Maligne Lymphome

• Durch IP und molekulargenetischen Rekombinationsmuster lassen sich die NHL als Tumor eines identischen Zelltyps erkennen.
• 95-100% aller Patienten mit NHL sind chromosomale Aberrationen nachweisbar.
• Jede Immunstimulation stellt erhöhte Risiken für die Entwicklung von malignen Lymphomen dar.
• In der Jugend vorwiegend T-Zell Lymphome da Thymus und seine Zellreihen noch lebhaft proliferieren. Im Erwachsenenalter überwiegt die Proliferation von B-Zelllymphomen.
• Virusinfekte wirken durch Proliferationsanreiz onkogen (IM, AIDS)
• Immundefizienz. Verursachen eine Dysbalance der Immunglobulinregulation oft durch Abnahme der Suppressoraktivität.
• Erworbene Immundefekte. Bei Immunsuprimierten, bei Organtransplatnierten steigt der Anteil der NHL auf über 50% der bösartigen Tumore an. Bei schlecht kompatiblen KM-Transplantationen stellt ein diffuses B-Zelllymphom eine Komplikation dar.
• Zweitneoplasie nach Chemotherapie
• Viren (HTLV: human T-cell leukemia virus, HIV, HCV)
• NHL bei Borrelia burgdorferi
• Helicobacter pylori beim MALT-Lymphom
• Strahlen
• Chemische Ursachen
• Herbizide

Die chronisch lymphatische Leukämie ist ein lymphozytisches Non-Hodgkin-Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad das stets leukämisch verläuft. Sie ist eine der häufigsten NHL und tritt vermehrt ab dem 65. Lebensjahr und bei Männern auf.

• Die CLL ist eine monoklonale B-Zell-Erkrankung
• Morphologisch sind es reife und funktionell unreife B-Zellen mit langsamer Proliferationsrate
• Die Zellen sind durch unterschiedliche Mechanismen in der Lage, sich der Apoptose zu entziehen.
• Die Malignen Zellen sammeln sich im Blut, KM, Lymphknoten und Milz an, was zu einer Organvergrösserung und Knochenmarksinsuffizienz führt.
• Findet die Entartung auf der Stufe der naiven B-Zellen statt, hat es wenig Kernschatten und die Prognose ist schlecht (unmutierter IgV-Status) bei Entartung afu der Stufe der Memory-Zellen findet man viele Kernschatten, die Prognose ist besser (oft mutierter IgV-Status).

• Schleichender uncharakteristischer Befund
• 10% Zufallsbefund
• AZ kann jahrelang ungestört sein
• Müdigkeit, verminderte Leistungsfähigkeit
• Lymphknotenschwellungen am Hals, Nacken, Achselhöhlen, Leistengegend, mediastinale und intraabdominale Lymphknkoten vergrössert.
• Milzvergrösserung, Hepatosplenomegalie
• Extralymphatische Manifestation in Nieren, Hirnhäuten, Pankreas,
• Hämorrhagische Diathese bei Thrombopenie, Herpes zoster, Hautbefall
• Klinische Symptome eines Immundefektes-> Infektanfälligkeit
• Zelluläres Hyperviskositätssysndrom bei Leukozyten > 500 G/L
• Autoimmunphänomene -> AIHA, Autoimmunthrombopenie

Hb, Hkt, Ec vermindert

Reti vermindert

MCH, MCV, MCHC meist normal

Tc: normal bis vermindert, Immunthrombozytopenie möglich

Leukozyten vermehrt

Weisses BB: Granulozyten vermindert, Lymphozyten absolut vermehrt, Zellen sind klein und monomorph

Kernschatten vorhanden

rotes BB: normochrom normozytär, im Verlauf nimmt die Anämie zu, zudem kann sich eine autoimmunhämolytische Anämie entwickeln mit einer Vermehrung von Retikulozyten, indirektem Bilirubin und positivem Coombs.

• Zellreich
• Fett normal bis vermindert
• Erythro-, Myelo-, Thrombopoese je nach Befall vermindert
• Lymphozyten stark vermehrt
• Gewebsbasophile

• Hypogammaglobulinämie mit Abfall des Serum IgG, IgM und IgA
• Nachweis einer monoklonalen Gammopathie vom Typ IgG oder IgM bei einem Teil der Patienten, LDH verhmehrt.
• Immunphänotypisierung: B-Zellen zeigen nur sehr wenige membranständige Immunglobuline, sIg wird nur schwach exprimiert. Als Ausdruck der monoklonalität wird IgM oder IgD und eine Immunglobulin-Leichtkettenreaktion kappa oder lambda nachgewiesen. Die CLL-Zellen exprimieren Pan-B-Antigene, CD19, CD20 schwach, CD24 und Aktivierungsantigene CD5, CD23, CD25, CD79b schwach.
• Zytogenetik del (17p-), del (11q-), Trisomie 12p
• IgvH-Status
• ZAP-70-Expression
• B-Mikroglobulin

CLL ist nicht heilbar, der Zustand ist jedoch off jahrelang stabil. Die Prognose ist abhängig von den chromosomalen Veränderungen. Im weiteren Verlauf kommt es zu einer KM-Insuffizienz, Organmegalien und einer humoralen Immundefizienz. Die CLL geht z. T. über in ein hochmalignes Lymphom. Zunehmende hämatopoetische Insuffizienz, Infektionen (Pneumonie, Sepsis), Tumorkachexie, Blutungskomplikationen.

