MPT Butterweck
Molekulare Pharmakologie und Toxikologie
Molekulare Pharmakologie und Toxikologie
TSH
Thyroid stimulierendes Hormon --> führt in der Schilddrüse zur Produktion und Ausschüttung von Thyroxin (TH)
ist ein Hypophysenhormon
GH
Das Wachstumshormon führt in vielen Organen/Geweben zum Wachstum
ist ein Hypophysenhormon
ACTH
Adrenocorticotropin (ACTH) führt in der Nebenniere zur Ausschüttung von Cortisol
ist ein Hypophysenhormon
Negative Rückkoppelung am Beispiel des CRH
CRH stimuliert den Hypophysenvorderlappen zur Aussendung von ACH, welches die Nebenniere zur Ausschüttung von Cortion anregt. Das Cortison stoppt am Hypophysenvorderlappen die Ausschüttung von ACTH und gleichzeitig die Ausschüttung von CRH am Hypothalamus.
Es wird quasi die Konzentration des Hormons im Blut "gemessen" und dem obersten Regelzentrum (Hypothalamus) zurückgemeldet. Dort wird ein IST-SOLL Vergleich vorgenommen und führt zu einer Erhöhung der RH oder IH Freisetzung worauf die Produktion des Hormons verringert wird.
Steuerung der Produktion von Schilddrüsenhormonen
- Hypothalamus schüttet TRH aus
- Der Hypophysenvorderlappen schüttet TSH aus
- Die Schilddrüse produziert T3 und T4 Hormone, welche ins Blut freigelassen werden
Jod
- Jod ist ein essentielles Spurenelement und muss mit der Nahrung zugeführt werden. Es ist bspw. in Milch und Fischprodukten enthalten.
- täglicher Bedarf laut WHO: 150 - 300 µg
- übermässiges Jod wird wieder ausgeschieden: 80% mit dem Harn und 20% mit dem Kot
- Jodmangel ist weit verbreitet. Zur Prophylaxe wird Kochsalz iodiert.
Wirkungen von T3 auf den Organismus
- Grundumsatz wird erhöht --> Sauerstoffverbrauch steigt, Energiegewinnung steigt, Thermogenese steigt
- Blut --> Blutglucose steigt
- Kohlenhydrastoffwechsel --> Glycogenabbau steigt
- Lipidstoffwechsel --> Fettsäuresynthese steigt, Lipolyse steigt
- Cholesterinstoffwechsel --> Cholesterinsynthese steigt, Cholesterinumsatz und -abbau steigt, Cholesterinspiegel (netto) sinkt
- Wachstum --> STH (Wachstumshormon) steigt
- Differenzierung --> Hirnentwicklung wird gefördert, Anlage des Knochewachstums
Hypothyreose
Erkrankung der Schilddrüse: Schilddrüsen Insuffizienz
- negatives Feedback an die Schilddrüse ist minimal
- T3, T4 Spiegel erniedrigt
- TSH Spiegel erhöht
- Ursachen: Schilddrüsengewebeunterentwicklung (Aplasie), Iodmangel, Iodverwertungsstörungen, fehlende TSH Freisetzung
- Symptome: leichte Ermüdbarkeit, allgemeine Schwäche, Frieren, Desinteresse, Konzentrationsschwäche, Angina Pectoris, Durchblutungsstörungen, Kopfschmerzen, Impotenz, Haarausfall, rheumatische Beschwerden, Übergewicht, kühle, trockene, schuppige und blasse Haut, glanzloses, struppiges Haar
- Therapie: Verabreichung von T3, T4 in Form von Levothyroxinpräparaten
Hyperthyreose
Erkrankung der Schilddrüse: Schilddrüsen Überfunktion
- negatives Feedback an die Schilddrüse ist maximal
- T3, T4 Spiegel erhöht
- TSH Spiegel erniedrigt
- Ursachen:
- Autoimmunerkrankung: Morbus Basedow; Autoantikörper gegen das TSH werden entwickelt
- Folge einer funktionellen Autonomie: T3 und T4 werden auch ohne Stimulation durch TSH gebildet
- Symptome: innere Unruhe, Nervosität, Gewichtsabnahme, Fingertremor, Wärmeintoleranz, feuchte Haut, Schwitzen, gesteigerter Appetit, Schlafstörungen...
