MPT Butterweck

• Grundumsatz wird erhöht
  • Sauerstoffverbrauch steigt
  • Energiegewinnung steigt
  • Thermogenese steigt
• Glucosegehalt im Blut steigt
• Glykogenabbau steigt (Kohlehydratstoffwechsel)
• Fettsäuresynthese und Lipolyse (Spaltung von Triglyceriden) steigen
• Cholesterinsynthese und Abbau werden abgekurbelt, der Netto Cholesterinspiegel sinkt
• STH (Wachstumshormon) wird angeregt
• Hirnentwicklung und Knochenwachstum werden gefördert

Ohne Jod können die Schilddrüsenhormone T3 und T4 nicht gebildet werden, was viele schwerwiegende Folgen im Körper hat (Hypothyreose). Es wird ein Kropf ausgebildet.

• Schilddrüsenunterfunktion --> T3/T4 Spiegel erniedrigt, TSH Spiegel erhöht
• Ursachen
  • Iodmangel
  • Schilddrüsen-Unterentwicklung
  • Iodverwertungsstörungen
  • Fehlende TSH Freisetzung
• Symptome
  • Leichte Ermüdbarkeit, allgemeine Schwäche
  • Ständiges Frieren, Kälteintoleranz
  • Desinteresse, Konzentrationsschwäche, Kopfschmerzen
  • Durchblutungsstörungen, Impotenz
  • Haarausfall
  • Rheumatische Beschwerden
  • Übergewicht

• Schilddrüsenüberfunktion mit gesteigerter Produktion und Sekretion der Hormone
• Ursachen
  • Immunthyreotiden (Morbus Basedow): Bildung von Autoantikörpern mit TSH Wirkung
  • Folge einer funktionellen Autonomie: Bildung von Schilddrüsenhormon unabhängig vom Stimulus durch TSH
• Symptome:
  • Innere Unruhe, Nervosität, Schlafstörungen
  • Gewichtabnahme
  • Fingertremor
  • Wärmeintoleranz, feuchte Haut, vermehrtes Schwitzen
  • Gesteigerte Appetit

Bei Störungen der Wachstumshormone (Somatostatin, Somatotropin, Somatomedin) können Störungen wie Minderwuchs und Riesenwuchs auftreten. Dabei können Störungen auf allen Ebenen des Systems ausgelöst werden (Hypothalamus, Hypophyse, Leber)

Während der Kindheit wird GH exzessiv produziert und die Kinder wachsen enorm (bis 2.36 Meter)

Im Erwachsenenalter wird vermehrt GH produziert. Dies führt zu einem übermässigen Wachstum der Körperendglieder (Gesichtsteile, Beine, Arme, Geschlechtsteile)

Die Nebenniere ist schichtenmässig, wie eine Zwiebel, aufgebaut. In jeder Schicht werden andere Hormone produziert.

• Aldosterone für den Wasserhaushalt
• Glucocorticoide fr den Glucosehaushalt
• Sexualhormone
• Katecholamine wie Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin

CRH und ACTH sind erhöht.

Keine oder nur geringe Synthese von Glucocorticoiden (Enzymdefekte). Es akkumulieren Substanzen mit androgener Wirkung --> Maskulinisierung

Teilweise auch Salzverlustssyndrom

Vermehrte Sekretion von CRH und ACTH durch Funktionsstörungen des Hypothalamus und der Hypophyse. Die Glucocorticoide können die ACTH Sekretion nicht unterdrücken und es kommt zu:

• Stammfettsucht, Büffelnacken bei schlanken Extremitäten
• Mondförmigem Gesicht, rote bis zynostische Gesichtsfarbe
• Osteoporose, Spontanfraktuen
• Müdigkit
• Atrophie (Gewebeschwund) der Genitalien, Libidoverlust, Impotenz

Pharmakodynamik beschreibt, wie der Arzneistoff auf den Organismus wirkt, bspw. Blutdruck, Blutglucosespiegel etc.

Die Pharmakokinetik beschreibt die zeitliche Änderung der Konzentration von Arzneimitteln in Körperflüssigkeiten.

Liberation        Freisetzung des Wirkstoffes

Absorption     Aufnahme des Wirkstoffes

Distribution    Verteilung des Wirkstoffes

Metabolism    Verstoffwechselung

Elimination      Ausscheidung

Lösung

Kapsel

Tablette

Dragée

• Diffusion für kleine und lipophile Moleküle
• Carrier vermittelter Transport, auch für hydrophile Moleküle
• Aktiver Transport, sehr spezifisch
• Endozytose
  • Pinozytose: Aufnahme von Flüssigkeitströpfchen
  • Phagozytose: Aufnahme von Feststoffpartikeln

