Humanmedizin 5. Semester

1. Rückzug von sozialen Kontakten
2. Verflachung von Affekten
3. Antriebsverarmung

~20% (fast) völlige Heilung
~40% relativ günstiger Verlauf
~30% ungünstiger Verlauf

Neuroleptika red. Rückfallquote > 50%

- Störung der Dopamin-Transmission
- Serotonin-Überschuss
- Hemmung von Glutamat
- Dysreg. GABAerger Synapsen
- Strukturelle Änderungen --> Substanzverlust

• Akut: Dämpfung ZNS, Bewusstseinseinengung, affektive Indifferenz (=Affekte & Emotionen lassen sich kaum noch provozieren), Anxiolyse

• antipsychotische Wirkung: Erst nach Wochen!!! Nur  bei Psychotikern bei chron. Gabe

Dompamin-Rezeptor D2

• Phenothiazine z.B. Promethazin (Atosil)
• Butyrophenone z.B. Haloperidol (Haldol)
• Thioxanthene
• antipsych. Wirkung geht mit extrapyramidalen unerwünschten NW einher

Dopaminrezeptor D4

• Dibenzodiazepin z.B. Clozapin (Leponex)
• Benzisoxazol z.B. Risperidon (Risperdal)
• Sulpirid (z.B. Dogmatil)
• Thienobenzodiazepin z.B. Olanzapin

antipsychotische Wirkung ohne (geringe) unerwünschte extrapyramidale NW (ABER andere NW!)

1. Initiale Dopaminfreisetzung erhöht durch Blockade prä-synaptischer, freisetzungshemmernder Autorezeptoren
2. Regulatorische Anpassung: Dopaminfreisetzung sinkt, D2- Antagonismus an post-synapt. D2-Rezeptoren wirksam --> Blockade der postsynapt. Rezeptoren

D2-Rezptor
- mesolimbisches System: Wirksamkeit gegen Plus-Symptome
- nigro-striatales System: EPMS
- Tubero-infundibuläres System: Prolaktin ↑, Galaktorrhoe, Amenorrhoe, Männer: Lipido ↓, Gynäkomastie
- Hypothalamus: Hypothermie
- Area postrema: Antiemetische Wirkung
D4- Rezeptor
- keine EPMS
5-HT2A-Rezeptor
- Wirksamkeit gegen Negativ-Sympt., EMPS ↓, -
- Gewichtszunahme
5-HT2C-Rezeptor
- Appetit- und Gewichtszunahme
H1-Rezeptor
- Sedierung, Gewichtszunahme
Alpha-1-Rezeptor
RR ↓, Arrhythmien
M1-Rezeptor
- ZNS: pharmakogenes Delir
- Peripher: Obstipation, Akkomodationsstörungen, Harnverhalt, Mundtrockenheit, Glaukomanfall bei engem Kammerwinkel
 

Meist in der ersten Behandlungswoche:
- Zungen-, Schlund-, Blickkrämpfe
- Trismus = Verkrampfungen der Kiefermuskulatur
- Toricollisartige, choreatische Bewegungsabläufe
Prophylaxe: Langsames Ein- und Ausschleichen typischer NL
Therapie: Pat. beruhigen, Gabe von Biperiden (Anticholinergika), Dosisreduktion bzw. Umsetzen auf atyp. NL

a) Frühdyskinesien, Parkinsonoid, Akathisie = Sitzunruhe, relatives cholinerges Übergewicht
--> Therapie mit Anticholinergika

b) Spätdyskinesien, häufig irreversibel, relatives cholingerges Defizit durch Hochregulation striataler D2-Rez.

20-30% bei hochpot. typischen NL nach 1-2 wöchiger Therapie
- Akinese, Rigor, Tremor, kleinschrittiger Gang
- Hypo- bis Amimie
Therapie: Dosisreduktion NL, Umsetzen NL, Gabe von Anticholinergika
--> Nach NL-Absetzen: Rückbildung der Symptomatik ohne Dauerschäden

- Dosisreduktion
- Ab-, Umsetzen von NL
- Beta-Blocker (Proranolol)
- Gabe von schwach pot. NL
- Anticholinergika helfen praktisch NICHT!

