Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Antiarrythmika, Antihypertonika etc.
Dihydralazin
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Phthalazin-Hydrazino-Derivate
• molekularer Mech. ist unklar; Angriff an glatter Muskulatur kleiner Arterien und Arteriolen → Dilatation!
• möglicherweise via Beeinflussung des Ca2+-Einstroms in die Zelle
• hoher First-Pass; Metabolismus: Acetylierung und Hydroxylierung
Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur: Kaliumkanalöffner -> WM, NW
• Angriff an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen: stimulieren so die ATPase-Aktivität des SUR
• zwei Isoformen: Kir6.1 und Kir6.2 (in Muskelzellen und ß-Zellen des Pankreas)
• ATP hält Kanäle geschlossen; Erniedrigung der ATP-Konz öffnet die Kanäle und führt zur Hyperpolarisation → Ca2+-Einstrom vermindert → Dilatation der Arteriolen.
Beachte: an SUR-UE von ATP-abhängigen K+-Kanälen in ß-Zellen des Pankreas greifen auch Sulfonylharnstoffe an: diese wirken inhibierend auf den K+-Kanal und verstärken den Ca2+-Einstrom. => Interaktion
NW: Insulinfreisetzung wird gehemmt
Diazoxid: Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung hypertensiver Notfälle
• i.v.-Injektion (nicht p.o.!) => nicht zur Dauertherapie!!
• strukturell verwandt mit Chlorothiazid (Diuretikum)
• antidiuretische Wirkung (wegen Reninfreisetzung?)
• NW: hemmt Insulinfreisetzung
• HWZ: 10-70 Std.
Minoxidil: Wirkung, Indikation, Applikation, HWZ, NW
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur Behandlung schwerer und maligner Hypertonie
• p.o. Applikation
• HWZ: 2-3 Std. , Blutdrucksenkung jedoch länger (Biologische HWZ ist aber länger)
• Akkumulation in den Gefäßen der Arterien
• Prodrug: Bioaktivierung in der Leber zum aktiven Metaboliten Minoxidilsulfat
• NW: fördert Haarwachstum → Anw. bei androgener Alopezie
Bioaktivierung und Inaktivierung von Minoxidil
Nitroprussidnatrium: Indikation, Wirkung, Applikation, HWZ
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei Operationen, schweren Ergotismus und hypertensiven Krisen
• Wirkung ist auf venöse und arterielle Gefäße gleich; nach 1-2 min.
• pharmakologisch aktiv: NO!
• NO aktiviert cytosol. Guanylatcyclase → Hemmung der Gefäßkontraktion
• nur i.v.-Applikation!
• HWZ: wenige Minuten
• lichtempfindlich (Reduktion)
• Cyanid wird in der Leber zu Thiocyanat umgewandelt -> keine Gefahr der Cyanidvergiftung, da langsamer Abbau
Cicletanin
Kaliumkanalöffner: Vasodilatoren mit direktem Angriff an der glatten Muskulatur
• Reservearzneistoffzur Beh. der Hypertonie
• ringgeschlossenses Pyridoxol!
• hemmt PDE1 und PDE5: cGMP steigt an!
• verstärkt Vasorelaxation durch Aktivtoren der Guanylatcyclase (z.B. NO) und hemmt Thrombozytenaggregation
• erhöht die Prostacyclinsynthese (?) Vasodilatation führt vll Hemmung der Thrombozytenaggregtion
• HWZ: 7-8 Std.
Koronartherapeutika: Wirkung, Indikation
• = antianginöse Wirkstoffe
• Koronarinsuffizienz = Angina pectoris (Disbalance zw. myokard. O2- Verbrauch und –angebot)
• Ursache: Sklerosierung koronarer Gefäße („Koronare Herzkrankheit, KHK“; „Koronarsklerose“)
• Ziel: Ökonomisierung der Herzarbeit → Ausreichend Sauerstoffversorgung!
