M17
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Lernkarten
23. Immunologische, metabolische und exogene Risikofaktoren für das Auftreten venöser Thromboembolien benennen und zuordnen
=> Exposition:
Großer chirurgischer Eingriff, Trauma, Venöser Katheter, Immobilität > 3t, Orale Kotnrazeption, Schwangerschaft, Wochenbett
ALTER!
Virchow Trias: Strömungsstörung, Hyperkoagulabilität, Gefäßwandstörung
Antiphospholipid AK: Lupus Antikoagulanz, Anti Cardiolipin AK, Anti beta2 Glykoprotein I AK,…
Risikosteigerung: LA > APA (ELISA), Multiple Testsysteme > einzelne, Anti beta 2 GPI > andere APA (ELISA)
Pathogenetsicher Mechanismus nicht eindeutig charakterisisert => Wirkung potentiell über zelluläre Aktivierung, Störung des endothelialen aktivierten Protein C Systems
=> Erhöhtes Risiko für VTE (Erstereignis + Rezidive), Art Thromboembolien, Aborte
Relevantes Rezidivrisiko auch unter oraler Antikoagulation: Nicht geeignet für niedrigen Ziel INR
Ursache: Antikörper gegen FII, Protein C/S, beta2G1
=> Membranbindung, DImerisierung => Epitope werden erkannt, die vorher nicht sichtbar waren => AK Bildung => Immunreaktion, Entzündung
=> Erhöhte Thrombinproduktion => Thromboseneigung, Emboliegefahr
=> Kortisongabe, Influximab
=> Verbrauch von Gerinnungsfaktoren + TZ
Metabolisch: Diabetes! => Gefäßschäden, Atherosklerose
Adipositas, Fettstoffwechselstörung, Rauchen,…
Folsäurestoffwechselstörungen: Homocysteinerhöhung => Erhöhte Gerinnbarkeit am Endothel
FS: Ablagerung von FS im Endothel => Aktivierte Gerinnungskaskade
Immunologisch: Jede Art von Entzündung kann Thromben erzeugen
=> Sepsis, Autoimmunerkrankung, Entzündungen
Antiphospholipidsyndrom
Entzündungen, Vaskulitiden
Life Style: Alkohol (protektiv), Adipositas, Rauchen, Reisen (va Immobilität > 4h)
24. Ein pathogenetisches Modell aus der Wechselwirkung von genetischen, immunologischen, metabolischen und exogenen Faktoren am Beispiel einer venösen Thromboembolie herleiten
Dynamisches Modell:
VTE Potential gegen Alter, Linearer Verlauf beginnt bei 0 + Erkrankungsschwelle
=> Disposition: Verschiebung der Gerade nach oben! Startpunkt ~ Schwere der Disposition (FV Leiden, Protein C Mangel Hetero/ Homozygot)
Exposition, zB orale Kontrazeption: steigert Kurvenschwelle für die Zeit, in der die Exposition stattfindet
=> Zusätzliches Trauma => Zusätzliche Schwellenerhöhung => Krankheitsauslösender Faktor evtl
Exposition vs Disposition!
25. Das Prinzip der Verwendung von Restriktionsendonukleasen zum Mutationsnachweis erklären
Restriktionsenzyme / Restriktionsendonukleasen sind kleine Proteine, die spezielle DNA Sequenzen erkennen und dort gezielt schneiden
=> Wenn man die Mutation kennt und es eine passende Endonuklease gibt, kann man diese einsetzen
=> Schneiden Wildtyp DNA oder Mutierte DNA
=> Gelelektrophorese:
Beispiel schneiden Wildtyp DNA =>
Zwei Balken (2x 1 DNA Hälfte, 2x 2. DNA Hälfte) => Heterozygot Wildtyp
Drei Balken (Vom Wildtypstrand 2 Hälften, vom Mutierten Strand das ganze DNA Abschnitt) => Heterozygot (Compound eventuell, nicht ausschließbar)
Ein Balken (Zwei Mal mutierter DNA Strang, ungeschnitten => Homozygot Mutation
=> DNA Analysen werden mittels Restriktionsenyzm in ein bestimmtes Fragmentmuster überführt und kann mithilfe der Gelelektrophorese aufgetrennt und analysiert werden
=> va Typ II REN: Höchste Effizienz
26. Am Beispiel von autosomal rezessiven Erkrankungen Wiederholungsrisiken berechnen
Beide Eltern heterozygot für die gleiche Mutation
=> 25% Gesund, 50% Genträger, 25% betroffen
=> Wenn gesunder Patient nach Heterozygotie fragt, Krankheit ausgeschlossen => 66% Genträger, 33% gesund!
Beide Eltern Homozygot:
100% Betroffenheit
Ein Elternteil Heterozygot
50% gesund, 50% Genträger
Compound Heterozygotie: Mutation auf jeweils anderen Genen
Heterozygot Eltern:
25% gesund, 25% Heterozygot Gen1, 25% Heterozygot Gen 2, 25% Compound Heterozygot
Eltern jeweils Homozygot:
100 % Compound Heterozygot
1. Ärztliche Pflichten bei der Aufklärung von Patienten über therapeutische Möglichkeiten, Durchführung von Maßnahmen und mögliche Risiken gemäß Merkblatt der Berliner Ärztekammer erläutern
Patientenaufklärung: Mündliche / schriftliche Information des Patienten über beabsichtigte diagnostische / therapeutische Maßnahmen durch den behandelnden Arzt
Muss aus rechtlichen Gründen schriftlich dokumentiert werden, durch den Behandler / Operateur selbst erfolgen (nicht durch jeden Arzt möglich?), im ausreichenden zeitlichen Abstand zur OP erfolgen, ausreichend über die möglichen Risiken + Nebenwirkungen der beabsichtigten Maßnahme aufklären, über mögliche Alternativen aufklären, in angemessener Umgebung stattfinden
=> Aufklärung über Therapie, ärztlichen Eingriff, Risiken
Umfang der Aufklärung ~ Situation (Akut / Ambulant), Patient
Zeitpunkt: Ausreichend Zeit
Minderjährige / nicht einwilligungsfähige Personen: Eltern / Vormund
Wirtschaftliche Aufklärung
Evtl Skript mal durchlesen
2. Aus möglichen Blutungsursachen grundlegende therapeutische Ansätze zur Behandlung von angeborenen und erworbenen Gerinnungsstörungen ableiten
Blutungsursachen: Chirurgische Blutung
Hämostatische Blutung (Angeboren / Erworben)
=> Störung des hämostatischen Milieus, Störungen der primären Hämostase (Vaskulopathien, Thrombozytopathien / -penien, Von Willenbrand Syndrom), Störung der sekundären Hämostase (Hämophilie A/B), Störungen der Gerinnselstabilität (Hyperfibrinolyse)
Störung primäre Hämostase: Petechien, Schleimhautblutungen, Hämatome, Menorrhagien, Sofortblutungen
=> Thrombozytenzahl, Funktion, vWS Diagnostik
Sekundär: Hämatome, Gelenk / Muskeleinblutungen, Spätblutungen
=> aPTT, TPZ, Fibrinogen, Faktorenbestimmung
Therapiemöglichkeiten
Erythrozytenkonzentrate, Thrombozytenkonzentrate, Blutplasma (GFP, FFP, Lyoplasma)
Einzelfaktorenkonzentrate (PPSB (II, VII, IX, X), Fibrinogen (I), FVII, VIII, IX, XI, XIII,
KEINE Präparate für V + X
Antifibrinolytika: Tranexamsäure
Hinweis auf chirurgische Blutung, Gerinnugnsanamnese, Hämostatisches Milieu optimieren, Globalparameter der Gerinnung bestimmen,
