• Wirkung:
  • Agonist: Analgetisch wie Morphin
  • Antagonist: am zentralen µ1/µ2-R. -> Reversion der Atemdepression

• Spezielles Opiat
• Reiner Antagonist
• Wirkung:
  • keine Analgesie
  • Reversion der Atemdepression
• Anwendung:
  • Dosis 1-4µg/kg KG
  • Wirkdauer 30-45min!
  • weniger lang wirksam als Medikamente, deren NW sie hemmen sollen

• Muskelrelaxation -> Möglichkeit der künstlichen Beatmung
• Einteilung:
  1. Depolarisierende
  2. Nicht-depolarisierende
• Wirkung:
  • kompetitive Hemmung der neuromuskulären Übertragung an der motorischen Endplatte
  • reversibel
  • polare Substanzen -> nicht durch Blut-Hirn-Schranke, keine zentrale Wirkung
    • -> Kombination mit Narkotika & Analgetika

Succinylcholin = Succamethonium

• Wirkung:
  • Agonist
  • Abbau nicht durch ACh-Esterase sondern -> Pseudo-(Plasma-/Butyryl-)Cholinesterase
    • nicht in 1-2ms, sondern 7-12 min!
  • Dauerdepolarisation, kein erneutes AP möglich
  • Anfangs Muskelzuckungen -> Faszikulationen
• Anwendung:
  • rasche Anschlagszeit
  • Genetische Variabilität der Pseudo-Cholinesterase:
    • homozygot-typisch     -> E_t^µ/ E_t^{µ   -> normales Ansprechen}
    • ^{heterozygot-atypisch ->}  E_t^µ / E_t^a  -> Wirkung verlängert 50-100%
    • homozygot-atypisch -> E_t^a / E_t^a -> Wirkung verlängert um 4-8h
• NW (Buch):
  • Serum-Kalium-Anstieg
    • BD-Anstieg
    • Tachykardie
  • äussere Augenmuskeln-Kontraktur -> Druckanstieg im Bulbus
  • Chron. denervierte Muskeln -> Kontraktur!

• Wirkung:
  • kompetitive Antagonisten am ACh-R.
  • wasserlöslich -> keine zentrale Wirkung
  • nur i.v. Applikation
  • Elimination v.a. über Leber & Niere -> Leberinsuffizienz & Nierenversagen: Akkumulation
• Wirkstoffe:
  • Rocuronium:
    • schneller Wirkungseintritt, intermediate-Acting(20-50min)
    • Steroidal Compounds
  • Vecuronium:
    • mittellang wirksam, intermediate-Acting(20-50min)
    • Steroidal Compounds
  • Pipecuronium:
    • Steroidal Compounds
    • long-Acting (>50min)
  • Atracurium:
    • zerfällt nach Gabe spontan, kein Abbau durch Leber/Niere (gut für Leber-kranke)
    • Benzyl-iso-quinolinium compounds
    • Intermediate-acting (20-50min)
  • Mivacurium:
    • Benzyl-iso-quinolinium compounds
    • short-Acting (15-20min)
• Monitoring:
  • TOF= Train-Of-Four
  • 0% & 70-80% besetzte R. -> TOF=4
  • 80-95% besetzte R. -> TOF=2
  • 100% besetzte R. -> TOF=0

• Reversion der Hemmung durch NIcht-Depolarisierende Muskelrelaxantien
• Blockade der ACh-Esterase -> erhöhte Konzentration von ACh gegenüber Nicht-Dep.
• geht nicht durch Blut-Hirn-Schranke
• immer zusammen mit Glykopyrronium=Parasympathikolytikum
  • Blockade des muskACh-R.
  • sonst Bradykardie

•  Reversion der Blockade durch Nicht-Depolarisierende-Muskelrelaxantien
• synthetischer Zucker (modifiziertes Gamma-Cyclodextrin, innen lipophil, aussen Hydrophil
• mit den Steroidalen (nicht mit Benzylisocholinischen) M.Relax. -> Enkapsuliereung
• -> Konzentrationsgradient der ndMR aus motorischer Endplatte in Intravasalraum, "nachrutschen", schnelle Elimination! -> 2-3 min
• Komplexausscheidung über Niere

• beteiligt bei:
  • Parkinson (Dopamin-Mangel)
  • Narkolepsie (Dopamin-Mangel)
  • Hyperaktivitätsstörungen bei Kindern
  • Antiemetika (D2-Hemmer)
  • Schizophrenie (D2-Hemmer)
• Funktionen:
  • Motorische Aktivität
  • Verhalten
  • Erbrechen
  • Hemmung der Prolaktin-Sekretion
  • Belohnungsbahnen
• Hirnstrukturen:
  • Substantia nigra
  • Nucleus accumbens
  • Basalganglien
  • Tegmentum
  • Hypothalamus
• Rezeptoren:
  • D1 & D5 -> Gs, cAMP-Stimulation
  • D2, D3, D4 -> Gi, cAMP-Hemmung, K+Kanal-Stimulation, Ca-Kanal-Hemmung

