Pharmakologie Semester 6, Teil 2

• erste Wahl:
  • Benzodiazepine
  • Bisporon
• zweite Wahl:
  • Antidepressiva (SSRI, SSNRI, Monoclemid)
  • (Hydroxyzin -> H1-Antagonist)
  • (Meprobamat -> ein Carbamat, zentral dämpfend)
• dritte Wahl:
  • β-Blocker -> Propanolol
  • α2-Agonist -> Clonidin
  • Phytopharmakon -> Kava-Kava, Rauschpfeffer, Leberschädigung

• früher: Barbiturate
• Benzodiazepine
• Z-Substanzen, Nicht-BDZ:
  • Zolpidem
  • (Zopiclon)
  • (Zaleplon)
• Chloralhydrat
• H1-Antihistaminika
  • (Hydroxyzin, Doxylamin, Diphenhydramin)
• Neuroleptika, TCA
• Phytopharmaka (Baldrian, Hopfen)

• Wirkung: sedierend
• (Mechanismus: Verstörkung der GABA-Wirkung durch GABA_A-Rez.-Komplex)

• Wirkung:
  • gutes Einschlafmittel
  • Begünstigt physiolgogisches Schlafprofil:
    • ohne anxiolytische oder muskelrelaxierende NW
• Mechanismus:
  • Bindung an GABA_A-Rez. 
  • selektiv für α1-Untereinheit
• NW:
  • fast keine Rebound-Insomnie nach Absetzen
  • können von Flumazenil verdrängt werden
• Kinetik:
  • kurze t1/2 von 2-3h
  • (Zaleplon sogar nur 1h)

• Klassische Neuroleptika
  • eher wirksam gegen Positiv-Symptome
  • zu viel Dopamin im Meso-Limbischen Cortex -> Positive Symptome
    • D2- & D4-Rez-Antagonisten
  • NW:
    • Bedingt durch Dopamin
      • Motorische Funktionsstörunge -> Dop. in Basalganglien der Extrapyramidalbahn
      • Hormonelle Veränderungen -> Dop. in Hypothalamus-Hypophysen-Achse
      • Antiemetische Wirkung -> Dop. in Triggerzone der Medulla Oblongata
    • Bedingt durch Serotonin
      • Hemmung von 5-HT-2_A/C-Rez.
      • Reduktion der EPS
      • Gewichtszunahme
    • Bednigt durch H1-Rez.-Hemmung
      • Gewichtszunahme
      • Seiderung
    • Bedingt durch α1-Rez.-Hemmung
      • Blutdruckabfall
      • Interaktion: Verstärkung von Antihypertensiva
    • Bedingt durch M1(Muskarin)-Rez.-Hemmung
      • weniger EPS
      • Pharmakogenes Delir
      • Vegetative NW (z.B. Obstipation)
• Neue Generation an Neuroleptika
  • wirksam gegen Negativ- & Positiv-Symptome
  • zu wenig Dopamin im Meso-Cortikalen-Corex -> Negative Sympotem & Kognitive EInschränkungen
    • Primäres Dopamin-Defizit
    • Sekundäres Dopamin-Defizit durch Hemmung via Serotonin (-Überschuss)
    • -> beides behandelbar durch 5-HT2-Rez.-Inhibitoren
      • Serotonin reguliert Dopamin-Neurone unterschiedlich ja nach Orten anders

Klassische Neuroleptika

1. Phenothiazide
   • Chlorpromazin
   • Fluphenazin
   • Thioridazin
   • Flupentixol
2. Butyrophenone
   • Haloperdiol
   • (Droperidol)

• Klassisches Neuroleptikum der Gruppe Phenothiazine
• Eigenschaften:
  • rel. hohe Dosis (100mg Äquiv.)
  • starke Sedierung
  • starke vegetative NW
  • nur mässige Extrapyramidale NW

• Wirkungstoffgruppe
  • Klassisches Neuroleptikum, der Gruppe Phenothiozine
• besondere Eigenschaften:
  • geringe Äquiv.-Dosis (2mg)
  • geringe Sedierung
  • geringe Vegetative NW
  • starke Extrapyramidale Störungen

• Wirkungstoffgruppe:
  • Klassisches Neuroleptikum, der Gruppe der Phenothiazine
• besondere Eigenschaften:
  • hohe Äquival.-Dosis (100mg)
  • starke Sedierung
  • mässige Vegetative NW
  • geringe Extrapyramidale Störung

• Wirkungstoffgruppe
  • Klassisches Neuroleptikum, der Gruppe der Butyrophenone
• besondere Eigenschaften:
  • geringe Äquiv.-Dosis (2mg)
  • geringe Sedierung
  • geringe vegetative NW
  • starke Extrapyramidale NW