Wenn unauffällig: Diagnostik der blinden Flecken
3. Am Beispiel des von-Willebrand-Faktors die unterschiedliche Bedeutung der Bestimmung von Antigen und von funktionellen Untersuchungen für die drei Typen des vWS darstellen
Typen:
Mangelvarianten: Typ 1 (Variabel Vermindert, Autosomal dominant) 70-80%
Typ 3: Stark vermindert, autosomal rezessiv <1%
=> vWF: Ag und Funktionen gleichsinnig vermindert
Dysvariante: Typ 2: Unterschiedliche Funktionsstörungen 20%
=> Funktion stärker vermindert als vWF Ag Verminderung
vWS: Prävalenz < 1:1000
=> Reduzierter vWF Komplex + Blutungssymptome: Mindestens 2 verschiedene Symptome / 1 Symptom mit Transfusion / 1 Symptom rezidivierend
=> Angeboren, FA positiv (erworben auch möglich)
Funktion: Stabilisation FVIII, Interaktion Endothel und Thrombozyten (Aktivierung)
Labordiagnostik: Quantitativ: vWF Antigen, FVIII coagulatorisch
Funktionstests: vWF Restocetin Cofaktor Aktivität, vWF Kollagen Bindungsaktivität
PFA Testprinzip: Membran + Öffnung + Kollagen -> Blutfluss => Zeit bis zum Schluss der Öffnung
=> Funktioniert nur unter Normalbedingungen (Normale Thrombozytenzahl
Thrombozytenzahl < 100/nl, Hkt < 30%
=> Angeborene + Erworbene Thrombozytopathien, vWS, Organbezogene Thrombozytopathien
Thrombozytenfunktionshemmer / ASS
Ristocetin Cofactor Aktivität: Ristocetin legt Bindungsdomänen vom vWF frei => Thrombozytenbindung + Aktivierung
=> Agglutination => Abnehmende Trübung
=> Titerbestimmung: Verdünnungsreihe (1:20, 1:40, 1:80…)
=> Abnehmende Trübung bis zu bestimmten Punkt => Halbquantitativer Nachweis
=> Physiologisch > 50%
Heute: Quantitativer Nachweis ~ Eichkurve
= => Erkennen, ob es ein Quantitatives oder qualitatives Problem ist => Ursache (Typ 1, 2, 3)
4. Ursache, typische Symptome und Labortests für Störungen der primären und sekundären Hämostase benennen
Störung der primären Hämostase: Vaskulopathien, Thrombozytopenien / -pathien, vWS
=> Häufig Petechien, Schleimhautblutungen, Hämatome, Menorrhagien, selten Gelenk-/Muskelblutungen, Sofortblutungen Post OP
=> Thrombozytenzahl, Thrombozytenfunktion, vWS Diagnostik
Störungen der sekundären Hämostase: Hämophilie A/B
=> Keine Petechien, ganz selten Schleimhautblutungen, häufig Hämatome, Menorrhagien möglich, häufig Gelenk-/ Muskelblutungen, Spätblutungen Post OP
=> aPTT, TPZ, Fibrinogen, Faktorenbestimmung
5. Die Einflüsse von endogenen und exogenen Faktoren () auf die Labordiagnostik am Beispiel der vW Diagnostik einschätzen und bei der Befunderhebung beurteilen
(Blutgruppe, Entzündungen, Medikamente)
+ Schwangerschaft
Entzündung: Verstärkt exprimiert (Akute Phase Protein)
Blutgruppe: Blutgruppe 0 schneller abgebaut
Schwangerschaft: Erhöht (Thromboseneigung)
6. Aus den gemessenen vW Parametern mit Hilfe eines vorbereiteten Protokolls eine grobe Typeneinteilung des vWS ableiten
Faktor VIII vermindert -> Verlängerte apTT
Stark verminderter vW Antigen + Resticetin Co Faktor
=> vWF Mangel => Faktor VIII Mangel
=> Typ III => Stark vermindert, rezessiv vererbt
Faktor VIII + apTT normal,
vWF Antigen leicht vermindert, Ristocdetin Co Faktor stark vermindert
Funktion <<<<< Qualität => Typ 2
Funktion / Antigen bzw CBA / Antigen sollte zwischen 0,8-0,5 betragen
Keine Auswirkung auf Faktor VIII, da ein vWF mehrere FVIII stabilisieren kann
Typ I: Leicht vermindertes Antigen + Ristocetin Test
Deutlich + stark erhöhter Faktor 8, vWF Antigen, Ristocetin Co Faktor
=> Spricht für Entzündung => Keine diagnostischen Schlüsse möglich
7. Typische übergreifende Muster für das Vorliegen einer seltenen Erkrankung () in Anamnese und körperlicher Untersuchung erkennen und im Sinne einer allgemeinen Arbeitsdiagnose zuordnen
(isolierte oder syndromale Befunde, Fehlbildungen, Minor-Anomalien, prä- und postnatale Manifestation, körperliche und geistige Entwicklungsstörung, chronischer Verlauf und Progredienz, intra- und interfamiliär variable Ausprägungsformen von Symptomen)
Leitfaden des OHC
Wahrnehmbare Faktoren der Patienten und deren Eltern aufnehmen + verarbeiten
Erkennen typischer Muster von in Bezug oben genannter Anomalien in Anamneseerhebung und körperlicher Untersuchung üben
Wichtig: Zeitpunkt der Veränderung / Auffallen, Gedeihen des Säuglings, Typische Auffälligkeiten neben evtl Gedeihstörung (Referenz Perzentile)
=> Trinkschwäche, starkes Schwitzen,
Körperliche Untersuchung + Beachtung besonderer Symptome (sichtbare faziale Stigmata wie Hyperthelorismus, Extremitätenfehlbildungen, Vierfingerfurche, Sandalenfurche, Überstreckbarkeit der Gelenke)
8. Typische spezifische Muster ausgewählter Erkrankungen (Trisomie 21, Cystische Fibrose, Poly- / Multicystsiche Nierenerkrankungen, Mikrodeletionssyndrom 22q11) in Anamnese und körperlicher Untersuchung erkennen und im Sinne einer spezifischen Arbeitsdiagnose zuordnen
Trisomie 21: Kleinwuchs, kurzer dicker Hals, Mikrozephalus mit abgeflachtem Hinterhaupt, offener Mund mit Makroglossie, schmale Lidspalte / geschrägte mongoloide Lidachse, Epikanthus medialis, Brushflied Spots (helle Sprenkel an der Außenseite der Iris), Sattelnase, Vierfingerfurche, Sandalenfurche, Hypermobilität der Gelenke, dritte Fontanelle, muskuläre Hypotonie, Brachydactylie, Klinodaktylie
Angeborene Herzfehler (AV Kanal, Atriumseptumdefekt), Ileus / Stenosen des GIT (Duodenalatresie), Morbus Hirschsprung (Aganglionose des Colon), diverse Augenfehlbildungen, Hypogonadismus
Verminderte Intelligenz, hohe Infektanfälligkeit, Anfälligkeit zur Entwicklung bestimmter Neoplasien (va ALL), Höheres Epilepsierisiko (West Syndrom), Hypothyreose, Zöliakie
Cystische Fibrose:
Alle exokrine Drüsen, va Glundulae Bronchiales -> Chronische Bronchitis
Glandulae Intestinales -> Malabsorptionserscheinungen (Steatorrhoe, Vitaminmangel
Abflussbehinderung im Bereich des Pankreas / Gallengangs -> Exokrine Pankreasinsuffizienz, Ikterus, cholestatische Leberzirrhose
Lebenslimitierend: Rezidivierende Atemwegsinfekte
Neugeborene häufig mit Mekoniumileus
Polyzystische Nierenerkrankung: Flüssigkeitsgefüllte Zysten, Interstitielle Fibrose, Hypertonie, Herz Kreislauf Erkrankungen, Zysten in anderen Organen, Gehirnaneurysmen