- Therapie: Thyreostatische Therapie, Medikamente unterdrücken die Hormonbildung
Steuerung Wachstumshormon
- GHRH stimuliert den Hypophysenvorderlappen zur Produktion von GH
- Somatotropin (GH) wird ausgeschüttet und gelangt in die Leber. Dort wird Somatomedine gebildet.
- Die Ausschüttung von GHRH wird von Somatostatin (GH-IH) reguliert und gehemmt.
Wirkung Somatotropin
Wirksamkeit ist streng artspezifisch:
- Lipolye steigt
- Blutzuckerspiegel steigt
- Muskelaufbau steigt
- Knochenwachstum steigt
Störungen der Wachstumshormone
- Minderwuchs:
Wachstumsstörungen können auf allen Ebenen des Systems ausgelöst werden (Hypothalamus, Hypophyse, Leber) bspw. durch Mangel des GHRH (Pygmäen) - Riesenwuchs:
- Eosinophiles Adenom: wachstumshormonproduzierender Tumor der Hypophyse
- Riesenwuchs vor Verschluss der Epiphysenfugen
- Akromegalie bei Beginn der Erkrankung im Erwachsenenalter
- Gigantismus: Exzessive GH Produktion während der Kindheit
Aufbau und Funktion der Nebenniere
Die Nebenniere ist kreisförmig und unterteilt sich in verschiedene funktionelle Schichten: (von innen nach aussen)
- Medulla: bildet die "Katecholamine" Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin
- Zona Reticularis: bildet die Sexualhormone
- Zona Fasciculata: bildet Glucokorticoide (Cortisol) ür den Glucosehaushalt
- Zona Glomerulosa: bildet MIneralokorticoide (Aldosterone) für den Na+, K+ und Wasserhaushalt
Glucocorticoide
- C-21 Steroide
- Bildung in der Zona fasciculata
- Regulation des Kohlenhydratstoffwechsels (aber auch Fett- und Eiweissstoffwechsel)
- antiphlogistische (entzündungshemmende) Eigenschaften
Mineralocorticoide
- C-21 Steroide
- Bildung in der Zona glomerulosa
- Regulation der Synthese von Na+ Transport Proteinen
Androgene
- C-19 Steroide
- Bildung in der Zona reticularis
- Sexualhormone
Wirkung der Glucocorticoide
- Generelle Stoffwechselwirkungen
- Förderung der Gluconeogenese (Synthese von D-Glucose aus organischen Nicht-Kohlehydratvorstufen)
- Katabole Wirkung, Proteinabbau, negative Stickstoffbilanz
- lipolytische Wirkungen, Fettverlust
- Blutzucker steigt
- Wasser- und Elektrolythaushalt
- bestimmte Glucocorticode haben auch eine mineralocorticoide Wirkung
- Förderung der Natriumretention (Zurückhaltung im Organismus)
- vermehrte Kaliumausscheidung
- hypocalcämische Wirkung (Calciumspiegel sinkt stark ab)
- Antiphlogistische Wirkungen (entzündungshemmend)
- hemmen frühe und späte entzündliche Reaktionen
- Ödembildung, Kapillardilatation, Fibrinablagerungen, Migration von Leukozyten, Kapillarproliferation, Fibroblastenproliferation, Kollagenablagerungen
- diese Wirkungen sind die Basis für die breite therapeutische Anwendung der Glucocorticoide
Mangel an Glucocorticoiden
- Morbus Addison
- Nebenniereninsuffizienz durch Autoimmunerkrankungen, Tumore, Infektionen
- Glucocorticoid-Konzentration sint
- CRH und ACTH sind erhöht
- Appetitlosigkeit, Übelkeit, Gewichtsverlust, verminderte Leistungsfähigkeit, Blutdruckabfall
