Osteoporose
bla
bla
Pharmakokinetik der Bisphosphonate
• sehr schlechte orale Bioverfügbarkeit: 0,6 – 4 % (!) STEX STEX STEX
• kurze HWZ im Blut (30 – 120 min) , schnelle Umverteilung in Knochen
• schnelle Aufnahme in den Knochen
• Akkumulierung im Knochen (20 – 70 %)
• sehr lange Speicherung im Knochen (Jahre)
• fast vollständige renale Eliminierung (50 – 80 %)
• praktisch keine Metabolisierung (geringe Toxizität).
Bisphosphonate: Dosierungsregime
Entweder 1x pro Woche/Monate oder alle halbe Jahre
Strontiumranelat
• stimuliert Knochenaufbau und hemmt Knochenabbau
• Strontium-Ionen (Sr2+) werden (analog zu Ca2+) in Knochengewebe eingebaut
• Bioverfügbarkeit ca. 25%, geringe Bindung an Plasmproteine
Estrogenmangel Auswirkung auf Osteoporose
Wofür steht HRT? Wann wird es genutzt?
Hormon Replacement Therapie
Ab der Menopause, um das Frakturrisiko zu verringern
Therapieschemata der Hormon-Ersatz-Therapie
• Kontinuierliche Monotherapie
• Sequentielle Estrogen/Gestagen Therapie
• Kontinuierliche Estrogen/Gestagen Therapie
• Knochenumbau positiv, Frakturrisiko: - 3.9 %
• Effekte abhängig von der Knochenart
• Behandlung: mögl. bald, und (mind. 7 Jahre) lang.
• Gestagenzusatz: Senkung des Risiko für Endometriumkarzinom
Estradiol
Sexualhormon
Estriol
Sexualhormon
Estron
Sexualhormon
Ethinylestradiol
Sexualhormon
Vitamin D: Struktur, Resorption, Wirkform
• Sammelbegriff für Antirachitische Wirkstoffe vom Secosteroid-Typ
• (Öffnung des Ringes B von 7,8-Dehydrocholesterol)
• konjugiertes Triensystem
• in Lösung: Gleichgewicht zwischen s-cis und s-trans (zw. C6 und C7)
• Absorption: passiv aus Dünndarm und anschließend über Chylomikronen
• im Blut: Bindung an D-binding-protein
• eigentliche Wirkform: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 (Calcitriol)
• Calcitriol („Vitamin D“) ist eine Hormon!
Biosynthese des Calcitriols
Die Vitamin D-Signaltransduktion
Alfacalcidol: Struktur, Indikation, bei welcher Patientengruppe?
Indikation: Rachitis, Osteomalazie, Osteoprose
Alfacalcidol: bei niereninsuffizienten Patienten
Paricalcitol: Indikation
Zelldifferenzierende und proliferationshemmende Wirkungen (auf Keratinozyten) dominieren => zur topischen Therapie der Psoriasis (Schuppenflechte)! Vorteil: geringe Auswirkungen auf den Calciumstoffwechsel
Dihydrotachysterol
Indikation: Rachitis, Osteomalazie, Osteoprose Wirkstoffe:
- Calcifediol: bei Patienten mit Lebererkrankungen
Colecalciferol
Vitamin D3
Regulator des Calciumstoffwechsels, Proliferationshemmer, Differenzierungsinduktor
Calcipotriol
Zelldifferenzierende und proliferationshemmende Wirkungen (auf Keratinozyten) dominieren
=> zur topischen Therapie der Psoriasis (Schuppenflechte)!
Vorteil: geringe Auswirkungen auf den Calciumstoffwechsel
Tacalcitol
Zelldifferenzierende und proliferationshemmende Wirkungen (auf Keratinozyten) dominieren
=> zur topischen Therapie der Psoriasis (Schuppenflechte)!
Vorteil: geringe Auswirkungen auf den Calciumstoffwechsel
DMARD
Disease Modifying antirheumatic drugs
Osteoporose Definition
„Progressive systemische Skeletterkrankung, die durch Verminderung der Knochenmasse und Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes mit entsprechend reduzierter Festigkeit und erhöhter Frakturneigung charakterisiert ist.“ (WHO, 1994)
Welche Knochen sind häufig betroffen?
Unterarm, Oberschenkelhals, Wirbelkörper und Hüftknochen
Warum sind Oberschenkelhalsbrüche besonders gefährlich?
heikel, größtes Problem, da bei Brechen lebensgefährlich => Blutversorgung unterbrochen
Wieviel % der Weltbevölkerung sind in etwa an Osteoporose erkrankt? Wieviele Menschen sind in etwa in Deutschland erkrankt?