Mikrodeletionssyndrom 22q11: Heterogen
Rezidivierende Infekte mit Pilzen und Viren, tetanische Krämpfe (Hypocalcämie bei Hypoparathyreodismus), angeborene Herzfehler / Fehlbildungen der großen Blutgefäße (Fallot Tetralogie, Ventrikelseptumdefekt, aberrante A Subclavia)
Gesichtsdysmorphie: Breite + kurze Nase, fischartiger Mund, dysplastische Ohren, Mikrognathie, antimongoloide Lidachsen, Hypertelorismus
Kardiale Abnormität, Abnormes Gesicht, Thymusaplasie, CLeft Palate, Hypocalcemie / Hypoparathyroidismus
9. Im Kontext der Arbeitsdiagnose die Prinzipien der weitergehenden Diagnostik () und Betreuungs- und Zuweisungsmöglichkeiten für Patienten mit seltener Erkrankung herleiten und diskutieren
zytogenetisch, molekular zytogenetisch, molekulargenetisch, biochemisch
Zytogenetik: Mikroskopische Betrachtung der Chromosomen
=> Chromosomale Anomalien => Translokationen, Trisomien
Molekulare Zytogenetik: FISH
=> Chromosomenaberrationen, Mikrodeletionen / Duplikationen
Molekulargenetisch: Sequenzierung
=> Gezielt bestimmte Gene
Biochemisch: Laborparameter
Betreuung + Zuweisung: Selbsthilfegruppe, Pflegedienste, Pflegestufe…
10. Für ausgewählte seltene Erkrankungen (Trisomie 21, Cystische Fibrose, Mikrodeletionssyndrom 22q11, multi- / polycystische Nierendegeneration) den Ablauf und die Aussagekraft der weitergehenden Diagnostik, den Krankheitsverlauf und die Prinzipien der medizinischen Betreuung und Behandlung beschreiben
Trisomie 21: Pränataldiagnostik: Chromosomenanalyse, alternativ PCR kindlicher DNA Fragmente, Sonographie: Unspezifische Zeichen (Nackentransparenz), Serologie: Triple Test
=> Herzanomalien, Wachstumsstörung, intrauriner Mikrozephalus, zu kleiner Femur / Humerus, Hypoplasie des Os Nasale, Doudenatrasie, erhöhte Nackentransparenz, Pyelektasie, auffälliger Triple Test (AFP und E3 vermindert, beta HCG erhöht)
Postnatal: Chromosomenanalyse aus Lymphozyten
Therapie: Symptomatisch, operativ Fehlbildungen zeitgerecht behandeln, Vereine + Selbsthilfegruppen: Frühförderung + spezifische Förderangebote
Cystische Fibrose: Neugeborenenscreening
Kapillarblutanalyse auf immunreaktives Trypsin => bei 2x positiven Befund: Schweißelektrolyttest
Therapie: Symptomatisch: Erhöhte Flüssigkeitszufuhr + Sekretolytika, regelmäßige NaCl Inhalation + Salbutamoltropfen + Dornase alpha, Physiotherapie (Autogene Drainage, Konditionssteigerung, Muskelaufbau), prophylaktische Antibiose, Substitution fehlender Pankreasenzyme und Behandlung DM3
Prognose: Lebenserwartung durchaus von 40+ möglich
Komplikationen: Pneumothorax, Pneumonie, Cor Pulmonale, Leberzirrhose, DIOS, Pankreatitis, DM, Athritis, Osteoporose, Fertilitätsstörungen
Mikrodeletionssyndrom 22q11
Chronische Hypercalcämie + rezidivierende Infekte schon im Säuglingsalter + Gesichtsdysmorphie, Verringerte TLZ Zahl => Klinische Diagnose
Therapie: ~ Schweregrad, Immundefizienz kann sich zurückbilden, aber auch schwerwiegend sein
=> Antibiotika / Antimykotikagabe
Hypocalcämie: Cholecalciferol
Evtl Knochenmarkstransplantation, Thymustransplantation
Polyzystische Nierenerkrankung
Diagnose: Sonographie / Bildgebung, Molekulargenetisch
Therapie: Symptomatisch ~ Begleiterscheinungen (Harnstauung, HWI, NI), evtl Dialyse bei stark eingeschränkter Nierenfunktion
Nierentransplantation
11. Am Beispiel eines Patienten mit Trisomie 21, Cystische Fibrose, Mikrodeletionssyndrom 22q11, multi- / polycystische Nierendegeneration die zu erwartenden typischen psychosozialen Probleme des Patienten sowie der Angehörigen () benennen und Besonderheiten in der psychosozialen Versorgung diskutieren
(Psychische Belastungssituationen, Umgang mit Stigmatisierung etc)
12. Den Ablauf einer auf DM (II) Erkrankung fokussierten Anamnese und körperliche Untersuchung beschreiben und richtungsweisende Symptome und Befunde grundlegend pathophysiologisch und differentialdiagnostisch einordnen
Diabetes Typ 2: Insulinresistenz + relativen Insulinmangel -> sekretorischer Defekt + Insulinresistenz, häufig assoziiert mit met Syndrom
Volkskrankheit, 300mio Menschen (6,6%), 95% DMII, steigende Tendenz
D: 6 mio Patienten in Behandlung, schleichende KH mit uncharakteristischen Symptomen
=> Hohe Dunkelziffer (eigentlich 8%)
Jährlich 300000 Neuerkrankungen
Inzidenz: va Nordwestlich
Klinik: DMII
Meist mittleres / höheres Erwachsenenalter, schleichend, häufig keine Beschwerden
Meist adipös
Ketoseneigung fehlend / gering
Insulinsekretion subnormal bis hoch, qualitativ immer gestört, Insulinresistenz oft ausgeprägt
Familiäre Häufung typisch, Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 50%
Multifaktoriell (polygen, genetische Heterogenie), keine HLA Assoziation, keine assoziierten Antikörper
Stoffwechsel stabil, zunächst meist gutes Ansprechen auf betazytotrope Antidiabetiker, Insulintherapie meist erst nach jahrelangem Verlauf der Erkrankung mit Nachlassen der Insulinsekretion nötig
Diabetessymptome? Abgeschlagenheit, Polyurie…??
=> Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Antriebsarmut, Kraftlosigkeit, Juckreiz, Gewichtsverlust, Durst, Polydypsie
Niere: Polyurie, Glucosurie, Auge: Sehstörung, Haut: Dermatitis, Wundheilungsstörung, IS: häufige Allgemeininfektionen, HWI, NS: diab. Neuropathie, va Polyneuropathie, Muskelfaszikulationen
=> Durst und Polydyspie ab BZ von > 180mg/dl (Nierenschwelle)
13. Die Prinzipien der weiterführenden Diagnostik bei Patienten mit DM Erkrankung schlussfolgern
Diabetes: Unabhängig vom Typ, einfach Diabetes!
Diabetes nüchtern > 126
OGTT nach 2h > 200
Zufallsbefund > 200 + Diabetessymptome
HbA1c > 6,5%
Unterscheidung Typ 1:
Diabetes Typ I:
Antikörpertest: GAD, ICA, IA2, IAA
15. Verlauf, einschließlich Organmanifestationen, Komplikationen und Geschlechterunterschiede einer DMI Erkrankung beschreiben
(Nur Verlauf grob)
Verlauf: Genetische Prädisposition -> Autoimmuninsulinitis -> Chronische Insulinitis -> Manifestation DMI -> Honeymoonphase (kurzfristige Regeneration der beta Zellen durch Insulingabe)
F>M?