- Adrenogenitales Syndrom, AGS
- kongenitale adrenal Hyperplasie (Vergrösserung der Nebenniere)
- keine oder geringe Synthese von Glucocorticoiden (Enzymdefekte), CRH und ACTH sind erhöht
- Akkumulation von Substanzen mit androgener Wirkung (Maskulinisierung)
- zum Teil auch Salzverlustsyndrom
Substitutionstherapie mit Cortisol bzw. Cortison
Überschuss an Glucocorticoiden
- Morbus Cushing
- vermehrte Sekretion an CRH und ACTH durch Funktionsstörungen in Hypothalamus und Hypophyse
- Glucocorticoide können die ACTH Sekretion nicht unterdrücken
- Stammfettsucht, Büffelnacken bei schlanken Extremitäten, monfärmiges Gesicht, rote bis zyanotische Gesichtsarbe, Osteoporose, Spontanfrakturen, Müdigkeit, Atrophie der Genitalien, Libidoverlust, Impotenz
Überschuss an Glucocorticoiden
- Morbus Cushing
- vermehrte Sekretion an CRH und ACTH durch Funktionsstörungen in Hypothalamus und Hypophyse
- Glucocorticoide können die ACTH Sekretion nicht unterdrücken
- Stammfettsucht, Büffelnacken bei schlanken Extremitäten, monfärmiges Gesicht, rote bis zyanotische Gesichtsarbe, Osteoporose, Spontanfrakturen, Müdigkeit, Atrophie der Genitalien, Libidoverlust, Impotenz
Entstehung von T3 und T4 Hormonen
Die beiden Hormone werden aus der Aminosäure Tyrosin gebildet.
Tyrosinreste werden in der Schilddrüsenzelle (Thyroglobulin) abgelagert. Iodid wird aufgenommen und durch die Iodidperoxidase in elementares Iod überführt. Durch Oxidation wird Jod an Tyrosin angelagert. Durch eine Kopplungsreaktion entsteht aus einem Mono- und einem Dijodtyrosin ein Trijodthyronin (T3) oder aus zwei Dijodtyrosinen ein Thyroxin (T4) (Kondensation). Die fertigen Schilddrüsenhormone werden im Thyroglobulin gespeichert und erst durch TSH freigesetzt.
Überschüssiges Iodid wird aus der Zelle ausgeschieden und über die Niere und den Urin aus dem Körper ausgeschieden.
Fehlt das Iodid, können keine Schilddrüsenhormone produziert werden. Dies hat grosse Auswirkungen auf den Stoffwechsel.
Partieller Agonist
Partielle Agonisten sind nur unvollständig in der Lage, einen Rezeptro bzw. die nachgeschaltete Signalkette zu aktivieren und so einen Effekt auszulösen.
Efficacy
Efficacy = Wirksamkeit = die Fähigkeit einer Substanz (Liganden) einen biologischen Effekt auszuüben = Emax Wert
Therapeutische Breite
Als therapeutische Breite eines Arzneimittels bezeichnet man den Abstand zwischen seiner therapeutischen Dosis und einer Dosis, die zu einer toxischen Wirkung führt. Ein Arzneimittel ist umso sicherer, je grösser die therapeutische Breite ist.
Potenzunterschiede
- Agonist 1 ist ein starker, Agonist 2 ein schwacher Agonist
- Beide lösen einen biologischen Effekt aus.
- Beide haben den gleichen Emax Wert (gleiche Wirksamkeit)
- Agonist 1 hat den kleineren EC50 Wert und somit die höhere Potenz.
Arten von Drug Targets
- Rezeptoren
- Ionenkanäle
- Enzyme
- Transporter
Der Agonist führt zu Muskelerschlaffung. Welche Auswirkungen haben inverser Agonist und Antagonist?