• Physikalisch-chemischen Eigenschaften (Lipidlöslichkeit)
• Teilchengrösse
• Arzneiform
• Verwendeter Hilfsstoffe
• Dosierung
• Applikationsart und –ort
• Kontaktzeit mit der Resorptionsfläche sowie Grösse der resorbierenden Fläche
• pH Wert der resorbierenden Areale
• Integrität der Membrane
• Durchblutung des resorbierenden Organs

• Blutperfusion von Organen
• Lipophilie des Arzneistoffes
• Affinität zu Membrantransportern und Gewebebestandteilen

• Gesamtkörperwasser: 42L (0.6L/kg)
  • Extrazellulärwasser 18 L (0.25 L/kg)
    • Plasmawasser 3L
    • Interstitialwasser 15 L (Lymphe, Bindegewebe, Knochen, Knorpel, Galle)
  • Intrazellulärasser 24 L (0.35 L/kg)

Biotransformation: Umwandlung eines Stoffes in einen anderen, ausscheidbaren.

In der Leber

Die Metabolite dürfen nicht toxisch sein.

Phase I Reaktion: hauptsächlich durch Cytochrom P450 Enzyme (CYP450)
Arzneistoff --> Phase I Metabolit
Oxidation (wichtigste), Reduktion, Hydrolyse, Decarboxylierung (funktionelle Gruppen werden eingeführt und abgespalten)
Phase I Metabolit ist sehr reaktiv, relativ hydrophil

Phase II Reaktion
Konjugation mit Glucuronsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Aminosäure
--> Substanz wird noch wasserlöslicher und kann dann über die Nieren ausgeschieden werden

• Nieren (Urin)
• Leber (--> Gallenflüssigkeit --> Stuhl)
• Lunge (Atemluft)
• Schweiss
• Milch

Wert, bei der 50% der Wirkung erreicht werden. E=effective, C=concentration

Potency = Wirkstärke=die Konzentration eines Liganden, die notwendig ist, um einen Effekt auszulösen.

Regel: je kleiner die EC50 umso höher ist die Wirkstärke

Potency = Wirkstärke=die Konzentration eines Liganden, die notwendig ist, um einen Effekt auszulösen.

Regel: je kleiner die EC50 umso höher ist die Wirkstärke

Efficacy = Wirksamkeit = die Fähigkeit einer Substanz (Liganden) einen biologischen Effekt auszuüben = Emax Wert

Die Affinität ist ein Mass für die Anziehungskraft („Haftungsstärke“) des Liganden zum Rezeptor. Sie gibt das Verhältnis zwischen gebundenem und ungebundenem Arzneistoff in Gegenwart eines Rezeptors an.

Substanz, die an einen Rezeptor bindet und in der Lage ist, auf der anderen Seite einen biologischen Effekt auszulösen.

• Substanz, die an einen Rezeptor bindet und keinen biologischen Effekt auslöst.
• Agonisten verhindern die Wirkung der Agonisten, indem sie ihnen den Zugang zum Rezeptor verwehren.

Ein inverser Agonist löst die gegenteilige Wirkung des Agonisten aus. (Bspw. führt der Agonist zu Erschlaffung und der inverse Agonist zu Kontraktion.)

Mit einem inversen Agonisten kann aber nicht die Wirkung eines Agonisten umgekehrt werden!!

Partielle Agonisten sind nur unvollständig in der Lage, einen Rezeptro bzw. die nachgeschaltete Signalkette zu aktivieren und so einen Effekt auszulösen.

• Bei einem kompetitiven Antagonisten kann der Antagonist durch höhere Agonistenkonzentrationen entsprechend dem Massenwirkungsgesetz wieder verdrängt werden.
• Je mehr Antagonist hinzugegeben wird, umso mehr vergrössert sich der EC50 Wert des Agonisten. Es kann immer noch ein 100% Effekt erreicht werden, die Dosis muss aber vergrössert werden. Wird der Antagonist im Überschuss zugegeben, hat der Agonist auf Dauer keine Chance und wird verdrängt.

Der Nicht-kompetitive Antagonist kann irreversibel oder allosterisch binden. Der irreversible nicht-kompetitive Antagonist senkt den Emax Wert des Agonisten. Dabei bleibt der EC50 Wert gleich. Beim allosterisch bindenden Antagonisten (irgendwo am Rezeptor, nicht in der Tasche) wird Emax kleiner und die EC50 grösser.

Abstand zwischen seiner therapeutischen Dosis und einer Dosis, die zu einer toxischen Wirkung führt. Je grösser die therapeutische Breite, umso sicherer ist ein Arzneimittel.

Ionenkanäle sind sehr selektiv. Sie sind als Heteromere aufgebaut (bestehen aus 4-5 Untereinheiten) und werden entweder durch das Membranpotenzial oder durch die Bindung von Liganden gesteuert. Sie können inhibitorisch (hemmend) oder exzitatorisch (erregend) sein.