Komplikationen:
Akut: Hyperglykämie: Ketoazidose (Eher DM I), Hyperosmolares Koma (DMII)
Hypoglykämie
Chronisch: Makrovaskulär (KHK, paVK)
Mikrovaskulär: Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie
Komplikation: Neuropathie
Neuropathie: Klinisch manifeste + subklinische Erkrankung der peripheren Nerven durch DM, somatisches / autonomes NS
Risiko für distal symmetrische Polyneurpathie + autonome Neuropathie ~
Diabetesdauer, Diabeteseinstellung (Hyperglykämie), art HT, pAVK, Mediasklerose (Mönckeberg), Diabetische Retino + Nephropathie, Depression, viszerale Adipositas, Hyperlipidämie, Alkohol, Nikotin, mangelnde körperliche Aktivität, Demographie (Alter, Größe, Gewicht)
Sensomotorische distal symmetrische PNP 85-90% -> DM Fußsyndrom => Fußulkus, Amputation
Prädiktor KV Morbidität + Mortalität
Prävalenz 30%, 13-26% schmerzhafte Neuropathien
Verlaufsformen: Subklinische Neuropathie (keine Symptome, klinische Befunde, aber path quantitative neurophysiologische Tests), chronisch schmerzhafte Neuropathie (häufig), akut schmerzhafte Neuropathie (Insulin Neuritis, selten), schmerzlose Neuropathie (häufig), fokale Neuropathien (diab Amyotrophie, selten), Komplikation: diab neuropathisches Fußsyndrom mit Fußulkus, Neuroosteoathropathie und Amputation
Therapie: Individuell, ~ Lebensgewohnheiten, Diabetestherapie + Fußpflege, frühzeitige Kontrolle der Stoffwechseleinstellung + bestehender Risikofaktoren, Alkoholkonsum reduzieren, Rauchen aufgeben, Schuhversorgung
Schmerztherapie: Nur, wenn sich Patient beeinträchtigt fühlt, Schmerzanalyse, medikamentös symptomatisch, unterstützt durch nichtmedikamentöser Therapie, Medikamentenanamnese,
Psychotherapie, Verhaltenstherapie, transkutane elektrische Nervenstimulation, Muskelstimulation, Akupunktur
Nach 12 Wochen keine ausreichende Schmerzlinderung: Weiterführende Therapie mit Schmerztherapeuten
DM -> Neuropathie (Sensibel, Autonom, Motorisch) + Angiopathie (Makro / Funktionell Mikro)
=> DFS + Infektion + Trauma -> Läsion
Komplikation: Nephro- + Retinopathie
Nephropathie: Veränderung Albuminausscheidung im Urin, Abnahme glomeruläre Filtrationsleistung, Entwicklung / Verstärkung von Hypertonie, Dyslipoproteinämie / weitere diabetestypsiche Komplikationen
Screening + Diagnose: 1x/a: Albuminkonzentration im Urin
=> Persistierende Albuminurie => Albumin / Kreatinin >20mg/g (M), >30mg/g (F), jeweils in zwei Proben in 2-4 wöchigem Abstand
=> Blutzuckereinstellung, Hypertonieeisntellung, Rauchkarenz, Anämie vermeiden, Eiweißzufuhr beschränken
KV Risiko => Kardiovaskuläre Risikofaktoren (LDL Cholesterinerhöhung, Thrombozytenaggregation) auch bei DM mit ischömisch bedingter Nephropathie (NI ohne Albuminurie)
Retinopathie: häufigste mikrovaskuläre Komplikation
DM1: Kinder vor der Pubertät selten, nach 25J zu 85%, Makulopathie nach 15J Diabetesdauer
II: Bei Diagnosestellung 1/3 Retinopathie, Diabetesdauer 15-20J 80%, diabetische Makulopathie 25%
=> Lange Zeit Symptomlos => Kontrollintervalle
Warnzeichen: Plötzliche Visusveränderungen, nicht korrigierbare Visusverschlechterung bei Makulabetroffenheit, Leseschwierigkeiten bis zum Verlust der Lesefähigkeit, Farbsinnstörungen, allgemeine Sehverschlechterung im Sinne von Verschommensehen, Rußregen vor dem Auge durch Glaskörperblutungen bis zur praktischen Erblindung durch persistierende Glaskörperblutungen / traktive Netzhautablösungen
Risikofaktoren: Hyperglykämie, art HT, Diabetesdauer, hormonelle Umstellung (SS, Pubertät), Rauchen (DMI)
Diagnostik: Sehschärfe, vordere Augenabschnitt, Augendruck (bei schwerer nicht proliferativer / proliferativer Retinopathie, bei Rubeosis iridis), Augenhintergrund mit binokular biomikroskopischer Funduskopie (bei erweiterter Pupille), Dokumentation der Befunde auf einem augenfachärztlichen Untersuchungsbogen
Behandlungsziele: Vermeiden von Sehverlust / Erbldindung durch interdisziplinäre Kooperation mit normnaher BZ Einstellung, RR Normalisiserung, Ophthalmologische Therapie
16. Die bei DM I relevanten Angaben in Anamnese und Befunde bei der körperlichen Untersuchung benennen und dabei akute (Hyper- und Hypoglykämie) und chronische Manifestationen (Mikro- und Makroangiopathie) darstellen
DM1: beta Zellzerstörung => Absoluter Insulinmangel, meist immunologisch vermittelt, LADA
5% der DM, idR bis zum 25. Lebensjahr, relativ selten, Neuerkrankungsgipfel zwischen 10 und 15 J
30400 Kinder + Jugendliche unter 20J alt
Inzidenz steigt, Neuerkrankungsrate um rund 3-4% angestiegen, va Kinder unter 5 J (Umwelteinflüsse?)
Meist Kinder, Jugendliche + junge Erwachsene, akut / subakut, häufig Polyurie, Polydipsie, Gewichtsverlust, Müdigkeit,
Meist Normalgewichtig
Ausgeprägte Ketoseneigung, Insulinsekretion vermindert / fehlend, Insulinresistenz keine / gering, geringe familiäre Häufung, Konkordanz bei eineiigen Zwillingen 30-50%, Multifaktoriell (polygen), HLA Assoziation, diabetesassoziierte Antikörper zu 90-95% vorhanden (GAD, ICA, IA2, IAA), Stoffwechsel labil, meist fehlendes Ansprechen auf betazytotrope Antidiabetika, Insulintherapie erforderlich
Komplikationen:
Akut: Hyperglykämie: Ketoazidose (Eher DM I), Hyperosmolares Koma (DMII)
Hypoglykämie
Chronisch: Makrovaskulär (KHK, paVK)
Mikrovaskulär: Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie
17. Die medizinische Diagnostik, Therapie und Betreuung bei Patienten mit DM1 erläutern (1)
Diagnostik:
Antikörpersuchtest: GAD, ICA, IA2, IAA
Therapie: Glykämische Kotnrolle, individualisierte Therapieziele
HbA1c Zielwert: Kompromiss zwischen Hypoglkyämien + Folgen + erwartbarer Nutzen der Risikoreduktion hinsichtlich diabetesbedingter Folgekomplikationen, der Patientenpräferenz und Möglichkeiten des Patienten zur Therapieadhärenz + Komorbiditäten
