Humanmedizin 5. Semester

• Folsäure-Analogon
• hemmt kompetativ und reversibel die Dihydrofolat-Reduktase (Folsäure -> Dihydrofolsäure -> Tetrahydrofolsäure)
• Anwend: Zytostatikum, und in geringen Dosen bei rheumatoider Arthritis

• Morphin-Intox.
• wirkt als kompetativer Antagonist am Opioid-Rezeptor

• Benzodiazepin-Intoxikation
• reversibler,kompetativer Antagonist an der Benzodiazepin-Bindungsstelle des GABA-A-Rezeptors

• Paracetamol-Intox.
• am effektivsten, wenn Gabe max. nach 8. Std. nach PCM-Einnahme erfolgt
• stellt Cystein bereit -> wichtig für Glutathionsynthese -> Entgiftung des PCMs

• Methanol-, Ethylenglycol-Intox.
• höhere Affinität zur Alkohol-Dehydrogenase -> Metabolisierung von Methanol wird unterbunden
• Methanol wird sonst durch die ADH zu Formaldehyd und Ameisensäure abgebaut

• Intox. mit Blausäure und ihren Salzen
• Blausäure wird ins ungefährlichere Thiozyamid umgewandelt, welches Atmungskette nicht mehr hemmen kann
• (Blausäure hat höhere Bindungsaffinität als O2 und blockiert das zentrale Fe3+ im Häm des Komplex 4 der Atmungskette)

• Intox. mit Met-Hämoglobin-Bildnern z.B. Nitrite, aromat. Amine, Nitroverbindungen
• Beschleunigt Met-HB-Rückbildung

• Vergiftung mit natürlichen Giften -> Amanitin
• Penicillin: unbekannter WM
• Silibiuin: Hemmt Gift-Transport in die Hepatozyte

• Intox. mit Alkylphosphaten (Organophosphaten) -> ACh-Esterase-Hemmer
• Aktivkohle: binden Giftstoff unspezifisch
• Atropin: kompetativer Hemmer der m-Cholinozeptoren -> Hemmung der muskarinen Wirkung
• Oxim: Reaktivierung der ACh-Esterase durch Dephosphorylierung des Enzyms

a) metabotrop: Alle 5-HT-Rez. (außer 5-HT3), Gaba-B, muskarinerger ACh, Histamin, mGlu1 - mGlu8 Glutamatrezeptoren, Adrenozeptoren

b) ionotrop: 5-HT3, GABA-A, nikotinerger ACh, AMPA-,  NMDA- und Kainat-Glutamat-Rezeptoren

• bicyklische, organische Verbindungen
• allosterische Ligangen an GABA-A-Rezeptoren
• anxiolytisch (angstlösend)
• antikonvulsiv (krampflösend)
• muskelrelaxierend (muskelentspannend)
• sedativ (beruhigend)
• hypnotisch (schlaffördernd)
• amnestisch (Erinnerung während Wirkdauer fehlt)
• Substanzen: Midazolam (Dormicum), Diazepam (Valium), Clonazepam

Typ 1 Diabetes

• B-Zell-Zerstörung, absoluter Insulinmangel
• a) immunologisch, oft nach viralen Infekten
• b) idiopathisch

Typ 2 Diabetes

• vorwiegend Insulinresistenz
• rel. Insulinmangel bis zum sekretorischen Defekt mit Insulinresistenz
• im Frühstadium reversibel

• Nachweis typischer Symptome: Polyurie, Polydipsie, unerklärlicher Gewichtsverlust

UND

• Nüchtern-Glukose > 7,0 mmol/l (>126 mg/dl)

ODER

• Nicht-Nüchtern-Glukose > 11,1 mmol/l (>200 mg/dl)

Ohne typische Symptome müssen erhöhte Blut-Glucose-Werte an 2 verschiedenen Tagen nachgewiesen werden. Evlt. oGTT

bei einem HbA1_c > 7,5 %

• Normal-/ Altinsuling - 4 - 6 Std. Wirkdauer
• Intermediär-Insulin  - 8 -24 Std.   
• Langzeitinsulin         -  >20 Std.