Ein Agonist bindet an die Bindungsstelle des Rezeptors. Dadurch öffnet sich der Kanal und wird durchlässig für bspw. positive Ladungen. Der Ladungsaustausch führt zu einer Spannungsänderung innerhalb der Zelle. Die Spannungsänderung kann dann spannungsgesteuerte Ionenkanäle zur Öffnung anregen.

Bsp.:

• nikotinischer Acetylcholin Rezeptor (Na+ Permeabilität) --> erregend
• GABA Rezeptor (Cl- Permeabilität) --> hemmend

G-Protein Rezeptoren sind metabotrope Rezeptoren. Der grundlegende Unterschied zu den Ionenkanälen ist, dass eine zweite Signalkaskade nachgeschaltet ist (Second Messenger Weg). Dadurch dauert die Reizübertragung länger als bei Ionenkanälen (bis zu Sekunden). Metabotrope Rezeptoren haben keinen direkten Einfluss auf die Ionenverhältnisse- und Ströme und somit auch nicht auf das Membranpotenzial.

1. Der Agonist bindet an den Rezeptor.
2. Ein Molekül oder Enzym aktiviert durch Spaltung oder Konformationsänderung einen Target 2.
3. Target 2 bildet den Second Messenger, der dann die weitere Signalkaskade auslöst.

Es gibt verschiedene Arten von G-Proteinen:

• Gs: Stimulation des Enzyms Adenylatcyklase (wandelt ATP in cAMP um)
• Gi: Hemmung des Enzyms Adenylatcyklase
• Gq: Stimulation der Phospholipase C (spaltet PIP₂ (Phosphatidylinositolbiphosphat) in Inositol Phosphat und Diacylglycerol)

PIP2 besteht aus einem Glycerol Grundgerüst mit 3 Ketten:

1. Fettsäure
2. Arachidonsäure
3. Inositol-Triphosphat (Zucker mit Phosphoranhängseln, IP₃)

Die Phospholipase C Spaltet PIP₂ in IP₃ und DAG indem es die Bindung zwischen dem Phosphat des IP₃ und dem Sauerstoff des DAG spaltet. Das DAG besteht aus einer Fettsäure und der Arachidonsäure.

Die Phospholipase A₂ spaltet aus PIP₂ Arachidonäure ab.

Die Phospholipase D spaltet die Bindung zwischen dem Phosphor und dem Zucker

IP₃ erhöht die cytoplasmatische Calciumkonzentration.

Rezeptor-Tyrosin-Kinasen sind an die Zellmembran gebundene Rezeptoren, deren intrazelluläre Domäne eine Enzymgruppe (Tyrosinkinase) trägt, welche die Phosphorylieung von Tyrosin-Resten von Proteinen ermöglicht. Die Rezeptoren kontrollieren die Zellteilung, das Wachstum, die Zelldifferenzierung, Entzündungsprozesse und Immunreaktionen.

Bsp.: Insulinrezeptor: Bindung des Insulins führt zu Konformationänderungen der β-Untereinheit --> Autophosphorylierung spezifischer Tyrosylreste an der cytosolischen Domäne des Rezeptors.

Sind die einzigen Rezeptoren, die nicht in der Membran gebunden sind, sondern intrazellulär vorkommen. Es handelt sich dabei um Transkriptionsfaktoren, die erst durch die Bindung eines Liganden an de DNA binden können und so die Transkription eines oder mehrere Gene beeinflussen.

Liganden der Kernrezeptoren sind meistens Hormone.

1. Das Hormon bindet an den zytosolischen Rezeptor
2. Der Hormon-Rezeptor-Komplex wandert in den Zellkern und bindet hormonresponsive Elemente
3. Dadurch wird die Transkription hormonregulierter Gene stimuliert
4. Durch Translation der mRNA in den Ribosomen entstehen die vom Hormon induzierten Proteine.

• NMDA bedeutet N-Methyl-D-Asparaginsäure und kommt im Körper normalerweise nicht vor. Er ist ein Glutamat-Agonist und kann die Ionenkanäle auch öffnen.
• NMDA Rezeptoren sind Liganden- und spannungsabhängig
• Ein Mg2+ Ion blockiert in der Mitte den Ionenkanal. Es muss erst durch Depolarisation aus dem Kanal "gekickt" werden bevor die Bindung von Glutamat zur Öffnung des Kanals führt.
• Der NMDA Rezeptor weist verschiedene Bindungsstellen auf:
  • Bindungsstelle für Agonisten: NMDA, Glutamat, Glycin
  • nicht-kompetitive Antagonisten: PCP, Ketamin (Kanalblocker)
  • Co-Aktivator Bindungsstelle: Glycin (sind Glycin und NMDA gleichzeitig vorhanden, potenziert sich der Effekt)
  • Inhibitorische Bindungsstelle für Zn2+ (kompetitiver Antagonist)
  • Polyamin Bindungsstelle (kompetitiver Antagonist)

Glutamat Rezeptoren können sowohl Ionenkanäle wie auch metabotrope G-Protein gekoppelte Kanäle sein.