idR: HbA1c Zielweit < 7,5% (58nmol/mol), ohne dass schwerwiegende Hypoglykämien auftreten
Rezidivierende schwere Hypoglykämien => Vorübergehende Anhebung des Zielwertes
Erhöhung des Zielwertes auch, wenn der erwartbare Nutzen aufgrund normnaher Blutglucoseeinstellung (geringe Lebenserwartung, bedeutende Komorbiditäten) gering ist
Postprandiale Blutglucosewerte können außerhalb von Einstellungs- und Schulungsphasen gemessen werden, wenn die präprandial gemessenen Blutglucosewerte im Zielbereich liegen, die entsprechenden HbA1c Zielwerte aber dennoch nicht erreicht werden
Therapiekonzept: Insulintherapie, Ernährung, Schulung, Psychosoziale Betreuung
Indikation immer und lebenslang Insulintherapie
=> Kenntnisse über physiologischen Insulinbedarf, pharmakokinetische + -dynamische Eigenschaften der verwendeten Insuline
Individueller Insulinbedarf ~ Ausmaß Insulindefizit, individuelle Insulinsensitivität (~ BMI, körperliche Aktivität, Komorbiditäen, Medikamenteneinnahme), Pharmakokinetik + -dynamik der verwendeten Insulinpräparate, Nahrungszufuhr
Insulintherapie DM 1
Strategien: Behandlungsstandard: Intensivierte Insulintherapie (Substitution basaler Insulinbedarf mit Langwirksamen Basisinsulin und prandialem Insulinbedarf mit kurzwirksamen Normalinsulin zu den Mahlzeiten
Konventionelle Insulintherapie (Verbindliche Vorgabe sowohl der Insulindosis als auch Abfolge und Größe der Mahlzeiten) als nachrangige Therapieoption
Bei Menschen, die Anforderungen an intensivierter Therapie nicht gerecht werden können (kognitive Einschränkung durch KH / Alter)
Menschen, die sich nach ausführlicher Nutzen Schaden Aufklärung gegen intensivierte Therapie entscheiden
erhebliche Adhärenzproblematik in Langzeitbetreuung
Einsatz Insulinpumpentherapie bei persitierendem hohen HbA1c trotz intensivierter Insulintherapie, außerdem bei häufig unregelmäßigem Tagesablauf, Verbesserung der LQ, rezidivierende schwere Hypoglykämien trotz intensivierter Insulintherapie + Einsatz von Analoginsulinen, geplante Schwangerschaft (Beginn Präkonzeptionell)
Einschlusskriterien: Intensivierte Insulintherapie beherrscht, Betreuung durch diabetologische Einrichtung mit Erfahrung von Insulinpumpen, spezielles Training durch Schulungsteam, ausreichende Motivation + Zuverlässigkeit des Patienten überprüfen
Langwirksame Insuline:
NPH Insulin: Wirkungseintritt 1h, Dauer 8-12h
Insulin Glargin / Detemir: Wirkungseitnritt 1-2h, Dauer 20-24 (12-18)h
(Deglucdex, Dauer bis zu 40h)
Kurzwirksame Insuline:
Normalinsulin (Altinsulin): Wirkbeginn 30min, Dauer 4-6h
Insulinanaloga (Lispro, Aspart): Beginn 10min, Dauer 2-3h
Mischinsuline:
Mischung aus Normal und NPH Insulin 30/70 oder 50/50
Mischung aus Analog und NPH Insulin 25/75 oder 50/50
22. Molekulare Mechanismen der Pathogene (ua Insulinresistenz und verminderte Insulinsekretion) des Typ 2 DM beschreiben
Abnormaler Glucosestoffwechsel bei DMII:
Relative Insulindefizienz: Fehlende Hemmung der Lipolyse, Hemmung der Gluconeogenese
Insulinresistenz: Fehlende Aufnahme von Zucker in den Muskel => Hyperglykämie, Polyurie, Exikkose
GLucosetoleranzstörung: Betazellfunktion nimmt ab, Insulinresistenz nimmt zu, Postpandrialer BZ nimmt zu, Nüchtern BZ nimmt zu -> Manifester DM
Insulinresistenz: >80% Personen mit Insulinresistenz entwickelten DMII
54% niedrige Insulinsekretion, 29% gut
Adipositas: Liporotein Lipase, Angiotensinogen, Insulin, FFA, Resistin, Leptin, Lactat, PAI1, Adipsin, TNF alpha, IL6 steigt, Adinopectin sinkt
=> Periphere Insulinresistenz in Muskel und Fett, Verminderte Insulinsekretion, Hepatische Insulinresistenz
Insulin bindet Insulinrezeptor -> RAS, IRS1 -> GLUT 4 Translokation
Metabolische Effekte von freien FS:
Reduzierte periphere Glucoseverstoffwechslung -> FFA inhibiert Insulinrezeptor, IRS1, p85, p110 => Verminderte GLUT 4 Translokation, Verminderte Glucoseaufnahme
Hepatische Glucoseproduktion: AKtiviert PEPCK (Gluconeogenese), Hepatischer Glucose Output steigt + Aktiviert DAG => Hemmt Insulinrezeptor
Insulinsekretion: Erhöhter Plasmaspiegel von FFA steigert über GPCR zusätzlich Insulinausschüttung (FFAR1, PLC, Calciumeinstrom steigt)
18. Am Beispiel des DM II das multifaktorielle Entstehungsprinzip komplexer Krankheiten erläutern
Gene => Suszeptibilität: Adipozytendifferenzierung, Mitochondrienentstehung, beta Zellfunktion, Adipositasassoziiert, unbekannte Funktion
beta Zelle: KCNJ11, HHEX, TCF7L2, HNF1B
=> Einzelne Varianten haben geringe Auswirkung auf T2DM Risiko
Genetik: AUC 0,58
Lebensstil: AUC 0,84
=> Inzidenz Typ II DM bei Genetischer Prädisposition lässt sich mit Lebensstilintervention deutlich verringern
=> Multifaktorielle Erkrankung, Zusammenspiel Genetik + Lebensstil / Umwelt
Genveränderungen als Ursachen seltener + häufiger Erkrankungen
Komplex -> Oligogen -> Monogen
Zunahme stark Pathogene Genvarianten, Abnahme Erkrankungshäufigkeit
Umwelt -> Schwelle der Krankheitsmanifestation
=> stark Pathogene Genvarianten führen auch unabhängig von der Umwelt zu Krankheitsmanifestation
Modifizierte Genvarianten ~ Umwelt
Komplexe Erkrankungen: >1 beteiligtes Gen, Erkrankungshäufigkeit häufig, Phänotyp vergleichsweise mild, Erkrankungsalter oft später, Allelfrequenzen der Mutationen hoch (häufig in allgemeiner Population), Viele Varianten zusammen sind krankheitsverursachend
Genidentifikation in großen Kohorten, GWAS
Monogene: 1 Gen, seltene Erkrankung, oft schwerer Phänotyp, häufig frühes Erkrankungsalter, niedrige Allelfrequenz der Mutation, Eine Mutation ist krankheitsverursachend
Genidentifikation: Wenige Familien, Kopplungsanalyse, Homozygotie Kartierung
19. Methoden für die Analyse (zB genome wide association studies) genetisch komplexer Erkrankungen beschreiben