Herstellung

• Modifizierung von Schweineinsulin (enzymatisch) -> Austausch falscher AS
• gentechnische Herstellung: bakterielle Synthese der A- und B- Kette + biochem. Verknüpfung

parenteral zugefügtes Insulin ungünstig für Glc-Stoffwechsel, da "first-pass-effect" der Leber ausgespart wird

• Lispro-Insulin: raschere Abdiff. aus s.c.-Depot, Wirkdauer: 2-3 Std. , max. Plasmaspiegel nach 40 min, max. Plasmaspiegel 3-fach höher als normales Insulin
• Insulin aspart: ähnlich wie Lispro-Insulin
• Insulin glargin: im Gewebe amorph kristallin, Wirkdauer 14-40 Std. ab 3-4 Std. , max. Wirkung 8-14 Std.
• Insulin detemir: ähnlich wie Insulin glargin

Depot-Insuline

• Zusatz von Zink: nicht mit Normalinsulin mischbar, Intermediär- & Langzeitinsulin, bei neutralem pH schwer löslich
• Zusatz von Proteinen: mit Normalinsulin mischbar, Komplexbildung bei Anwesenheit von Zink, z.B. Humaninsulin Basal, Protaphan
•  

a) Verstärkung durch

• Ethanol (verstärkt BZ-senkenden Effekt)
• Beta-Blocker (kaschieren Hypoglykämie-Symptome)
• Salicylate z.B. ASS
• ACE-Hemmer z.B. Ramipril (Delix)

b) Abschwächung durch

• Glucocortikoide
• Thiazid- und Schleifendiuretika

• beim HbA1_c < 7,5 %
• Metformin (Biguanid-Derivate)
• Sulfonylharnstoffe
• Glinide
• Glitazone
• Alpha-Glucosidasehemmstoffe
• (GLP-1 Analoga) + DPP-4-Inhibitoren

• Vermindern Leitfähigkeit des ATP-gesteuerten Ka+ Kanals der B-Zellen
• Folge: kontinuierliche Insulinausschüttung
• Vorraussetzung: Insulin-Produktion vorhanden
• Tolbutamid - schwach wirksam, selten hypoglykämische Schocks
• Glibenclamid (Euglucon) - stark wirksam, schwer steuerbar, oft hypoglykämische Schocks
• Glibornurid (Glutril) - ähnlich wie Gilbenclamid
• Mittel der 2. Wahl beim übergewichtigen Typ 2 D.M., wenn Biguanide nicht gegeben werden können

• Vermindern Leitfähigkeit des ATP-gesteuerten K+ Kanals  in B-Zellen
• wesentlich rascheres An- und Abfluten als Sulfonylharnstoffe (HWZ 1 Std.)
• Wirkung erst bei Glc-Anwesenheit
• Einnahme vor Mahlzeiten
• nicht BHS-gängig
• Repaglinid
• Nateglinid

• Wirkung: Red. hepat. Glc-Abgabe (in Anwesenheit von Insulin), erhöht Glc-Verwertung in Muskel- und Fettgewebe, vermindert Glc-Aufnahme über den Darm
• Mittel der 1. Wahl
• vermindert Insulinbedarf, verlangsamt Insulin-Resistenz-Bildung
• NW: normales Risik für hypoglykämische Schocks, Lactasacidose (lebensbedrohlich!)
• Kontraind: Niereninsuff (Akkumulation), Leberinsuff. (Lactat-Verwertung eingeschränkt), SS, Stillzeit, Diät

• Agonisten am PPAR_y-Rezeptor am Adipozyten
• Präadipozyten -> Adipozyten
• vermehrte Expression von GLUT4
• verminderte Resistin-Freisetzung aus Adipozyten
• erhöhte Insulin-Empfindlichkeit verschiedener Gewebe (Muskel, Fett, u.a.)
• keine Gefahr der Hypoglykämie
• Troglitazon (lebertox.)
• Pioglitazon
• Rosiglitazon (erhöhtes HI-Risiko)
• NW: Gewichts- s.c.-Fett-Zunahme, Flüssigkeitsretention (Bei KHK streng kontraindiziert!), keine Komb. mit Insulin
   

• Hemmung der Glc-Resorption
• Vorbeugung von postprandialen BZ-Spitzen
• Alpha-Glukosidase spaltet im Bürstensaum des Darms Disaccharide in Gcl-Moleküle
• Acarbose
• Miglitol
• Voglibose - schwächer wirksam, aber weniger NW
• NW: Meteorismen, Diarrhoe

• GLP-1 wirkt auf A- und B-Zell-Rezeptoren im Pankreas: Zunahme der Glc-abhängigen Insulin-Sekretion, Hemmung der Glukagon-Sekretion
• GLP-1 wird durch DPP4 inaktiviert
• kaum Hypoglykämiegefahr
• Zulassung nur in Kombinationen
• NW: Übelkeit, Emesis, Pankreatiden, Diarrhoe, Krebsrisiko?
• Ind: Typ 2 DM bei unzureichender BZ-Einstellung (Typ 1 DM Kontraindikation!)
• Exenatid, Liraglutid (parenteral)
• Vildagliptin, Sitagliptin (oral möglich)