- Der inverse Agonist führt zu einer Muskelkontraktion.
- Der Antagonist blockiert den Rezeptor, führt aber nicht zu einem biologischen Effekt. Nur wenn der Agonist und Antagonist zusammen gegeben werden, wird der Effekt der Muskelerschlaffung verringert.
Antagonist
- Substanz, die an einen Rezeptor bindet und keinen biologischen Effekt auslöst.
- Agonisten verhindern die Wirkung der Agonisten, indem sie ihnen den Zugang zum Rezeptor verwehren.
Inverser Agonist
Ein inverser Agonist löst die gegenteilige Wirkung des Agonisten aus. (Bspw. führt der Agonist zu Erschlaffung und der inverse Agonist zu Kontraktion.)
Mit einem inversen Agonisten kann aber nicht die Wirkung eines Agonisten umgekehrt werden!!
Effektivitätsunterschied
- Agonist 1 ist ein voller, Agonist 2 ein partieller Agonist
- Die EC50 Werte sind bei beiden Agonisten nahezu identisch. Dennoch geht der Effekt des Agonisten 2 nicht über 70% hinaus. Entscheidend ist also nicht nur der EC50 Wert, sondern auch Emax.
Rezeptoren...
- Eine Kombination von Arzneistoff mit einem Rezeptor löst ein spezifisches Signal aus.
- Die Rezeptorbindung funktioniert nach dem Schlüssel-Schloss Prinzip
- Schloss: Rezeptoroberfläche
- Schlüssel Arzneistoff (Ligand)
- Ein Rezeptro ist wie ein Lichtschalter, der zwei Schaltmöglichkeiten hat: "Ein" und "Aus". Ein Rezeptor muss eingechaltet sein, um einen Effekt zu vermitteln
Potency
Potency = Wirkstärke=die Konzentration eines Liganden, die notwendig ist, um einen Effekt auszulösen.
Regel: je kleiner die EC50 umso höher ist die Wirkstärke
Nicht-kompetitiver Rezeptorantagonismus mit reversibler Bindung
- Der nicht kompetitive Antagonist senkt den Emax Wert des Agonisten.
- Der EC50 Wert ändert sich nicht durch Zugabe des Antagonisten (keine Rechtsverschiebung der Kurve)
Agonist
Substanz, die an einen Rezeptor bindet und in der Lage ist, auf der anderen Seite einen biologischen Effekt auszulösen.
Affinität
- Die Affinität ist ein Mass für die Anziehungskraft des Liganden zum Rezeptor ("Haftungsstärke")
- Die Affinität ist ein Mass für die Bindungsstärke zwischen den Bindungspartnern bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen
- Die Affinität gibt das Verhältnis zwischen gebundenem und ungebundenem Arzneistoff in Gegenwart eines Rezeptors an.
Grundlagen Rezeptortheorie
1. Eine Substanz kann nur wirken, wenn sie an Gewebe / Organe gebunden ist
2. Eine Substanz / Arzneistoff muss zuerst zu ihrem Target (=Wirkort) transpotiert werden, bevor sie wirken kann.
Nicht kompetitiver Rezeptoragonist mit allosterischer Bindung
- Der Antagonist bindet nicht in der Rezeptortasche sondern irgendwo am Rezeptor an einer allosterischen Stelle. Durch diese Bindung werden die Effekte des Agonisten beeinflusst.
- Emax wird verringert.
- EC50 wird vergrössert
Intrinsische Aktivität
Die Fähigkeit einer Substanz im Körper durch das Schlüssel-Schloss Prinzi peine Wirkung zu erzielen.
Ein Agonist hat intrinsische Aktivität, ein Antagonist nicht.
Welche Wechselwirkungen gibt es zwischen Proteinen und Liganden?