Erkennen polygener Erkrankungen: Familiäre Häufung
Zwillingsstudien
CAVE: Zwillinge teilen sich nicht nur Gene, auch Lebensstil
Adoptionsstudien: Höhere Korrelation zwischen biologisch verwandten als zwischen adoptierten Kindern => Hinweis auf genetischen Einfluss
=> Konkordanzraten
Ausfindigmachen von Krankheitsgenen bei komplexen Erkrankungen
=> zwei Gruppen, gesund und krank
=> Genomweite Bestimmung polymorpher genetischer Marker, zB 2x10^5 bis 10^6 SNPs
=> Jeder Proband hat individuelle Konstellation von SNPs
=> Genomweite Assozationsstudien (GWAS) => Unterschiedliche Häufigkeit eines SNPs bei Gesunden und Kranken
20. Die Bedeutung genetischer Untersuchungen bei unterschiedlichen Formen des DM beurteilen
MODY: Maturity Onset Diabetes oft he Young: Autosomal dominant, mehrere Generationen betroffen, Manifestation 25-35 LJ, Gesatationsdiabetes, keine Adipositas / BMI < 25, Typ 1 DM ausgeschlossen
MODY 2: GCK -> beta Zellfunktionsstörung bereits fötal nachweisbar, Nüchtern BZ zwischen 90-165 mg/dl, keine Insulinresistenz, kein DM nach WHO / ADA Kriterien, Gestationsdiabetes häufig therapiebedürfdig, Moderate Verschlechterung der B Zellfunktion im Alter, selten Komplikationen, meist sehr effekte Therapie durch Sulfonylharnstoffe
GCK: Glucose -> Glucose 6 Pi in der Betazelle des Pankreas (-> ATP -> Kaliumkanal schließt -> Depolarisation -> Calciumkanal öffnet sich -> Natriumkanal -> Calciumeinstrom -> SNARE Vesikel -> Insulinausschüttung => Bleibt aus)
DM1: Hohe Assoziation va mit HLA Klasse II (Antigenpräsentation)
PTPN22 (Negative Regulation T Zellen)
CTLA4 (Negative Regulation T Zellen)
IFIH1 (Regulation Interferon Expression)
=> Unspezifisch, prädisponieren auch andere AUE! (RA, Lupus, DM1, Zöliakie)
DM2: Adipozytendifferenzierung, Mitochondrienentstehung (PPARG)
Beta Zellfunktion (KCNJ11, HHEX, TCFL2, HNF1B)
Adipositasassoziiert (FTO)
Gen Umwelt IA bei DM
Rein Genetisch -> Reine Umwelt
IR Mutation -> MODY -> T2DM bei Schlanken -> T2DM bei Adipostias -> Toxine / Medikamente
21. Molekulare Mechanismen der Pathogenese des DM I (ua Effekt von B und T Zellen) beschreiben
Absolute Insulindefizienz: Lipolyse nicht gehemmt -> Ketoazidose
-> Insulinmangel -> Hyperglykämie -> Polyurie + Exikkose
Umweltfaktoren und Risiko
Entstehungsmodell:
Genetische Suszeptibilität -> Umwelttrigger -> Initiale CD8 Aktivierung durch APC -> B Zell Autoantikörper, CD4 + CD8 Response -> Epitop spreading -> Klinischer Diabetes
Genetische Suszeptibilität: Ungleichgewicht HLA, Unslin, IL2Ra, CTLA4, PTPN22, IFIH
Trigger: Virus, Bakterien, Ernährung, Chemikalien => Infektion der beta Zellen des Pankreas
=> Metabolischer Switch, Proinflammation, T Reg Funktion sinkt
beta Zell Antigen Präsentation, Transport -> Beta Zellzerstörung durch CD8+ T Zellen (MHC1 und IFNalpha steigt)
-> B Zell Autoantikörper, CD4 + 8 Response
=> B Zell Aktivierung durch Präsentation des beta Zell Antigens ~ CD4 Helferzelle => Autoantikörper
T Zellen: Perforin, IFNgamma, TFN alpha
Freisetzung neuer Epitope: Epitop Spreading (durch Nekrotisierender Beta Zellen)
=> Klinischer Diabetes: Autoantikörper gegen Insulin, GAD65, IA2, ZnT8
CD4: GAD65, IA1, Proinsulin
CD8: Preproinsulin SP, GAD 65, IAPP percurser, ZnT8, IGRP
Honeymoonphase: Exogenes Insulin hemmt B Zellen => Beta Zell Proliferation
=> ABBILDUNG?
Insulitis (Pre, Perl, Intra Insular, Complete islet destruction)
Autoantikörper:
BAD 65 – AB (Glutamic Acid Decarboxylase): Vorallem Erwachsene, hochsensitiv, niedrig spezifisch
IAA (Insulin): Bei Kindern erster AK, 5J FH+ 44%, 10J ICA + IAA 81%
IA1AK (Protein Tyrosin Phosphatase): Eher bei Kindern, hochspezifisch, niedrig sensitiv
Oberflächenmarker während B Zell Reifung: CD10, 19, 20, 24, 38, 39
23. Präventive Maßnahmen zur Beeinflussung des Krankheitsrisikos für DMI + II ableiten
DMI: Rituximab: Monoklonaler Anti CD20 AK
=> Genetisch hergestellte Chimäre, monoklonaler AK
=> Variable Leicht- und Schwerkettenregionen aus murinem Anti CD20 AK
=> Humanes IgGkappa ist einheitlich
=> Erster Monoklonaler AK, der zur Therapie von Leukämien von der FDA zugelassen wurde
=> Leichte Reduktion der Krankheitsprogression? Insulingabe?
DM II:
Lebensstilinterventionen können auch bei genetischer Prädisposition die Inzididenz für DM II deutlich senken
24. Die Diagnostik beim DM 1 + 2 erklären
Symptome eines DM (Gewichtsverlust, Polyurie, Polydipsie) und oder erhöhtes Diabetesrisiko und oder auffällige Gelegenheitsplasmaglucose
=> HbA1c
> 6,5% / 48mmol/mol: Diabetes
5,7-6,5% (39-48mmol/mol): Bestimmung NPC oder ogTT
< 5,7% (39mmol/mol): Kein Diabetes
=> Venöse Plasmaglucose: Nüchternplasmaglucose oder oraler Glucosetoleranztest
NPG > 7mmol/l (126mg/dl) und oder 2h ogTT PG > 11,1 mmol/L (>200mg/dl) => Diabetes
NPG 5,6-6,9 (100-125) und oder 2h OGTT OG 7,8-11 (140-199) => Aufklärung über Diabetesrisiko, Lebensstilintervnetion, Behandlung von Risikofaktoren, Erneute Risikobestimmung und HbA1c nach einem Jahr
NPG < 5,6 (100) und oder oGTT NPG < 5,6 (<100) und 2h PG < 7,8 (140) => Kein Diabetes
Differenzierung: Antikörper:
Autoantikörper:
BAD 65 – AB (Glutamic Acid Decarboxylase): Vorallem Erwachsene, hochsensitiv, niedrig spezifisch
IAA (Insulin): Bei Kindern erster AK, 5J FH+ 44%, 10J ICA + IAA 81%
IA1AK (Protein Tyrosin Phosphatase): Eher bei Kindern, hochspezifisch, niedrig sensitiv
25. Die Therapie der Ketoazidose beim DMI erläutern
Initiale Insulin + Volumengabe
+ Kalium!
Insulin: Bolus (iv) + Insulinperfusor
BZ einstellen
~ Ausgangswert, nicht zu tief! CAVE: Hirnödem, Komplikationen
=> Regelmäßige BZ Kontrollen! (30-60min)
Flüssigkeitsgabe: Elektrolyte, viel (mind 2-3L)
+ Kalium (NICHT BOLUS! Zusätzlich zur Flüssigkeit geben!)