Klassen der antiangiösen Wirkstoffe
1. NO-liefernde Prodrugs („Nitrate“)
2. Beta-Blocker
3. Ca2+-Antagonisten
Wirkmechanismen der Koronartherapeutika
a) Verminderung des (Herz-)Füllvolumens und Reduktion des Gefäßwiderstands (NO-Prodrugs, Ca2+-Antagonisten)
b) Verminderung der Herzfrequenz und Kontraktilität (Beta-Blocker, Ca2+Antagonisten)
Koronarsklerose Darstellung
Organische Nitrate und Molsidomin: Beispiele, HWZ
Vertreter:
Nitrate (Salpetersäureester)
Glyceroltrinitrat (GTN, Nitroglycerin)
Pentaerithrityltetranitrat (PETN)
Isosorbiddinitrat (ISDN)
Isosorbid-5-mononitrat (ISMN)
Molsidomin
Wirkstärke ähnlich, Wirkdauer sehr unterschiedlich! (Metabolismus!)
Organische Nitrate sind sehr lipophil!
→ kurz: GTN, ISDN
• sublinguale Gabe (hoher first-pass-effect)
• bei akuten Angina pectoris Anfällen und nur kurzfristig zur Prävention bei Belastungen
→ lang: ISMN, PETN
• transdermal, oral (Retard)
•zur Prävention
Glyceroltrinitrat: Applikation, Indikation, HWZ, Metabolismus
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
GTN
• rasche Absorption
• Zerbeißkapseln, Spray, Membranpflaster
• bei akutem Ang. pect.
• HWZ: wenige Minuten
• Abbau über Glutathion-S-Transferase (GST)
• Abspaltung von Nitrit: verbleibende Di-Nitrate zu Glycerin
Pentaerythrityltetranitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
langsamere Metabolisierung durch GST (Glutathion-S-Transferase)
Isosorbiddinitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISDN
wird zu Isosorbid-2-mononitrat und Isosorbid-5-mononitrat abgebaut.
Isosorbidmononitrat
Koronartherapeutikum: organisches Nitrat
ISMN
• lange Wirkdauer
• zur Prophylaxe und Langzeitbehandlung
Molsidomin
Prodrug → in der Leber: Abbau zu Linsidomin → in glatten Gefäßmuskelzellen: Bildung von SIN-1A und daraus NO
Aktivierung organischer Nitrate durch mitochondriale Aldehyddehydrogenase
Bioaktivierung Molsidomin
Was versteht man unter Nitrattoleranz?
• tritt bereits kurze Zeit nach Anwendung auf
• verminderte enzymatische Aktivierung der Nitrate durch ALDH-2
• negativer Rückkopplungsmechanismus:
• oxidativer Stress hemmt die ALDH-2 (induziert durch Nitrate)
Endothelin-Antagonisten: WM, Wirkung
- antivasokonstriktorisch
- verringern den pulmonalen und den systemischen Gefässwiderstand
- höheres Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz
Indikationen
- Pulmonale arterielle Hypertonie
- Digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Bosentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikaton
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
Bosentan: Sulfonamid schwach azide, lipophil Drumherum
bindet an ETA und ETB
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Sitaxentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Ambrisentan: Wirkung, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Herzrhythmus: Ursprung, bla
Schrittmacherzellen am Sinusknoten bilden Aktionspotentiale aus, die sich über Myokard ausbreiten.
→ elektrische Erregung wird in mechanische Kontraktion umgesetzt
• Aktionspotentialdauer = QT-Zeit
• lang anhaltende Aktionspotentiale: langsamer Herzrhythmus
• kurz anhaltende Aktionspotentiale: schneller Herzrhythmus
Antiarrhythmika: Indikation, WM, Einteilung
• zur Normalisierung des Herzrhythmus bei Bradykardie und Tachykardie
• Einteilung in nach Vaughan Williams in 6 Klassen (IA, IB, IC, II, III, IV)
• Wirkung beruht vor allem auf Blockade von Na+- K+- und L-Typ-Ca2+Kanälen
Klasse IA: Na+-Kanäle + K+- und Ca2+-Kanäle
Klasse IB: Na+-Kanäle (schnell)
Klasse IC: Na+-Kanäle (langsam)
Klasse II: β-Rezeptoren
Klasse III: K+-Kanäle
Klasse IV: Ca2+-Kanäle
Phasen und Ionenströme beim Aktionspotential im Myokard
Phase 0: rasche Depolarisation; Na+-Einstrom
Phase 1: kurze (unvollständige) Repolarisation; transienter K+-Ausstrom
Phase 2: Plateauphase; Ca2+-Einstrom
Phase 3: Repolarisation zum Ruhezustand: K+-Ausstrom
Phase 4: Ruhemembranpotential; Auswärtsströme > Einwärtsströme
Antiarrhythmika der Klasse I: WM, strukturelle Eigenschaften
blockieren ähnlich wie Lokalanaesthetika Bildung und Fortleitung von Erregung
• Angriff an Na+-Kanälen
• verlängern Refraktärzeit
• amphiphile Eigenschaften (lipophil aromatisch / protonierbarer N)
• Unterklasse IB: nur hochfrequente, unregelmäßige Aktionspotentiale werden blockiert (kurze Bindung: Ablösung in der Diastole)
• Unterklasse IA und IC: binden länger; blockieren auch reguläre Aktionspotentiale (proarrhythmisch!)