1. Potenz
- hoch, mittel, niedrigpotent
- Bezugssubstanz Chlorpromazin = 1
2. Atypizität
- atyp. NL keine/ wenig EPMS als NW
3. Chem. Struktur
- Trizykl. NL (Phenothiazene, Thioxanthene)
- Butyrophenone

in den ersten 3 Jahren nach Therapiebeginn:
- abnorme, unwillkürliche Bew: Zunge-Rausstrecken, Schmatzbew.
- rhythmischer Lippentremor (Rabbit-Syndrom)
- Grimassieren
- Unwillkürliche Bew. der Hände
Therapie:
- Umsetzten, Dosiserhöhung
- Gabe von nicht-antipsychot wirksamen D2-Antagonisten (Tiaprid)
- evtl. Benzodiazepine, GABA-A-Agonisten( Baclofen)
- Muscarin-Antagonisten helfen NICHT!

a) Spätdyskinesien (irreversibel), malignes neuroleptisches Syndrom (0,02-0,5%, unbehandelt 5-20% letal, häufig in 1-2 Therapiewoche: Rigor, Fieber, Tachykardie, RR ↑, Koma)
--> sofortiges Absetzen der NL, Dantrolen (Muskelrelaxans) i.v., Benzodiazepine
b) Agranulozytose = Granulozyten sinken auf unter 500 Zellen/Microliter Blut (1% bei Clozapin)

--> Regelmäßige BB-Kontrollen in ersten 18 Therapiemonaten

1. Dopaminmangel: Akinese und Rigor
2. ACh-Mangel: Tremor

Phenylalanin
↓ Phenylalanin-Hydroxylase
Tyrosin
↓ Tyrosin-Hydroxylase
DOPA= Dihydroxyphenylalanin
↓ Decarboxylase
Dopamin
↓ MAO-A/B und COMT
Homovanilinsäure
 

1. Dopamin-Freisetzung ↑ (Amantadin? NMDA-Ant.)
2. Ersetzen von Dopamin (L-Dopa)
3. Imitation von Dopamin (Bromocriptin, Lisurid, Pergolid)
4. Inhibition des Abbaus (Selegilin für MAO-B, Tolcapan für COMT
5. Inhibtion der ACh-Freisetzung
6. m-ACh-Antagonisten (Benatropin, Biperiden)

- Wirkung nur für 3-5 Jahre
- L-Dopa wird über Transporter über die BHS transportiert
- Kombination mit Dopa-Decarboxylase-Inhibitioren (Benserazid, Carbidopa), die nicht BHS-gängig sind --> Reduktion peripherer NW, L-Dopa wird peripher nicht/ weniger in Dopamin umgewandelt
- Kombination mit COMT-Inhibitoren
a) Entacapon (peripher. COMT-Inh.)
b) Tolcapon (Peripher. und zentr. COMT-Inh.)
- Kombination mit MAO-Hemmern
  Selegilin, Rasagilin (MAO-B-Hemmer)

NW: Übelkeit, Emesis, Arrhythmien, orthost. Dysregulation

• Bromocriptin, Carbegolin, Pergolid (Lysergsäurederivate)
• geringere Wirkung als L-Dopa
• CAVE: part. Agonisten am 5HT2B-Rez: Herzklappenschädigungen, Fibrosen (Pleura,Peritoneum)
• NW: Dyskinesien, Nausea, Hallzinationen, RR ↓
• Alternativpräp: Ropirinol, Pramipexol (keine fibrot. Veränderungen)

• Amantadin, Memantin
• wirkt schwach auf Dyskinesien, schneller Wirkungsverlust --> NUR Komibpräparat
• blockieren NMDA-Glutamatrezeptoren
• (nach lang andauernder Dopamin-Therapie kommt es im Corpus striatum zum überwiegend glutaminogenen Mechanismus)
• NW: US-Ödeme, RR ↓ , psychot. Zustände

früher Atropin
heute Biperiden, Trihexyphenidyl, Metixen

• mäßig wirksam, am ehsten auf Tremorsymptomatik
• NW: Speichelfluß ↓ , Kognitive Funktion ↓  (reversibel)
• Kombi-Präparat mit dompaminergen Substanzen

• Antriebshemmung
• Stimmungseinengung
• innere Unruhe
• Schlafstörungen (gestörter 24-Std.-Rhythmus, "Morgentief")

Lebenszeitprävalenz: 17%
6-10% der Bev
Suizidversuch bis zu 56 % (15% erfolgreich)

- Niedergeschlagenheit
- Gefühl der Sinnlosigkeit
- Interesselosigkeit
- Konzentration & Aufmerksamkeit ↓
- Selbstwertgefühl & Selbstvertrauen ↓
- Schuldgefühle, Gefühl der Wertlosigkeit
- Sozialer Rückzug!
- Gefühl der Gefühllosigkeit
- Suizidgedanken