- Wasserstoffbrücken (enthalpischer Effekt)
- Metall-Komplexierung (enthalpischer Effekt)
- Salzbrücken (enthalpischer Effekt)
- Hydrophobe Wechselwirkungen (entropischer Effekt)
Die Hypophyse
Die Hypophyse ist eine kleine Kugel, die aus zwei Hälften, dem Vorder- (Adenohypophyse) und dem Hinterlappen (Neurohypophyse) besteht. In beiden Teilen werden unterschiedliche Hormone gebildet.
Die Hypophyse ist dem Hypothalamus untergeordnet und muss erst von Releasing Hormonen stimuliert werden, damit sie Hormone freisetzt.
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Cartes-fiches
Entstehung von T3 und T4 Hormonen
Die beiden Hormone werden aus der Aminosäure Tyrosin gebildet.
Tyrosinreste werden in der Schilddrüsenzelle (Thyroglobulin) abgelagert. Iodid wird aufgenommen und durch die Iodidperoxidase in elementares Iod überführt. Durch Oxidation wird Jod an Tyrosin angelagert. Durch eine Kopplungsreaktion entsteht aus einem Mono- und einem Dijodtyrosin ein Trijodthyronin (T3) oder aus zwei Dijodtyrosinen ein Thyroxin (T4) (Kondensation). Die fertigen Schilddrüsenhormone werden im Thyroglobulin gespeichert und erst durch TSH freigesetzt.
Überschüssiges Iodid wird aus der Zelle ausgeschieden und über die Niere und den Urin aus dem Körper ausgeschieden.
Fehlt das Iodid, können keine Schilddrüsenhormone produziert werden. Dies hat grosse Auswirkungen auf den Stoffwechsel.
Partieller Agonist
Partielle Agonisten sind nur unvollständig in der Lage, einen Rezeptro bzw. die nachgeschaltete Signalkette zu aktivieren und so einen Effekt auszulösen.
Efficacy
Efficacy = Wirksamkeit = die Fähigkeit einer Substanz (Liganden) einen biologischen Effekt auszuüben = Emax Wert
Therapeutische Breite
Als therapeutische Breite eines Arzneimittels bezeichnet man den Abstand zwischen seiner therapeutischen Dosis und einer Dosis, die zu einer toxischen Wirkung führt. Ein Arzneimittel ist umso sicherer, je grösser die therapeutische Breite ist.
Potenzunterschiede
- Agonist 1 ist ein starker, Agonist 2 ein schwacher Agonist
- Beide lösen einen biologischen Effekt aus.
- Beide haben den gleichen Emax Wert (gleiche Wirksamkeit)
- Agonist 1 hat den kleineren EC50 Wert und somit die höhere Potenz.
Arten von Drug Targets
- Rezeptoren
- Ionenkanäle
- Enzyme
- Transporter
Der Agonist führt zu Muskelerschlaffung. Welche Auswirkungen haben inverser Agonist und Antagonist?
- Der inverse Agonist führt zu einer Muskelkontraktion.
- Der Antagonist blockiert den Rezeptor, führt aber nicht zu einem biologischen Effekt. Nur wenn der Agonist und Antagonist zusammen gegeben werden, wird der Effekt der Muskelerschlaffung verringert.
Antagonist
- Substanz, die an einen Rezeptor bindet und keinen biologischen Effekt auslöst.
- Agonisten verhindern die Wirkung der Agonisten, indem sie ihnen den Zugang zum Rezeptor verwehren.
Inverser Agonist
Ein inverser Agonist löst die gegenteilige Wirkung des Agonisten aus. (Bspw. führt der Agonist zu Erschlaffung und der inverse Agonist zu Kontraktion.)
Mit einem inversen Agonisten kann aber nicht die Wirkung eines Agonisten umgekehrt werden!!
Effektivitätsunterschied
- Agonist 1 ist ein voller, Agonist 2 ein partieller Agonist
- Die EC50 Werte sind bei beiden Agonisten nahezu identisch. Dennoch geht der Effekt des Agonisten 2 nicht über 70% hinaus. Entscheidend ist also nicht nur der EC50 Wert, sondern auch Emax.