Therapie:

• Keine Therapie führt zur Heilung
• Praktisch alle Patienten erleiden ein Rezidiv
• Bei leichten Formen keine Therapie
• Splenektomie
• Therapiert wird bei sehr grosser Milz, grossen Lymphknoten, Beschwerden, Fieber, Nachtschweiss
• Chemotherapie ausser bei Patienten mit del 17p (sprechen nicht an)
• Immunotherapie mit monoklonalen AK
• Rituximab (Anti-CD20-Antikörper), Anti-CD52-AK
• Allogene KM-Transplantation (mit grossen Komplikationen verbunden).

• Reaktive Lymphozytose, Haarzellleukämie, Mantelzell-Lymphom
• Prolymphozytenleukämie, Lympholasmazytoides Lymphom (LPL)
• Alle lymphproliferative Syndrome

Spezielles: Antikörpermangelsyndrome -> Infekte, Autoimmunhämolyse. Autoimmunzytopenie (AIHA), Hypogammaglobulinämie

maligne langsam fortschreitende Erkrankung der Erwachsenen, die charakterisiert ist durch eine Splenomegalie, Panzytopenie, sowie bakterielle Infekte. Es handelt sich um eine Neoplasie kleiner reifer B-Lymphoider Zellen mit ovoiden Zellkernen und reichlich Zytoplasma mit haarförmigen Ausläufern. Betroffen sind mehrheitlich Männer zwischen dem 50. und 55. Altersjahr.

• Maligne Transformation fürher Stammzelle der B-Zellreihe
• BRAF ist in 90% der Fälle positiv im Gegensatz zu anderen Lymphomen wo diese Mutation nicht nachweisbar ist.
• Durch die Infiltration des Marks entsteht eine Verminderung der normalen Hämatopoese. Gleichzeitig entsteht eine Vergrösserung von Milz und Leber.
• Einerseits kommt es zu einer Reduktion der Zellbildung im Knochenmark, andererseits zu einem erhöhten Zellabbau in Milz und Leber. Diese beiden Mechanismen führen schlussendlich zu einer Panzytopenie.
• Die Immunglobulinproduktion ist nicht gestört.

• Schleichender Beginn, Müdigkeit, Infektanfälligkeit, Anämiesymptome
• Enorme Milzvergrösserung
• Vereinzelt Lymphknotenvergrösserung
• Haarzellinfiltrate in praktisch allen Organen, evt. Hautbefall

• Hb, Hkt, Ec, Reti vermindert
• Indizes normal
• Tc vermindert
• Leuk normal bis vermindert
• Weisses BB: neutrophile Granulozyten vermindert, Monozyten vermindert oder fehlend, Vermehrung lymphoider Zellen mit bohnenförmigen Kernen und feinem Chromatin. Das Zytoplasma ist graublau mit unregelmässig ausgeprägten Zytoplasmafortsätzen. Sie können sehr zart feinhaarig oder auch als Pseudopodien erscheinen. Vereinzelt können Azurgranula vorkommen.
• rotes BB: Normochrom, normozytär, bei Vit.B12-Mangel megaloblastär.

• Knochenmarkaspiration aufgrund von Fibrosierung nicht immer möglich -> punctio sicca. Die Diagnose wird meistens mit der Biopsie gestellt. Der Fasergehalt ist bei der HZL deutlich erhöht. Sofern eine Punktion möglich ist sieht das KM folgendermassen aus:
• Zellreich
• Fettgehalt normal bis erhöht
• Myelopoese, Erythropoese, Megakaryozyten vermindert
• Haarzellen deutlich erhöht

• TRAP positiv -> fehlenden Hemmbarkeit der SLP durch Tartrat
• IP: Die Haarzellen sind positiv für CD19, CD20, CD11c, CD22, CD25, CD103, FMC7, und HLA-D. Die Haarzellen sind negativ für CD5, Cd23 und CD21

• Verlauf chronisch und geprägt von zunehmender Infektanfälligkeit, Anämie, Thrombopenie und Milzwachstum

Therapie: Abwarten, Splenektomie, Alpha-Interferon (IFN), Pentostatin, Cladribin (2-CdA)

• Aplastische Anämie
• Chronische idiopathische Myelofibrose
• SLVL, CLL

Speziell: Es gibt noch eine HZL variante ohne Monozytopenie