200 Millionen von ca. 8 Milliarden Menschen => 2,5%
davon etwa 80% Frauen
7-8 Millionen
Wieviel % des Körpergewichts macht die Knochenmasse aus?
15%, ist ein ziemlich fixer Wert
Funktion und Aufbau des Knochens
• Funktionen der 220 Knochen (15% des Körpergewichts):
– Stütz- und Schutzfunktion (für innere Organe)
– Mineral-Speicherfunktion (insb. Calcium)
• Eigenschaften und Aufbau
– funktionsangepasste Knochengeometrie
– Belastungsabhängige Mischung kompakten und spongiosen Knochens
– Bälkchenarchitektur (bei Osteoporose besonders betroffen) mit Ausbildung von Knotenpunkten
– lamelläre Strukturierung des Knochengewebes
– seilförmig angeordnete Kollagenmoleküle und „cross-linking“
Zusammensetzung und Funktion des Knochens
Zusammensetzung:
• 30 % organisch
• 70 % anorganisch
• knochenspezifische Zellen(stehen im Normalzustand im Gleichgewicht zueinander):
- Osteozyten: Strukturgebende Zellen
- Osteoblasten: Aufbau
- Osteoklasten: Abbau
Funktion:
• Stütz- und Schutzfunktion
• Reservoir für Mineralstoffe
Oktaeder-Struktur der Apatite
Struktur des Knochens (Querschnittsbild)
Calcium als Basistherapeutikum: Calciumkreislauf im Knochen (Schaubild), Auswirkung einer verminderten Calciumresorption,
• Problem: verminderte intestinale Ca2+-Absorption im Alter führt zum Anstieg des PTH (Parathormon) Spiegels und zur Senkung der Calcitoninfreisetzung: Knochenabbau
Parathormon und Calcium haben nämlich gegenläufige Funktionen => Parathormon fördert Ca-Ausbau => Knochenabbau
Calcium => hemmt Knochenabbau
• Ca2+ Supplementation verzögert Knochenabbau, reduziert Frakturrisiko (deshalb ist Calciumsupplementation ab Menopause sinnvoll)
• DAGO (Deutsche Arbeitsgemeinschaft Osteoporose): Substitution von 1000 mg Ca2+/d empfohlen (zusammen mit VD); Kombinationstherapie.
Ab- und Aufbau des Knochens: Remodeling
Was für Phasen gibt es?
• Umbauphasen
• Ruhephase (quiescence)
• Aktivierungsphase (activation)
• Resorptionsphase (resorption)
• Umschaltphasen (reversal)
• Anbauphasen (formation early = Bildung von Osteoiden und formation late = Osteoid-Mineralisation)
• Calcium-Mobilisation im Rahmen der Calcium-Homöostase
• Ziele
– Ersatz des alten Knochengewebes
– Adaption an neue Belastungsanforderungen
– Reparatur des beschädigten Knochens (Mikrofrakturen).
Regulation der Osteoklastenaktivierung (Schaubild)
Faktoren, die den Knochenstoffwechsel beeinflussen
Pathophysiologie der Osteoporose, Wann liegt laut WHO eine Osteoporose vor?
• Verringerung der Knochendichte (bone mineral density (BMD)
• Umverteilung der Knochenmasse
• Änderung der trabekulären Struktur
WHO: „Eine Osteoporose liegt vor, wenn die BMD um -2.5 oder mehr Standardabweichungen vom Mittelwert junger Erwachsener abweicht“
Welche Formen der Osteoporose gibt es?