Rezeptoren...
- Eine Kombination von Arzneistoff mit einem Rezeptor löst ein spezifisches Signal aus.
- Die Rezeptorbindung funktioniert nach dem Schlüssel-Schloss Prinzip
- Schloss: Rezeptoroberfläche
- Schlüssel Arzneistoff (Ligand)
- Ein Rezeptro ist wie ein Lichtschalter, der zwei Schaltmöglichkeiten hat: "Ein" und "Aus". Ein Rezeptor muss eingechaltet sein, um einen Effekt zu vermitteln
Potency
Potency = Wirkstärke=die Konzentration eines Liganden, die notwendig ist, um einen Effekt auszulösen.
Regel: je kleiner die EC50 umso höher ist die Wirkstärke
Nicht-kompetitiver Rezeptorantagonismus mit reversibler Bindung
- Der nicht kompetitive Antagonist senkt den Emax Wert des Agonisten.
- Der EC50 Wert ändert sich nicht durch Zugabe des Antagonisten (keine Rechtsverschiebung der Kurve)
Agonist
Substanz, die an einen Rezeptor bindet und in der Lage ist, auf der anderen Seite einen biologischen Effekt auszulösen.
Affinität
- Die Affinität ist ein Mass für die Anziehungskraft des Liganden zum Rezeptor ("Haftungsstärke")
- Die Affinität ist ein Mass für die Bindungsstärke zwischen den Bindungspartnern bei Protein-Ligand-Wechselwirkungen
- Die Affinität gibt das Verhältnis zwischen gebundenem und ungebundenem Arzneistoff in Gegenwart eines Rezeptors an.
Grundlagen Rezeptortheorie
1. Eine Substanz kann nur wirken, wenn sie an Gewebe / Organe gebunden ist
2. Eine Substanz / Arzneistoff muss zuerst zu ihrem Target (=Wirkort) transpotiert werden, bevor sie wirken kann.
Nicht kompetitiver Rezeptoragonist mit allosterischer Bindung
- Der Antagonist bindet nicht in der Rezeptortasche sondern irgendwo am Rezeptor an einer allosterischen Stelle. Durch diese Bindung werden die Effekte des Agonisten beeinflusst.
- Emax wird verringert.
- EC50 wird vergrössert
Intrinsische Aktivität
Die Fähigkeit einer Substanz im Körper durch das Schlüssel-Schloss Prinzi peine Wirkung zu erzielen.
Ein Agonist hat intrinsische Aktivität, ein Antagonist nicht.
Welche Wechselwirkungen gibt es zwischen Proteinen und Liganden?
- Wasserstoffbrücken (enthalpischer Effekt)
- Metall-Komplexierung (enthalpischer Effekt)
- Salzbrücken (enthalpischer Effekt)
- Hydrophobe Wechselwirkungen (entropischer Effekt)
Die Hypophyse
Die Hypophyse ist eine kleine Kugel, die aus zwei Hälften, dem Vorder- (Adenohypophyse) und dem Hinterlappen (Neurohypophyse) besteht. In beiden Teilen werden unterschiedliche Hormone gebildet.
Die Hypophyse ist dem Hypothalamus untergeordnet und muss erst von Releasing Hormonen stimuliert werden, damit sie Hormone freisetzt.
EC50 Wert
Wert (Konzentration), bei der 50 % der Wirkung erreicht werden.
E=effective, C=concentration
ACTH
Adrenocorico-Tropin. Stimuliert die Nebennierenrinde zur Ausschüttung von Cortisol und anderen Hormonen.
Kompetitiver Rezeptor Antagonismus
- Bei einem kompetitiven Antagonisten kann der Antagonist durch höhere Agonistenkonzentrationen entsprechend dem Massenwirkungsgesetz wieder verdrängt werden.