=> Überwachungsstation
26. Die Medikamentöse Therapie des DM 1 + 2 darlegen (DM1 grob)
Therapie DM 1: Insulintherapie: Siehe LZ
Basale unterstützte orale Therapie: Basalinsulin vorm Schlafengehen, Beibehaltung oraler Antidiabetiker
Konventionelle Insulintherapie: 2 Injektionen Mischinsulin / d: Verminderte Flexibiöität bei Nahrungsaufnahme, Gewichtszunahme + Hypoglykämien (Regelmäßige Hauptmahlzeiten, keine stark wechselnde Körperliche Aktivität)
Supplementäre Insulintherapie: Kurzwirkende Insuline zu Hauptmahlzeiten ohne Basalinsulin, ggf + Metformin (Nüchternglucose ok, Postprandial erhöht)
Intensivierte konventionelle Insulintherapie: Mahlzeitenabhängiger Bolus, Mahlzeitenunabhängiges Basalinsulin => Flexible Anpassung an unregelmäßige Nahrungsaufnahme + Bewegung, höchstes Hypoglykämierisiko
BOT mit GLP1 Rezeptoragonist: Verzögerungsinsuline, orale AD (va Metformin, SGLT2 Inhibitoren) + GLP1 RA
DM2 Therapieschema
DM 2: Hyperglykämien, Fettstoffwechselstörung, art HT, Rauchen, Adipositas
-> Maßnahmen auf Grundlage der vereinbarten individuellen Therapieziele
=> Erste Stufe: Basistherapie: Schulung, Ernährung, Steigerung der körperlichen Aktivität, Rauchentwöhnung
HbA1c Zielwert 6,5-7,5%
Wenn Ziel nach 3-6 Monaten nicht erreicht:
2. Stufe: Basistherapie + Pharmakamonotherapie
=> 1. Wahl Metformin
Bei Metforminunverträglichkeit: Konventionelle Insulintherapie oder Präprandial kurzwirksames Insulin / Sulfonylharnstoff => Reduzierung klinischer Endpunkte
Oder: DPP4 Inhibitoren, Glucosidasehemmer, weitere Sulfonylharnstoffe / Glinid (kein Nachweis)
Bei Kontraindikationen: DPP4 Inhibitoren, Insulin (va Verzögerungsinsulin), SGLT2 Inhibitoren, Sulfonylharnstoffe / Glinid, Glucosidasehemmer, Ploglitazon
=> Individuelles HbA1c Ziel nach 3-6 M nicht erreicht
=> 3. Stufe: Insulin allein oder Pharmaka Zweifachkombination
Zweifachkombination mit DPP4 Inhibitoren, GLP1 Rezeptoragonist, Glucosidasehemmer, Insulin, SGLT2 Inhibitoren, Sulfonylharnstoff / Glinid, Pleglitazon
Oder: Metformin + Insulin (zuverlässige Endpunktstudien, Hypoglykämien, Gewichtszunahme)
Metformin + Sulfonylharnstoffe (Orale Gabe, höhere CVD Mortalität, Hypoglykämien, Gewichtszunahme)
Metformin + DPP4 Inhbitoren (Orale Gabe, kaum Hypoglykämien, Gewichtsneutral, keine Endpunktdaten, Hinweis auf Zunahme Pankreatitis / Tumore)
=> Individuelles HbA1c nach 3-6M nicht erreicht
=> Intensivierte Insulin und Kombinationstherapieformen
Intensivierte Insulin Kombinationstherapie: Insulin (Präprandial / Konventionell / intensiviert) + Metformin (bei Adipositas)
Zusätzlich zu oralen Antidiabetika: Verzögerungsinsulin (+ GLP1 Rezeptorantagonist), Präprandial kurzwirksames Insulin, konventionelle Insulintherapie oder intensivierte Insulintherapie
DM2 Therapieziele
Therapieziele: ~ Alter + Komorbiditäten
Erhaltung / Wiederherstellung LQ, Kompetenzsteigerung (Empowerment), Verminderung Krankheitsstigmas, Behandlungszufriedenheit, Therapieadhärenz, Reduktion Risiko Folgekomplikationen, Vermeidung + Bhdlg Folgekomplikationen, Vermeiden + Behandeln des Fußsyndroms, Vermeidung + Bhdlg von Symptomen durch Verbesserung der Stoffwechseleinstellung, Bhdlg + Besserung von Komorbiditäten, Minimierung NW der Therapie + Therapiebelastung, Reduktion Morbidität + Mortalität
Nüchtern BZ 100-125 (5,6-6,9), postprandial 140-199 (7,8-11)
HbA1c: 6,5-7,5 (48-58) ~ Patientenwille nach Aufklärung, Alter, Komorbidiäten (je jünger, desto näher am Zielwert), Abwägung Nutzen / Risiken (Hypoglykämien, Gewichtszunahme), Art der eingesetzten Substanz (Metformin 7% / drunter, Insulin / Sulfonylharnstoffe max 7%)
Lipide: LDL Cholesterin Senkung < 100 (2,6) oder feste Statindosis
Gewichtsreduktion bei BMI zwischen 27-35 5% Gewichtsabnahme, BMI >35 10% Gewichtsabnahme
RR < 140/80
DM2 Medikamente
DM Medikamente:
Metformin (Biguanid): Hepatische Glukoneogenese sinkt, GLucoseaufnahme im Muskel- + Fettgewebe steigt, evtl verzögerte Glucoseresorption im Darm, TG sinken, HDL steigt, keine Körpergewichtszunahme, keine Hypoglykämie
=> GI Beschwerden, Laktatazidose
KI: Gewebshypoxie (HI, MI, Schock, resp Insuff, Niereninsuff, größere Operationen, Alkoholismus, DM1, Kombination mit KI)
Dulfonylharnstoffe
Hemmung ATP abhängiger K+ Kanäle => Öffnung Cacliumkanäle => Insulinsekretion
=> Gewichtszunahme, Hypoglykämien
KI: DM1, schwere NI
Glinide: Stimulation der Insulinfreisetzung, va prandiale BZ Senkung, kürzer wirksam als SHS
=> Gewichtszunahme, Hypoglykämien
KI: DM1, Schwere NI, LI
GLP1 RA: Stimulation Insulinsekretion nur bei erhöhtem BZ Spiegel => BZ Senkung ohne Hypoglykämierisiko, Glucagonsekretion aus Pankreas sinkt => Glucosefreisetzung der Leber sinkt, verlangsamte Magenentleerung, Sättigungsgefühl steigt (leichte Reduktion KG)
=> Kaum Hypoglykämien, GI Beschwerden, Pankreatitis
KI: DM 1, Kombination mit Insulin ~ Präparat, schwere NI
DPP4 Inhibitoren: Hemmung Abbau von GLP1 => Stimulation glucoseabhängige Insulinausschüttung, gewichtsneutral
=> Überempfindlichkeitsreaktionen, Pankreatitis, Hospitalisierungsrate aufgrund dek HI
KI: DM1, Schwere NI ~ Präparat
SGLT2 Inhibitoren: Hemmung renale SGLT2 -> Glucosereabsorption sinkt -> Renale Glucoseausscheidung steigt -> BZ sinkt, RR sinkt, Gewicht sinkt moderat
=> Hypoglykämien (Kombination mit SHS, Insulin), Infektionen des Genitalbereichs / HWI, Polyurie + Volumenmangel, diabetische Ketoazidose
KI: DM1, NI, Volumenmangel, Hypotonie, Schleifendiuretika
Acarbose: GLucoseresorption (Dünndarm) sinkt, weniger BZ Spitzen bei Nahrungsaufnahme, keine Hypoglykämien
=> häufig Meteorismus, GI Beschwerden
KI: Chronsiche Darmerkrankungen
27. Die klinischen Symptome beim DM 1+2 diskutieren
Siehe LZ der Fallvorstellungen
=> Allgemeinsymptome: Müdigkeit, Antriebsarmut, Kraftlosigkeit, Juckreiz, Gewichtsverlust, Durst, Polydypsie
Niere: Polyurie, Glucosurie, Auge: Sehstörung, Haut: Dermatitis, Wundheilungsstörung, IS: häufige Allgemeininfektionen, HWI, NS: diab. Neuropathie, va Polyneuropathie, Muskelfaszikulationen
=> Durst und Polydyspie ab BZ von > 180mg/dl (Nierenschwelle)
28. Die molekularen (genotypischen) Veränderungen am Beispiel des CYP2D6-Isoenzyms beschreiben und den Begriffen „extensive metabolzer“ (EM), „poor Metabolizer“ (PM), „intermediate Metabolizer“ und „ultrafast Metabolizer“ zuordnen
Poor Metabolizer: Enzymfunktion fehlend, extrem langsamer, Metabolismus, 7% => Toxizität, Nebenwirkungen (Genmutationen, Punktmutationen, Frame Shift)
Intermediate Metabolizer: Herabgesetzt, langsamer Metabolismus, 5-10% => Nebenwirkungen (Genmutationen, Punktmutationen, Frameshift)
Extensive Metabolizer: Normal, normaler Metabolismus, 80%: Wirksam (normal / Heterozygot)
Ultra Rapid Metabolizer: Gesteigert, extrem schneller Metabolismus, 2-3% => unwirksam (va Duplikationen)
Defiziente PM: 5-10% der europäischen Bevölkerung
80 Allele, 16 => Homozygote PM CYP 2D6
Mehr als 50 Medikamente betroffen
=> Codein, Lidocain, Metoprolol, AMitriptylin, Tamoxifen
Inhibitoren: Chinidin, Amiodaron, Fluoxetin, Paroxetin
Induktoren: Dexamethason, Rifampicin
Äthopien: fast 30% Ultra Rapid Metabolizer
Moor Metabolizer 5-10% Kaukasier
Poor Metabolizer: HWZ kann sich auf bis zu 3000 Stunden verlängern!