• sofortige Hemmung der D2-Rez.
  • aber weil Anfangs präsynaptische D2-Autorez. gehemmt -> intermediär vermehrte D-Ausschüttung
  • Wirkung erst nach 2-3 Wirkung
  • NW schon nach h
• Anwendung:
  • Einschleichend dosieren zur Minimalisierung der NW
  • Kontrolle nötig -> oft mangelnde Compliance
• Therapeutische Breite rel. gross
• hohe Metabolisierungsrate -> aktive Metabolite (Risperidon)

• Ester-Verknüpfung mit langen Fettsäuren, in Öl gelöst
  • i.m. Injektion
  • Ester nur langsam ins Blut gelangend, wenn im BLut sofort durch Esterase gespalten
  • z.B. Haldol-Decanoat, Wirkdauer 2-4 Wochen
• Verpackung in Mikro-Spähren-Partikel, biologisch abbaubare Polymere
  • aus diesen nur langsam freigesetzt
  • i.m. Injektion
  • z.B. Risperidon, Wirkdauer 2 Wochen

• Kombi mit Antihypertensiva -> Verstärkte Wirkung
• Kombi mit Sedativa (Alkohol, BDZ...) -> Verstärkte Wirkung
• Kombi mit L-Dopa, Dopamin-Agonisten -> Reduzierte wirkung
• Kombi mit TCA -> z.T. verstärkte Wirkung

• Erregungszustände
  • -> v.a. Schizophrenie
  • Manische Phase
  • Akuter Psychotischer Anfall
  • Panikanfall
• Vergiftung mit Psychotomimetika
  • (z.B. Psilocybin, Cannabis-> Substanzen, die gestörte Ich-Empfindungen & Halluzinationen machen)
• Nausea
  • nicht bei Schwangeren
• Anästhesie
  • Neuroleptanalgesie
• Chorea Huntington
  • zur Behandlung der Hyperkinesien
• Chronische Schmerzen
  •  zur Wirkungs-Verstärkung von Analgetika

• Wirkstoffklasse:
  • Neuroleptikum der 2.Generation
• Wirkung:
  • 5-HT-₂-Hemmung, α-Rez.-Hemmung, H1-Hemmung, M1-Hemmung
  • (D2- &) D4-Rez.-Hemmung
    • Besonders hohe Affinität für D4-Rez.
    • kaum Extrapyramidale NW durch D2-Rez.
• NW:
  • kaum EPS
  • reversible Agranulocytose!
• Interaktionen:
  • Rauchen -> vermindert Wirkung (Induktion des Abbaus via CYP-1A2)
  • SSRI -> verstärken Wirkung, 10x mehr (Hemmen den Abbau)
• Anwendung:
  • zur Behandlung Therapie-Resistenter Schizophrenie

• Wirkstoffgruppe:
  • Nicht-Klassisches Neuroleptikum
• Eigenschaft
  • Struktur & Wirkung ähnlich wie Clozapin
  • Depot-Präparat (Olanzapin-Pamoat)
  • momentan das am häufigsten verwendete Neuroleptikum!
• Wirkung:
  • ähnlich wie Olanzapin
• NW
  • kein Agranulocytose!
  • Gewichtszunahme
  • Somnolenz
  • (anders als Clozapin -> EPS, aber weniger als klassische N.)
• Interaktion:
  • Rauchen induziert via CYP-1A2 dessen Abbau

• Wirkstoffgruppe:
  • Nicht-Klassisches Neuroleptikum
• Wirkung:
  • Hemmung des D2-Rez.
  • Hemmung der 5-HT_2C/2A-Rez.
• Anwendung:
  • Engere Wahl zur Schizophrenie-Behandlung
  • wirksam gegen positive & negative Symptome
• NW:
  • Sedierung
  • Orthostatische Beschw. & Tachykardie -> wegen α-Adrenz.-Hemmung
  • Sexual- & Menstruations-Störungen -> wegen Anstieg des Prolaktin-Spiegels
  • evt. Malignes Neuroleptisches Syndrom

• Wirkstoffklasse
  • Nicht-Klassisches Neuroleptikum
• Wirkung:
  • besonders hohe Affinität/wirkung auf:
    • Hemmung des 5-HT-2-Rez.
    • Hemmung des D-2-Rez.
    • Hemmung des α1-Rez.
• NW:
  • wenig NW
  • kaum EPS
  • α1-Antagonismus -> Toleranz nach längerer Einnahme
• Anwendung:
  • lange Eliminationszeit -> Gabe 1x täglich (t1/2=3d)