- Je mehr Antagonist hinzugegeben wird, umso mehr vergrössert sich der EC50 Wert des Agonisten. Es kann immer noch ein 100% Effekt erreicht werden, die Dosis muss aber vergrössert werden. Wird der Antagonist im Überschuss zugegeben, hat der Agonist auf Dauer keine Chance und wird verdrängt.
Schilddrüse
Die Schilddrüse sitzt schmetterlingsförmig vor dem Kehlkopf. Sie hat wichtige Einflüsse auf den Calciumstoffwechsel und andere Stoffwechselprozesse.
Vom Hypothalamus wird TRH (Schilddrüsenstimulierendes Hormon) ausgeschüttet, welches den Hypophysenvorderlappen zur Ausschüttung von TSH stimuliert. TSH gelangt ins Blut und stimuliert die Schilddrüse zur Freisetzung des T3 und T4 Hormons, welche ins Blut gelangen. Mit dem Blutstrom gelangen sie an periphere Körperzellen und binden dort an entsprechende Rezeptoren. Ist der Gehalt im Blut ausreichend um den Effekt auszulösen, erfolgt die Rückmeldung an die Hypophyse und den Hypothalamus die Hormonausschüttung einzustellen.
Welche 4 wichtigen Arten von Rezeptoren haben wir kennengelernt?
- Ligandengesteuerte Ionenkanäle = Transmembranproteine (ionotrop)
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren (metabotrope)
- Kinase Rezeptoren
- Nukleäre Rezeptoren
Ionenkanäle - Eigenschaften
- Ionenkanäle sind Transmembranproteine, das heisst, das Protein ist in die Membran eingebettet und durchdringt sie vollständig.
- Ionenkanäle sind meistens selektiv (nur für bestimmte Ionen) durchlässig
- Die Durchlässigkeit der Ionenkanäle kann durch 2 Faktoren beeinflusst werden:
- Membranpotenzial (spannungsgesteuerte Ionenkanäle)
- Bindung von Liganden (Ligandengesteuerte Ionenkanäle)
ligandengesteuerte Ionenkanäle - Funktionsweise
Ein Agonist bindet an die Bindungsstelle des Rezeptors. Dadurch öffnet sich der Kanal und wird durchlässig für bspw. positive Ladungen. Der Ladungsaustausch führt zu einer Spannungsänderung innerhalb der Zelle. Die Spannungsänderung kann dann spannungsgesteuerte Ionenkanäle zur Öffnung anregen.
Memranpotenzial
Die Lipidmembran trennt das Zellinnere vom extrazellulären Raum. Aufgrund unterschiedlicher Ionenverteilung im Inneren und Äusseren entsteht eine Potenzialdifferenz.
Bei einer ruhenden Zelle beträgt das Potenzial zwischen -60 mV und -100 mV (Ruhepotenzial)
Bau und Funktionsweise des nikotinischen Azetylcholin-Rezeptors
Bau: Der Rezeptor besteht aus 2 alpha, einer beta, gamma und einer delta Untereinheit. Die beiden alpha Untereinheiten weisen Bindugsstellen für das Azetylcholin auf. An den alpha Untereinheiten gebundene alpha Helices können den Durchlass für Na+ Ionen bilden.
Funktionsweise: Azetylcholin bindet an die Bindungsstellen an den alpha Untereinheiten. Die alpha Helices formen eine Brücke und der Kanal wird durchlässig für Na+ Ionen. Der Einstrom von Na+ Ionen führt zu einem Spannungsunterschied --> das Potenzial in der Zelle wird positiver. Der nikotinische Azetylcholin Rezeptor ist also ein erregender (=exzitatorischer) Rezeptor.
Aufbau der spannungsgesteuerten Ionenkanäle
Diese Kanäle enthalten geladene Aminosäuren, die durch Änderungen im elektrischen Feld über der Membran verschoben werden können. Das führt zu einer Konformationsänderung des Proteins und damit zu einer Öffnung bzw. Schließung. (aus Wikipedia. Steht nicht im Skript.)