primäre Formen (95%): juvenile (Pubertät, ist sehr selten), postmenopausale (Typ I), Menopause, 50-70 Jahre), senile (Typ II, Senium, über 70 Jahre)
allgemein: postmenopausal wird als "über 50" bezeichnet
sekundäre Formen (5%): durch Tumore,
Medikamente (z.B. PPI(durch pH Hochregulation geht Resorption von Ca runter, 35% Wahrscheinlichkeit dass Osteoporose entsteht, Glucocorticoide führen auch zu Osteoporose),
Mangelernährung, Immoblisiation, endokrinologische Störungen und Glasknochenkrankheit
Möglichkeiten der Osteoporosetherapie
Calcitonin: Aufbau, WM
• 32 AS-Polypeptid der Schilddrüse
• hemmt Protonenpumpe der Osteoklasten (akute Inaktivierung)
• analgetische Wirkung (Mechanismus unklar): günstig zur Schmerzbehandlung akuter Frakturen
• Speciesunterschiede (physiologische Produktion):
Lachs: 2500 IE/mg, sehr ähnlich dem Menschlichen, Faktor 10 wirksamer als menschliches Calcitonin
Human: 150-200 IE/mg (Produktion in den C-Zellen der Schilddrüse)
• Reduktion der Frakturrate: widersprüchliche Studienergebnisse
keine Surrogatparameter
Parathormon: andere Bezeichnung, Aufbau, Bildungsort, Bindungsort, Applikation
andere Bezeichnungen: PTH, Parathyrin
• 84 AS-Polypeptid der Nebenschilddrüse; entscheidend für Wirkung AS 1-34.
• Prä-Prohormon: 115 AS, Prohormon: 100 AS
• PTH bindet zwei GPCR (GS)
• Akkumulation, gesteigerte Aktivität und verlängerte Lebensdauer der Osteoblasten (bei Applikation der richtigen Sequenz): Knochenaufbau (Erhöhung der trabekulären [Bälkchen] Knochenanteile)
• Hemmt Ausscheidung von Ca2+, fördert Hydroxylierung von VD3
•anaboler (bei intermittierende Gabe) und kataboler (bei kontinuierlicher Gabe) Effekt sind über das Dosierungsintervall steuerbar
• Studie (2001) an 1637 postmenopausalen Frauen, 20 µg/d PTH (1-34), 21 Monate: Risiko für vertebrale und nicht-verterale Frakturen drastisch (69 bzw. 40 %) gesenkt
• PTH (1-84); PTH (Teriparatid, 1-34): subkutane Applikation.
Fluoride: WM
• osteoanabol: stimulieren die Proliferation und Aktivität der Osteoblasten
• Einlagerung schwerlöslicher Fluoridkristalle: höhere Knochenfestigkeit
• Indikation: Primäre Formen der Osteoporose
Bisphosphonate Grundstruktur
Osteoporose-Therapie
an R strukturell modifizierbar
Phosphonat: Bindung an C
-
- 1 / 51
-
Lernkarten
Osteoporose Definition
„Progressive systemische Skeletterkrankung, die durch Verminderung der Knochenmasse und Verschlechterung der Mikroarchitektur des Knochengewebes mit entsprechend reduzierter Festigkeit und erhöhter Frakturneigung charakterisiert ist.“ (WHO, 1994)
Welche Knochen sind häufig betroffen?
Unterarm, Oberschenkelhals, Wirbelkörper und Hüftknochen
Warum sind Oberschenkelhalsbrüche besonders gefährlich?
heikel, größtes Problem, da bei Brechen lebensgefährlich => Blutversorgung unterbrochen
Wieviel % der Weltbevölkerung sind in etwa an Osteoporose erkrankt? Wieviele Menschen sind in etwa in Deutschland erkrankt?
200 Millionen von ca. 8 Milliarden Menschen => 2,5%
davon etwa 80% Frauen
7-8 Millionen
Wieviel % des Körpergewichts macht die Knochenmasse aus?
15%, ist ein ziemlich fixer Wert
Funktion und Aufbau des Knochens
• Funktionen der 220 Knochen (15% des Körpergewichts):
– Stütz- und Schutzfunktion (für innere Organe)
– Mineral-Speicherfunktion (insb. Calcium)
• Eigenschaften und Aufbau
– funktionsangepasste Knochengeometrie
– Belastungsabhängige Mischung kompakten und spongiosen Knochens
– Bälkchenarchitektur (bei Osteoporose besonders betroffen) mit Ausbildung von Knotenpunkten
– lamelläre Strukturierung des Knochengewebes
– seilförmig angeordnete Kollagenmoleküle und „cross-linking“
Zusammensetzung und Funktion des Knochens
Zusammensetzung:
• 30 % organisch
• 70 % anorganisch
• knochenspezifische Zellen(stehen im Normalzustand im Gleichgewicht zueinander):
- Osteozyten: Strukturgebende Zellen
- Osteoblasten: Aufbau
- Osteoklasten: Abbau
Funktion:
• Stütz- und Schutzfunktion
• Reservoir für Mineralstoffe
Oktaeder-Struktur der Apatite
Struktur des Knochens (Querschnittsbild)
Calcium als Basistherapeutikum: Calciumkreislauf im Knochen (Schaubild), Auswirkung einer verminderten Calciumresorption,
• Problem: verminderte intestinale Ca2+-Absorption im Alter führt zum Anstieg des PTH (Parathormon) Spiegels und zur Senkung der Calcitoninfreisetzung: Knochenabbau
Parathormon und Calcium haben nämlich gegenläufige Funktionen => Parathormon fördert Ca-Ausbau => Knochenabbau
Calcium => hemmt Knochenabbau
• Ca2+ Supplementation verzögert Knochenabbau, reduziert Frakturrisiko (deshalb ist Calciumsupplementation ab Menopause sinnvoll)
• DAGO (Deutsche Arbeitsgemeinschaft Osteoporose): Substitution von 1000 mg Ca2+/d empfohlen (zusammen mit VD); Kombinationstherapie.