29. Am Beispiel von Simvastatin, Ketoconazol, Rifampicin, Metoprolol und Codein Veränderungen der Kenngrößen der Plasmakonzentrationszeitkurve sowie mögliche klinische Konsequenzen aus Arzneimittelwechselwirkungen und genetischen Veränderungen im CYP 450 Metabolismus erläutern
(Metoprolol)
Metoprolol: Betablocker, bei AHT, KHK, tachykardie HRST, Migräneprobleme, chronische HI, Akutbehandlung des MI, Reinfarktprophylaxe
Pharmakodynamik: Selektive Blockade der beta1 Adrenorezeptoren
Pharmakokinetik: Orale Bioverfügbarkeit 50%, tmax ca 2h nach Einnahme, HWZ 3-5h, CYP2D6 Substrat
Q0: 0,8 (Extrarenal)
=> Oral, iv, 50-200mg/d in 1-2 Einzeldosen
UAW: Bradykarde HRST (Sinusbradykardie, AV Block), periphere Vasokonstriktion, Bronchokonstriktion, Potenzstörungen, Diabetogenität, depressive Verstimmung
Schwerwiegende UAW: AV Block, Auslösung von Psoriasis, Verschlechterung Psoriasissymptomatik, psoriasisforme Exantheme
KI: Nicht abrupt absetzen (Ausschleichen),
Chronische Bronchitis, pAVK gute Prognose
DM: Verschleierung von Hypoglykämiesymptomen
KI: Asthma Bronchiale, Bradykarde HRST, Psoriasis
=> CYP2D6 Stoffwechsel => ~ Polymorphismus
CYP3A4 + Substrat + Inhibitoren + Induktoren
CYP3A4: Wichtigstes CYP450 Enzym im Arzneimittelstoffwechsel, genetische Variabilität untergeordnet => Enzymhemmung / Induktion
Simvastatin: Hypercholesterinüämie, kardiovaskuläre Prävention
Inhibitor HMG CoA Reduktase
Orale Bioverfügbarkeit <5%, tmax 1-2h, HWZ 2h, CYP3A4 Substrat, Q0 = 1
=> Metabolisierung, Inaktivierung, Elimination in Leber durch CYP3A4, keine inhibitorischen / induzierende Wirkungen
Simvastatin + starker Inhibitor (Ketconazol: Simvastatin AUC, Cmax, Cmin steigt
Ketoconazol: Antimykotikum, Hepatotoxizität, Gabe bei endogenem Cushing
PD: Hemmung Ergosterolsynthese in Pilzmembran durch Blockade Cyto P450 Enzyme
PK: Resorption + orale Bioverfügbarkeit Magensaft pH abhängig, tmax 1-2h nach Einnahme, HWZ 2h, CYP3A4 Inhibitor, Q0 > 0,95
Simvastatin + starke Inhibitoren kontrainduziert
Behandlung unabdingbar: Unterbrechen Simvastatintherapie
Weniger potente Inhibitoren: Vorsichtige Anwendung
Rifampicin: Tuberkulose, nicht tuberkulöse Mykobakteriosen, Lepra, Meningokokkenpostexpositionsprophylaxe
PD: Bindung bakterielle RNA Polymerase => Hemmung bakt Proteinsynthese
PK: Orale Bioverfügbarkeit 90%, tmax 2h nach Einnahme, HWZ 3,3h, CYP3A4 Induktor!, Q0 0,96
=> Simvastatin AUC, Cmax + Cmin sinken!
Codein: Schwaches Opiod bei Reizhusten, Schmerz
PD: Reiner Opioidrezeptoragonist
PK: Orale Bioverfügbarkeit ca 50%, tmax 1h nach Einnahme, HWZ 4h, CYP3A4 und CYP2D6 Substrat, Q0: 0,9
CAVE! Aktiver Metabolit Morphin! Codein -> CYP2D6 -> Morphin
In diesem Fall: Ultra Rapid Metabolizer reichern aktiven Metabolit an => Überdosis bei Ultra Rapid Metabolizern, statt Poor Metabolizer!
Vorallem, wenn CYP3A4 durch WW gehemmt ist!
ACHTE: Was ist der aktive Metabolit und wie kommt er zustande? Wie kann sich der aktive Metabolit anreichern?
=> Poor Metabolizer =/= immer Überdosis, UR Metabolizer =/= immer wirkungslos
Codeinmetabolismus: Schwaches Opioid, va Antitussivum, Aktivierung zu 10% Morphin über CYP 2D6, Primäre Elimination über CYP3A4
Interaktion: CYP2D6 UM Status + starke CYP3A4 Inhibitoren + NI im Fallbeispiel => Überdosis Morphin
30. Fehlermöglichkeiten bei der Messung glykierter Hämoglobine benennen und bei der Ergebnisinterpretation einschätzen
Einflussgrößen:
Individualfaktoren:
Permanent: Erbfaktoren, Geschlecht, Ethnische Abstammung (Endogen, unbeeinflussbar)
Langfristig: Alter, Gewicht, Muskelmasse, Lebensgewohnheiten, sozioökonomischer Status, Klima, Höhe, SS
Kurzfristig: Ernährung, Nahrungskarenz, körperliche Aktivität, Immobilisierung, Biorhythmen, psychische Faktoren, Stress, Krankheiten, diagnostische Maßnahmen, Medikamente
=> Exogene Faktoren, beeinflussbar
Entnahmebedingungen: Körperlage, Stauungsdauer, Entnahmestelle, Tageszeit
Störfaktoren:
Falsche Probengewinnung, Probenkontamination, falsche Lagerung / Transport, abweichende Probenbeschaffenheit, diagnostische / therapeutische Maßnahmen
HbA1c: va Hämoglobinopathien, Medikamenteneinnahme (AB -> Reduzieren HbA1c)
Ergebnisinterpretation:
HPLC: Abweichung +1,5-2% => 4,3-6,1%
IFCC (hochreines HbA1c/Hb!0): -1,5-2%: 23-43mmol/mol
=> DCCT = (0,09148 x IFCC) + 2,152
Ergebnisinterpretation:
Nahrungskarenz bei Blutglucose, Urinstix, HbA1c
Verkürzte Überlebenszeit der Erythrozyten (Hämolyse, Blutung (durch Medikamente etc))
Hämoglobinopathien (Sichelzell, Thalassämie)
Carbamylbildung bei NI: Harnstofferhöhung
Methoden: Komplex
Elektrophorese: Störung durch HbF
Chromatographie: Niederdruck IAC: Störung durch HbF, HbS, HbC
Hochdruck IAC: Keine Störung
Affinität: Störung durch HbS/HbC
Immunoassays: Störung durch HbS/HbC
Testauswahl -> Probenentnahme -> Transport -> Analyse -> Befund -> Interpretation
=> Störung präanalytisch, analytisch, postanalytisch
Störfaktoren: Blutspenden / Blutverlust: HbA1c sinkt
Splenektomie: Lebensdauer Erys steigt => HbA1c steigt
Eisenmangelanämie: Kompensatorisch erhöhte Überlebenszeit => HbA1c steigt
=> Niedriges HbA1c: Prüfen auf Anämie, Varianten, Insulinom
Fötales Hb => Nicht berichtsfähiges Ergebnis
HbS: weitere Untersuchung der Probe erforderlich
HbC: Nicht berichtsfähiges Ergebnis
Unbekannte Variante: weitere Untersuchung erforderlich