• Funktion:
  • Verhalten
  • Stimmung
  • Zentrale BD-Regulation
  • Angst
• HIrnstrukturen:
  • Locus coeruleus 
  • Frontaler Cortex -> Stimmung, Aufmerksamkeit, Konzentration, via Beta1 & Alpha2
  • Limbisches System -> Emotionen, Energie, Müdigkeit, Psychomotorische Stimulation
  • Cerebellum -> Tremor
  • Hirnstamm -> kardivaskuläres Zentrum für BD
  • Herz -> Tachykardie
• Rezeptoren:
  • Alpha1 -> Gq: PLC -> IP3 + DAG
  • Alpha2 -> Gi: cAMP-Hemmung, K+Kanal-Aktivierung, Ca-Kanal-Hemmung
  • Beta1-3 -> Gs: cAMP-Stimulation

• Wirkung:
  • Appetit
  • Schlaf-Wach-Rhythmus
  • Angst
  • Depression
  • Verhalten
  • Halluzination
  • Steuerung autonomer & endokriner Funktionen (Temp. & BD)
  • Schmerz
• Hirnstrukturen:
  • Raphe Kerne
  • Frontal Cortex -> Stimmung
  • Basal Ganglien -> Akathisia(=nicht stillsitzen können), Agitation, Zwang, Besessenheit
  • Hypothalamus -> Appetit, Bulimie
  • Hirnstamm/Schlafzentrum -> Insomnia
  • RM -> sexuelle Dysfunktion
  • Chemorezeptor-Trigger-Zone des Hirnstamms -> Nausea & Erbrechen
• Rezeptoren:
  • 5HT1       -> Gi
    • 5HT(1A)-Agonist: Urapidil=Antihypertensivum, Buspiron=Anxiolytikum
    • 5HT(1D)-Agonist: Triptane (Migräne)
  • 5HT2       - > Gq
    • 5HT(2A)-Antagonist: Schizophrenie
  • 5HT3        -> Ionenkanal
    • 5HT3-Antagonist: Ondansetron (Erbrechen)
  • 5HT4,6,7  -> Gs
  • 5HT5        -> ?
  • unselektiver 5HT-Agonist -> LSD (Halluzinogen)
  • 5HT-Rückaufnahme-Hemmer= SSRI Antidepressiva

• Mechanismus:
  • Lokalanästhesie -> Hemmen der Na-Kanäle
  • Vasokonstriktion ->  Rückaufnahme von Na hemmend
  • Psychostimulation -> zentrale Rückaufnahme-Hemmung von D, 5-HT, NA
• Wirkung kurzzeitige Einnahme kleiner Dosen:
  • Fight-Flight-Fright-Reaktion
    • gesteigerte Aufmerksamketi
    • motorische Hyperaktivität
    • Puls-Erhöhung
    • Vasokonstriktion
    • BD-Erhöhung
    • Anstieg der Körpertemp.
    • Bronchienerweiterung
    • Pupillenerweiterung
  • Unterdrückung von Müdigkeit, Appetit, Schlafbedürfnis 
  • Craving -> Verlangen nach Stoff
  • Bewusstseins-Klarheit & gesteigerte Geistige Präsenz ( -> Erschöpfung)
  • Angs, Depression, Paranoide Wahnvorstellungen
  • fortschreitender Koordinationsverlust, Tremor, Krampfanfälle
• Wirkung bei chronischer Einnahme hoher Dosen:
  • Angst
  • Schlafmangel
  • übersteigerte Wachheitszustände
  • Misstrauen
  • Wahnvorstellungen
  • Verfolgunsgangst
  • ausgeprägte Aggressionsneigung (toxisch paranoide Psychose)
  • sexuelle Störungen
  • schwere depressive Verstimmung
  • Zwischenmenschliche Konflikte
  • (.. können Tage-Wochen nach Absetzen der Droge anhalten)
  • akute Kardiovaskuläre & Neurovaskuläre Komplikationen (Schlaganfall, Arrhythmien, Krampfanfälle)
  • Crack Babies (jittery Baby Syndrome) -> gefässverengendes Cocain macht fetale Hypoxie

• Metabolismus:
  • v.a. in Leber
  • Benzoylecgonine
  • im Urin bis 10 Tage nachweisbar
  • im Haar über Monate nachweisbar
• Applikationsarten & Kinetik:
  • oral, Coca-Blätter-Kauen
    • 5-10 min bis Wirkungseintritt
    • Rausch 45-90 min
    • 150ng/ml im Plasma
  • oral, Cocain-HCl
    • 10-30 min bis Wirkungseintritt
    • 150-200ng/ml im Plasma
  • intranasal, Schnupfen von Cocain-HCl
    • 2-3min bis Wirkungseintritt
    • 30-45 min Rausch
    • 150ng/ml im Plasma
  • intravanös, Cocain-HCl
    • 30-45 sek bis Wirkungseintritt
    • 10-20min Rausch
    • 300-400ng/ml im Plasma
  • Rauchen, Cocapaste
    • 8-10 Sek bis Wirkung
    • 5-10min Rausch
    • 300-800ng/ml
  • Rauchen, freie Base
    • 8-10 sek bis Wirkung
    • 5-10min Rausch
    • 800-900ng/ml im Plasma
  • Rauchen, Crack
    • 8-10sek bis Wirkung
    • 5-10 min Rausch