- Gewicht & Appetit ↓
- Schlafstörungen
- Druck-/ Engegefühl über der Brust
- Schweißausbrüche, Herzklopfen
- rheuma-ähnliche chron. Schmerzzustände
- sexuelle Lustlosigkeit
- Kraftlosigkeit

1. Amintheorie: Defizit an monoamingerger postsynapt. Erregung (Adrenalin, Serotonin) --> adaptive Abnahme postsynapt. Rezeptorendichte (Beta-Adreno-, 5HT2A-Rezeptoren)
2. Beobachtung:
a) Reserpin verursacht Depressionen
b) Zunahme an CRH-sezernierenden Neuronen, CRH und Cortisol bei depressiven Patienten erhöht

- thymoleptisch (stimmungsaufhellend) -> Serotonin-Wiederaufnahme-Hemmung
- thymeretisch (antriebssteigernd) -> NA-Wiederaufnahme-Hemmung?
- anxiolytisch (angstlösend) -> 5-HT2-Antagonismus
- (sedierend) -> H1 Antagonismus

a) akut: Hemmung der Inaktivierung biogener Amine (Serotonin, NA)

b) antipsychotisch: Adaptive Veränderung im ZNS infolge der Transmittererhöhung

= nicht selektive Monoamin-Wiederaufnahmehemmer

Substanzen: Clomipramin, Imipramin, Amitriptylin, Desipramin, Trazodon

Hemmen die Rückaufnahme biogener Amine (NA, Serotonin, DA) in Neuronen

= Selektive Serotonin-WA-Hemmer

Substanzen: Citalopram, Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin

am häufigsten eingesetztes Antidepressivum

= Selektive NA-WA-Hemmer

Substanzen: Reboxetin

Anwendung: Akute depressive Erkrankung, mit Antriebsstörung einhergehende Depressionen

= Serotonin-NA-WA-Hemmer

Substanzen: Venlafaxin

Anwendung: Depressionen, Angststörungen

a) MAO-A: Moclobemid (reversibel)
b) MAO-A und B: Tranycypromin (irreversibel)

Hemmt Monoaminooxidase -> weniger NT-Abbau -> NT-Konzentration steigt in NZ

CAVE: Interaktion mit Tyramin-haltigem Essen (Wein,Käse) und anderen Antidepressiva bes. solche mit langen HWZ (Serotonin-Syndrom!)

Blockieren inhibitorische, präsynaptische Autorezeptoren des Alpha-2-Rezeptortyps --> Stärkere NA-Ausschüttung

Substanzen: Mirtazapin, Mianserin

1. Hemmung der WA biogener Amine (NA, Serotonin, DA)

2. Antagonismus an:
- m-Cholinozeptoren (Mundtrockenheit, Obstipation)
- H1-Rezeptoren (Sedierung)
- Alpha-Adrenozeptoren (a1: orthost. Dysregulation, a2: Unruhe, RR-Anstieg)
- 5-HT-2-Rezeptor ( Appetitsteigerung, RR-Abfall)

Vegetative Wirkung sofort, Antriebssteigerung ab 1. Woche, Antidepressive Wirkung nach 2-3 Wochen!

- Mild antidepressiv (bei leichten bis mittelschweren Depressionen)

- wundheilungsfördernd (Neurodermitits)

- antiinflammatorisch

- durchblutungsfördernd

- Prophylaxe bei Zyklothymie und akut manischen Phasen (Antimanische Wirkung frühstens ab 1 Woche)

- Lithium gelang durch NA+-Kanäle in Zelle, kann aber nicht durch Na+/K+ - Pumpe rausgepumt werden --> Akkumulation

- Molekulare WM nicht ganz klar (Hemmung exozytotische NA-/Ser-Freisetzung, cAMP ↓, antagonistische an T3/T4-Rez!?)

- NW: Tremor, Gewicht ↑, Struma, Leukozytose, Nierenfunktionsstörungen

• Benserazid, Carbidopa
• Kombinationsmed für L-Dopa-Therapie
• nicht BHS-gängig sind --> Reduktion peripherer NW

• a) Entacapon (peripher. COMT-Inh.)
• b) Tolcapon (Peripher. und zentr. COMT-Inh.)
• Kombinationspräparat für L-Dopa-Therapie