Opioide & andere starke Analgetika

Antitussivum: Opioid (Morphinan-Derivat)

rechtsdrehend, methyliert: Antitussivum (vollsynthetisch aus Cyclohexanon etc. darstellbar)

• geringe Affinität zu µ-Rezeptor

• Wirkung über NMDA- und Sigma-Rezeptoren (?)

Analgetikum: Opioid (Benzomorphan-Derivat)

in De NICHT im Handel!

Analgetikum: Opioid 

• synthetisches, abgespecktes Morphin
• Tyraminstruktur (keine phenolische OH!)
Metaboliten: •

Nor-Pethidin wirkt antikonvulsiv
• Esterhydrolyse: → Inaktivierung!

Analgetikum: Opioid

Methadon: ist Racemat aus S- & R-Enantiomer

• ist das S-Enantiomer: doppelt so wirksam wie rechtsdrehendes Enantiomer

• peroral gute BV (im ggs. zu Morphin)

• langsamer Wirkungseintritt (30 min, kein Kick!) → Substitution bei Opioidabhängigen

Analgetikum: Opioid (Methadon-Derivat)

• i.v.-Applikation, da rel. polar und wasserlöslich

• zur operativen und postoperativen Schmerzkontrolle

• geringe Nebenwirkungen!

• schneller Wirkungseintritt!

• kurze Wirkung und keine Kummulation oder aktiven Metabolite!

• 100-fach stärker analgetisch wirksam als Morphin

• kurze HWZ von 30 min, Metabolismus via CYP3A4: Nor-Fentanyl ist aktiver Metabolit
• TTS, da klein und lipophil

Zentraler Piperidinring ist für Bindung an µ-Rezeptor (Asp147) essentiell; ähnliche Bindung an µ-Rezeptor wie Morphin:

Analgetikum: Opioid (Fentanyl-Derivat)

Remifentanil aufgrund der spaltbaren Ester sehr kurz wirksam: → Kurzzeitnarkose!

Analgetikum: Opioid (Fentanyl-Derivat)

Analgetikum: Opioid (Fentanyl-Derivat)

• aromatisches Ringsystem

• quartäres C-Atom

• tertiärer Stickstoff

Meptazinol, Tilidin, Tramadol

Analgetikum: Opioid (Non-Morphinan-Derivat)

• gemischter Agonist/Antagonist am µ-Rezeptor (geringe Atemdepression, geringe Suchtgefahr)
• cholinerge Wirkung

• als Racemat

• geringe BV (hoher first-pass Effekt): → nur parenteral!

Analgetikum: Opioid (Non-Morphinan-Derivat)

• analgetische Wirkung teils über Hemmung der Wiederaufnahme von Serotonin und Noradrenalin
• auch antitussiv

• keine Atemdepression, keine Modulation der Darmmotilität

• therapeutisch: „Cis“-Derivat

• peroral, rektal, i.m.

Analgetikum: Opioid (Non-Morphinan-Derivat)

• Prodrug! N-Demethylierung: aktiver Metabolit

• als Racemat (trans-Verb. aktiver als cis-Verb.)

• in Kombination mit Naloxon (Morphinantagonist)

• Hydrierung der Doppelbindung: Wirkungsverlust

Analgetikum: Opioid (Non-Morphinan-Derivat)

• analgetisch, muskelrelaxierend

• keine Wirkung an Opiatrezeptoren!

• Modulation von M-Kanälen = spannungsabhängige K-Kanäle im ZNS

• binden an Opiatrezeptoren, allerdings findet keine Aktivierung statt

• anderer Bindungsmodus → Beweglichkeit der TM3 und 7 ist eingeschränkt

Antidot: Opioid-Antagonist

• bei Morphinvergiftungen

• heben auch Nebenwirkungen auf

• ZNS-gängig!

Antidot: Opioid-Antagonist

• bei Morphinvergiftungen 

• heben auch Nebenwirkungen auf 

• ZNS-gängig!

Antidot: Opioid-Antagonist

• nicht ZNS-gängig!

• Aufhebung peripherer NW der Opiate unter Erhalt der analgetischen Wirkung (im ZNS)

• bei Opioid-induzierter Obstipation

Antidot: Opioid-Antagonist

• nicht ZNS-gängig! 

• Aufhebung peripherer NW der Opiate unter Erhalt der analgetischen Wirkung (im ZNS) 

• bei Opioid-induzierter Obstipation

• Endogene Opioid-Peptide

• Opium-Alkaloide (Morphin-Wirktyp)

• Halbsynthetische Opioide

• Vollsynthetische Opioide

Einteilung nach Funktionalität:

1. Agonisten (Morphin etc.)

2. Antagonisten (Naloxon), löst nicht Schmerz aus sondern antagonisiert nur Rezeptor

3. Partielle Agonisten (Buprenorphin)

4. Gemischte Agonisten/Antagonisten (Pentazocin)

•G_i/G₀-gekoppelte GPCRs 

• Extrazellulärere N-Terminus bindet Ligand

• Intrazellulärer C-Terminus ist an Signaltransduktion beteiligt

• Modulation der Aktivität/Lokalisation: durch Phosphorylierung

• Protektive Wirkungen für Organismus

• Sedativ, atemdepressiv, antitussiv, dysphorisch (Stimmung sinkt), miotisch, antidiuretisch, obstipierend (durch Wasserretention)

Vier Typen:

1. MOP (M = µ = Morphin: greift hier hauptsächlich an; OP = Opioid)

2. KOP (K = κ = Ketocyclazocin)

3. DOP (D = δ = deferens; im Vas deferens der Maus gefunden): analgetische Wirkung umstritten

4. NOP = ORL (N = Nociceptin; ORL = opioid-receptor-like): 

• bindet keine Opioide vom Morphin-Typ

• selektiver endogener Agonist: Nociceptin

• Alle Opioid-Analgetika vom Morphin-Typ haben Präferenz

• Vermittelt analgetische Wirkung (hauptsächlich)

• Vermittelt unerwünschte Nebenwirkungen

• analgetisch, aber erhebliche Nebenwirkungen

• bei gemischten Agonisten/Antagonsiten (Pentazocin, nicht in De zugelassen, aber in USA)

an allen synaptischen Schaltstellen der Nozizeption:

Rückenmark, Thalamus, Hypothalamus, limbisches System, Striatum, Formatio reticularis.

a) Öffnung postsynaptischer Kalium-Kanäle: HYPERPOLARISATION

b) Schließung präsynaptischer Ca²⁺-Kanäle: Substanz P und Glutamat-Freisetzungshemmung.
→ Verminderung der Erregbarkeit von Neuronen! (Wirkung an Ionenkanälen)

Enkephaline und Endorphine:

• Oligopeptide, keine Morphinalkaloide

• Entstehen aus Präkursor-Proteinen (ein großes Protein, aus der Sequenz abgeschnitten wird)

• Gemeinsame Teilsequenz: Tyr-Gly-Gly-Phe

• Tyr ist für die Bindung an die Opioid-Rezeptoren wichtig.

Leu-Enkephalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

β-Endorphin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

Dynorphin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu

Met-Enkephalin: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met

Analgetikum: Opioid

• Therapeutischer Goldstandard

• Enthält Teilstruktur (Tyramin) der Enkephaline:

Wannenform durch Dobi begünstigt

Tyraminstruktur ist Vorausetzung!

protonierter N17: bindet an Asp147
phenolische OH: bindet an His297 → Codein (Methoxygruppe) bindet kaum

Antagonisten:

• binden tiefer in die Bindungstasche

• Substituent am N17: liegt zwischen Transmembranäre Domänen TM3 und TM6