• Wirkstoffklasse
  • Nicht-Klassisches Neuroleptikum
• Wirkung:
  • hohe Affinität für 5-HT-_2A-Rez. -> Hemmung
  • partieller Agonist an D2- und 5-HT-_1A-Rez. !!
    • (Aktivierung des 1A-Serotonin-Rez. -> antidepressiv)
    • kein Dopamin -> agonistisch
    • erhöhte NT -> antagonistisch
• NW:
  • Schlafstörungen
  • Akathisie
  • Tremor
  • geringes Risiko für EPS & Spätdyskinesien (nach jahrelanger Einnahme, bes. nach Absetzen)
• Interaktionen:
  • Hemmer von CYP-3A4 & CYP-2D6 -> verstrkte Wirkung
  • Induktoren von CYP-3A4 & CYP-2D6 -> abgeschwächte Wirkung
    • -> Metabolisierung!

1. Glutamat-Hypothese
   • Selektive-Glycin-Reuptake-inhibitoren in Entwicklung
   • weil Antagonisierung von NMDA (Phencyclidin) -> Psychosen-induzierend
     • folglich kann NMDA-Koaktivierung Psychosen hemmen!
     • Glycin, D-Serin, D-Alanin, D-Cycloserin, Sarcosin
     • -> Reduktion von Negativ-Symptomen
2. Neurokinin-3-Antagonisten
3. Cholezystokinin
   • CCK-Gen-Polymorphismus der CCK-Defizit macht -> höheres Schizophrenie-Risiko

• = CRH
• wirkt zentral
• für diagnostische Tests vom Hypophysenvorderlappen

• = GHRH
• wirkt zentral
• für diagnostische Tests bei Wachstumsstörungen

• = GHIH
• wirkt zentral und/oder peripher
• Indikation: GIT-Blutungen, senkt den BD im Splanchnicus-Gebiet -> wichtig in der Chirurgie

• Somatostatin-Agonist
• aber mit längerer Wirkdauer
• Indikation:
  • Endokrine Tumore: Karzinoid, Glucagon-om
  • Akromegalie

• GnRH-Rezeptor Agonist
• veränderte AS-Sequenz: 
  • 6.Stelle -> D-Ser-tBu anstelle von Glycin
  • 10.Stelle -> N-EtNH₂ anstelle von Gly-NH₂
• t1/2= 1-2h -> verlängert im Vergleich zu GnRH(4min)
• kontinuierliche Gabe:
  • kurzfristige Steigerung von LH/FSH
  • dann verminderte Sekretion wegen Desensibilisierung: Herunterregulieren des GnRH-Rezeptors
  • nach 2-3 Wochen reversibler Abfall der Sexualhormone -> funktionelle Kastration
  • Indikation:
    • hormonabhägige Prostata-CA's
    • Endometriose
    • Mamma-CA
    • bei Triebtätern
• einmalige Gabe:
  • gesteigerte FSH/LH-Sekretion
  • oft für Diagnosestellung
• pulsatile Gabe:
  • gesteigerte FSH/LH-Sekretion
  • -> hypothalamisch bedingte Sterilität

• Blockade der hypophyysären GnRH-Rezeptoren                    -> Antagonist
• Hemmung der FSH/LH-Ausschüttung (ohne vorherige Stimulation)
• Indikation:
  • Verhindern des vorzeitigen Eisprungs bei Fertilitätsbehandlung
• KI:
  • Schwangerschaft & Stillzeit
  • Postmenopausal
• mehrere AS verändert (1-3, 6, 10)
• t1/2 = ca. 30min

• = GnRH
• Indikation:
  • hypothalamische Amenorhöe
  • Hypogonadismus beim Mann
  • Kryptorchismus
• t1/2: nur 4min

• Wikrung:
  • androgen
  • anabol
  • fördert Wachstum & Differenzierung der männlichen Fortpflanzungsorgane
• Indikation:
  • Androgenmangel, zur Substitutions-Therapie
  • primärer & sekundärer Hypogonadismus beim Mann
  • Doping, Anabolikum
• Kinetik:
  • kurze t1/2
  • oral -> keine Wirkung
  • transdermale Applikation

• Wirkung:
  • androgen
  • anabol
  • fördert das Wachstum & Differenzierung der Fortpflanzungs-Organe
• Indikation:
  • primärer & sekundäerer hypogonadismus beim Mann
  • Androgenmangel -> Substitutionstherapie
  • Doping, Anabolikum
• Kinetik:
  • i.m.
  • alle 2-4 Wochen

• Wirkung:
  • androgen
  • anabol
  • fördert das Wachstum & Differenzierung der Fortpflanzungs-Organe
• Indikation:
  • primärer & sekundäerer hypogonadismus beim Mann
  • Androgenmangel -> Substitutionstherapie
  • Doping, Anabolikum
• Kinetik:
  • oral