Ab- und Aufbau des Knochens: Remodeling
Was für Phasen gibt es?
• Umbauphasen
• Ruhephase (quiescence)
• Aktivierungsphase (activation)
• Resorptionsphase (resorption)
• Umschaltphasen (reversal)
• Anbauphasen (formation early = Bildung von Osteoiden und formation late = Osteoid-Mineralisation)
• Calcium-Mobilisation im Rahmen der Calcium-Homöostase
• Ziele
– Ersatz des alten Knochengewebes
– Adaption an neue Belastungsanforderungen
– Reparatur des beschädigten Knochens (Mikrofrakturen).
Regulation der Osteoklastenaktivierung (Schaubild)
Faktoren, die den Knochenstoffwechsel beeinflussen
Pathophysiologie der Osteoporose, Wann liegt laut WHO eine Osteoporose vor?
• Verringerung der Knochendichte (bone mineral density (BMD)
• Umverteilung der Knochenmasse
• Änderung der trabekulären Struktur
WHO: „Eine Osteoporose liegt vor, wenn die BMD um -2.5 oder mehr Standardabweichungen vom Mittelwert junger Erwachsener abweicht“
Welche Formen der Osteoporose gibt es?
primäre Formen (95%): juvenile (Pubertät, ist sehr selten), postmenopausale (Typ I), Menopause, 50-70 Jahre), senile (Typ II, Senium, über 70 Jahre)
allgemein: postmenopausal wird als "über 50" bezeichnet
sekundäre Formen (5%): durch Tumore,
Medikamente (z.B. PPI(durch pH Hochregulation geht Resorption von Ca runter, 35% Wahrscheinlichkeit dass Osteoporose entsteht, Glucocorticoide führen auch zu Osteoporose),
Mangelernährung, Immoblisiation, endokrinologische Störungen und Glasknochenkrankheit
Möglichkeiten der Osteoporosetherapie
Calcitonin: Aufbau, WM
• 32 AS-Polypeptid der Schilddrüse
• hemmt Protonenpumpe der Osteoklasten (akute Inaktivierung)
• analgetische Wirkung (Mechanismus unklar): günstig zur Schmerzbehandlung akuter Frakturen
• Speciesunterschiede (physiologische Produktion):
Lachs: 2500 IE/mg, sehr ähnlich dem Menschlichen, Faktor 10 wirksamer als menschliches Calcitonin
Human: 150-200 IE/mg (Produktion in den C-Zellen der Schilddrüse)
• Reduktion der Frakturrate: widersprüchliche Studienergebnisse
keine Surrogatparameter
Parathormon: andere Bezeichnung, Aufbau, Bildungsort, Bindungsort, Applikation
andere Bezeichnungen: PTH, Parathyrin
• 84 AS-Polypeptid der Nebenschilddrüse; entscheidend für Wirkung AS 1-34.
• Prä-Prohormon: 115 AS, Prohormon: 100 AS
• PTH bindet zwei GPCR (GS)
• Akkumulation, gesteigerte Aktivität und verlängerte Lebensdauer der Osteoblasten (bei Applikation der richtigen Sequenz): Knochenaufbau (Erhöhung der trabekulären [Bälkchen] Knochenanteile)
• Hemmt Ausscheidung von Ca2+, fördert Hydroxylierung von VD3
•anaboler (bei intermittierende Gabe) und kataboler (bei kontinuierlicher Gabe) Effekt sind über das Dosierungsintervall steuerbar
• Studie (2001) an 1637 postmenopausalen Frauen, 20 µg/d PTH (1-34), 21 Monate: Risiko für vertebrale und nicht-verterale Frakturen drastisch (69 bzw. 40 %) gesenkt
• PTH (1-84); PTH (Teriparatid, 1-34): subkutane Applikation.