Bau und Funktionsweise GABA Rezeptor
Bau: Der GABA Rezeptor besteht aus zwei alpha, zwei beta und einer gamma Untereinheit. Die Bindungsstellen für GABA (Gamma Aminobuttersäure) befinden sich an der beta Untereinheit.
Funktionsweise: GABA bindet an die Bindungsstellen an der beta Untereinheit und der Kanal öffnet sich. Cl- strömt ein und das Membranpotenzial wird abgesenkt (noch negativer) --> die Zelle wird gehemmt. Damit an der Zelle wieder ein positiver Effekt ausgelöst werden kann, muss eine viel grössere Differenz überwunden werden.
Der GABA Rezeptor ist also ein inhibitorischer Rezeptor und sehr wichtig für die Entwicklung von Schlafmitteln.
Eigenschaften der G-Protein gekoppelten Rezeptoren
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren sind metabotrope Rezeptoren.
- Hauptunterschied zum ionotropen Rezeptor: auf der Zellinnenseite läuft eine weitere Signalkaskade ab --> Second Messenger Weg
- Metabotrope Rezeptoren sind langsame Rezeptoren. Die Reaktionszeiten können Sekunden dauern.
- Metabotrope Rezeptoren haben keinen direkten Einfluss auf die Ionenverhältnisse und somit auch nicht auf das Membranpotenzial
- 40% aller Arzneistoffe wirken über G-Proteine
- Im menschlichen Genom sind 400 GPCRs kodiert
Mechanismus der G-Protein gekoppelten Rezeptoren
- Der Agonist bindet an den Rezeptor.
- Ein Molekül oder Enzym aktiviert durch Spaltung oder Konformationsänderung einen Target 2.
- Target 2 bildet den Second Messenger, der dann die weitere Signalkaskade auslöst.
Welche Hauptklassen von G Proteinen sind von pharmakologischer Relevanz?
Gs, Gi, G0 und Gq Proteine
Gs: Stimulation des Enzyms Adenylatzyklase
Gi: Hemmung des Enzyms Adenylatzyklase
Gq: Stimulation der Phospholipase C
Adenylatcyclase
Enzym, welches für die Bindung von cAMP (cyclo AMP) verantwortlich ist. Das Enzym kommt auch in der Membran vor.
Phospholipase C
Enzym, welches für die Bildung von Inositol Phosphat und Diacylglycerol (DAG) verantwortlich ist.
cAMP als Second Messenger
- Das Substrat bindet am Rezeptor.
- GTP bindet am G Protein
- Das G Protein wandert an die Adenylatcyclase. Handelt es sich um Gs Protein so wird die Adenylatcyclase aktiviert. Handelt es sich um ein Gi Protein, so wird die Adenylatcyclase gehemmt.
- Bei Aktivierung findet der folgende weitere Prozess (Second Messenger Weg) statt:
- ATP wird zu AMP gespalten. Es wird cAMP gebildet.
- cAMP aktiviert die Protein Kinade A welche die Na+ und Ca2+ Kanäle öffnet.
- Na+ und Ca2+ strömen ein und führen zu einer Depolarisation --> Erregung der Zelle
Was sind die 3 Hauptaufgaben des Nervensystems?
1. Sensorischer Eingang
2. Integration der Information
2. Motorischer Ausgang
Aus welchen Teilen besteht das menschl. Nervensystem?
Aus dem zentralen Nervensystem (ZNS), das Gehirn und Rückenmark umfasst und dem peripheren Nervensystem, das alle anderen Nervenzellen umfasst
Aufgaben des ZNS
- Integration aller "sensiblen" Reize, die von innerhalb oder ausserhalb des Menschen ankommen
- Koordination der motorischen Eigenleistung des Menschen
- Regulation der ablaufenden Abstimmungsvorgängen ziwschen organischen Subsystemen oder Organen, inkl. Hormonausschüttungen