• Anti-Androgen
• Androgen-Rezeptor-Antagonist
• Wikrung:
  • kompetitive Hemmung der Androgen-Wirkung
  • unterdrückt Spermiogenese & Libido
• Indikation:
  • Mann:
    • Prostata-CA
    • Triebverbrecher
  • Frau:
    • schwere Acne vulgaris
    • Hirsutismus
    • androgene Alopezie
    • Hormon-Ersatz in Menopause

• kompetitiver Androgen-Rezeptor-Antagonist
• Wirkung:
  • unterdrückt Libido & Spermiogenese
• Indikation:
  • Mann:
    • Prostata-CA
    • Triebtäter
  • Frau:
    • Hirsutismus
    • androgene Alopezie
    • schwere Acne vulgaris
    • Hormonersatz in Menopause
• Kinetik:
  • beim Mann: 100-200mg
  • bei Acne: 2mg

• Alpha-Reduktase-Hemmer
• Wirkung:
  • in verschiedenen Organen ist oft Dihydro-Testosteron wirksam ("potenter") 
  • in diesen Geweben (Prostata, Haarfollikel) anti-androgene Wirkung
• Indikation:
  • benigne Prostata-Hyperplasie
  • androgene Alopezie

• SERM= Selektiver Estrogen-Rezeptor Modulator
• Mechanismus:
  • bindet an AF2-Bereich des E-R.
  • Konformationsveränderung -> Blockade
  • je nach Gewebe: Überwiegen der Supressoren/Aktivatoren
  • diese binden an AF1-Bereich
• Wikrung:
  • im Brustgewebe: anti-östrogen
  • Indikation -> ER-positives Mamma-Ca
• NW:
  • im Endometrium schwach agonistisch
  • evt- Endometrium-Hyperplasie 

• SERM= Selektiver Estrogen-Rezeptor Modulator
• Mechanismus:
  • bindet an AF2-Bereich -> blockiert via Konformationsänderung
  • in Hypophyse wirksam
  • v.a. Co-Repressoren bindend an AF1-Bereich
  • Estradiol kann nicht neg.Feedback auf Hypophyse machen
• Wirkung:
  • Enthemmte FSH-Ausschüttung aus Hypophyse
• Indikation:
  • Reproduktionsmedizin, bei Kinderwunsch, anovulatorischen Zyklen

• Estrogen:
  • stabilisiert das Endometrium, verhindert Durchbruch-Blutungen
  • induziert Expression von Progesteron-Rez. -> ermöglicht Wirkung der Gestagen-Komponente
• Gestagen:
  • Beeinflussung des Tuben- & Uterus-Sekrets
  • Beeinflussung des Ei-Transports
• beides?:
  • Hemmung des durch LH-Peak in Zyklusmitte ausgelösten Eisprungs
  • Störung der Funktion/ Architetktur des Endometriums
  • Beeinflussung der Viskosität & Menge des Zervikal-Schleims -> Behinderung der Spermien-Aszension

• Thromboemolisches & Cardiovaskuläres Risiko
  • v.a. Estrogen-Komponente
• RF:
  • über 35 J.
  • hoch dosiertes 50µg Ethinylestradiol
  • sonstige Cardio-Vaskuläre-RF:
    • Nikotin
    • Hypertonie
• Mamma-Ca: keine Riskio-Erhöhung
• Leberzell-Adenom: 1/200'000, reversibel
• "positive" NW:
  • protektiv für Endometrium- & Ovarial-CA (RR=0.4)

• Def.: kalssische fixe Kombination aus Gestagen & Estrogen,
• Anwendung:
  • Mikropille: möglichst tief dosiertes Ethinylestradiol <50µg
  • während >21 Tagen (aber absetzen ab 25.Tag bis 35.Tag -> Menstruation)
• Indikation:
  • Frauen mit Androgenisierungs-Symptomen:
    • Seborrhö
    • Acne
    • leichter Hirsutismus
  • Behandlung mit Anti-Androgener Gestagen-Komponente
    • z.B. Cyproteronacetet (Gestagen, kompetitiver Antagonist am Androgen-R.)
    • Dienogest (ein Gestagen, auch antiandrogen: Rezeptor-Blocker)

• Dosis an Estrogen & Gestagen variiert über die Zeit
• 2-Stufen Einphasen: Estrogen konstant, Gestagen in 2.Hälfte nach 11 Tagen höher
• 3-Stifen Einphasen: 6 Tage, 5 Tage, 10 Tage -> Ziel möglichst niedriger Estrogen-Dosis (Thromboembolie-Risiko)