Fluoride: WM
• osteoanabol: stimulieren die Proliferation und Aktivität der Osteoblasten
• Einlagerung schwerlöslicher Fluoridkristalle: höhere Knochenfestigkeit
• Indikation: Primäre Formen der Osteoporose
Bisphosphonate Grundstruktur
Osteoporose-Therapie
an R strukturell modifizierbar
Phosphonat: Bindung an C
Was ist bei der Einnahme von Bisphosphonaten zu beachten? WM Bisphosphonate
erst Calcium, (Tabletten, Joghurt, etc.) frühestens 2h später,
Bisphosphonate, reichlich Wasser, danach halbe Stunde sitzenbleiben o. stehen ,durch Ca Komplexierung Targeting an Knochen
Bisphosphonate: Übersicht über alle relevanten Vertreter und deren Struktur, Struktur der Reste und Wirkungsbeziehungen, physikalisch chemische Eigenschaften
R1: durch OH gute Wirksamkeit
R2: Unterscheidung stickstoffhaltig und stickstoffrei wichtig!! Stickstoffhaltig stärker wirksam, anderer Wirkmechanismus
*: Mononatriumsalz
**: Dinatriumsalz
-> reizende Wirkung , da im sauren Magen Umwandlung in Säure
Die Salz haben eine -at Endung
klein, Polar, sauer, gute Löslichkeit, schlechter Resorption
Potenz der Bisphosphonate
Molekularer Mechanismus auf zellulärer Ebene: Stickstofffreie Bisphosphonate, Beispiele
Beispiele: Etidronat, Clodronat
N-freie Bisphosphonate werden von der Typ-II-Aminoacyl-tRNA-Synthetase in die Phosphatkette des ATP eingebaut: Für Osteoklasten toxisch.
Ja auch für andere Zellen toxisch, Trick, wg. Ca Bindung (fest, komplex) Anreicherung in Knochen => nicht BV=> Osteoklast => phagozytiert Bisphosphonate (aktive Aufnahme) => da drin tötet Bisphosphonat Osteoklast
Molekularer Mechanismus auf zellulärer Ebene: Stickstoffhaltige Bisphosphonate
Etidronat
Osteoporose-Therapeutikum: Bisphosphonat (Nicht-Stickstoffhaltig)
Clodronat
Osteoporose-Therapeutikum: Bisphosphonat (Nicht-Stickstoffhaltig)
Bindung von Risedronat an Farnesylpyrophosphat-Synthase (FPPS)
SAR der Bisphosphonate
Indikationsbereiche der Bisphosphonate
NW von Bisphosphonaten
Kieferschmerzen
Pharmakokinetik der Bisphosphonate
• sehr schlechte orale Bioverfügbarkeit: 0,6 – 4 % (!) STEX STEX STEX
• kurze HWZ im Blut (30 – 120 min) , schnelle Umverteilung in Knochen
• schnelle Aufnahme in den Knochen
• Akkumulierung im Knochen (20 – 70 %)
• sehr lange Speicherung im Knochen (Jahre)
• fast vollständige renale Eliminierung (50 – 80 %)
• praktisch keine Metabolisierung (geringe Toxizität).
Bisphosphonate: Dosierungsregime
Entweder 1x pro Woche/Monate oder alle halbe Jahre
Strontiumranelat
• stimuliert Knochenaufbau und hemmt Knochenabbau
• Strontium-Ionen (Sr2+) werden (analog zu Ca2+) in Knochengewebe eingebaut
• Bioverfügbarkeit ca. 25%, geringe Bindung an Plasmproteine
Estrogenmangel Auswirkung auf Osteoporose
Wofür steht HRT? Wann wird es genutzt?
Hormon Replacement Therapie
Ab der Menopause, um das Frakturrisiko zu verringern
Therapieschemata der Hormon-Ersatz-Therapie
• Kontinuierliche Monotherapie
• Sequentielle Estrogen/Gestagen Therapie
• Kontinuierliche Estrogen/Gestagen Therapie
• Knochenumbau positiv, Frakturrisiko: - 3.9 %
• Effekte abhängig von der Knochenart
• Behandlung: mögl. bald, und (mind. 7 Jahre) lang.
• Gestagenzusatz: Senkung des Risiko für Endometriumkarzinom
Estradiol
Sexualhormon
Estriol
Sexualhormon
Estron
Sexualhormon