Chinidin: WM, HWZ, strukturelle Eigenschaften
Antiarrhythmika Klasse 1A
• Diastereomer des Chinins
• blockiert Na+-, K+-, und Ca2+-Kanäle
• viele Interaktionen: CyP2C19 Hemmer, P-Glykoprotein-Hemmer
• HWZ: 7-18 Std.
gelb: Chinolin
gelb + blau : amphiphil
Lidocain als Antiarrhythmikum: HWZ, FPE, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• kurze HWZ: 1,5 – 4 Std.
• i.v. Applikation
Mexiletin: Applikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
p.o. Applikation
Flecainid: Applikation, Indikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
Indikation: supraventrikuläre Tachykardie
• sehr wirkungsstark!
• CAVE: Als Nebenwirkung: proarrhythmisch!
• i.v. oder p.o.
Lidocain ähnliche Struktur
Propafenon: Wirkung, HWZ, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• besitzt auch β-sympatholytische Aktivität
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• CYP2D6 Substrat (genetische Polymorphismen: HWZ 2 - 32 Std.)
• i.v. oder p.o.
Ajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• aus Rauwolfia serpentina
• nur i.v. Applikation, wegen schlechter Resorption.
• CYP2C19 Substrat.
Prajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
p.o.
WM Klasse II der Antiarrhythmika
Beta-Blocker
Metoprolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
Esmolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
wird schnell durch Plasma-Esterase gespalten: Metabolit kaum aktiv
Antiarrhythmika Klasse III (K+-Kanäle): Angriffsort
• blockieren hERG-Kanäle (spannungsabhängige K+-Kanäle)
• verlängern Aktionspotentiale und verlangsamen Herzschlag
• human Ether-A-Go-Go-Related Gene
• verhindern schnellen K+-Ausstrom
• Problem: viele Arzneistoffe binden an hERG und verlängern die QT-Zeit: Herzrhythmusstörungen!
• Verantwortlich für Arzneistoffbindung sind Tyr652 und Phe655: gehen π-πI nteraktionen mit Aromaten u. Kation-π-Interaktionen mit basischen Zentren ein.
• Terfenadin: H1-Antihistaminikum, bindet und blockiert hERG (Marktrücknahme wegen QT-Zeitverlängerung)
Terfenadin Bindung an hERG-Kanal
pi-pi WW von Phe655 und pi-Kation-WW mit quart. Ammonium
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Lernkarten
Endothelin-Antagonisten: WM, Wirkung
- antivasokonstriktorisch
- verringern den pulmonalen und den systemischen Gefässwiderstand
- höheres Blutfördervolumen ohne Erhöhung der Herzfrequenz
Indikationen
- Pulmonale arterielle Hypertonie
- Digitale Ulzerationen bei Patienten mit systemischer Sklerose und aktiver digitaler Ulzerationserkrankung
Bosentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikaton
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
Bosentan: Sulfonamid schwach azide, lipophil Drumherum
bindet an ETA und ETB
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Sitaxentan: Wirkung, struktureller Aufbau, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Ambrisentan: Wirkung, Indikation
Endothelin-Antagonisten
im zentralen Teil eine saure Funktion, polar, Heterozyklus, drumherum lipophil
bindet nur an ETA
Mittel der Wahl zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie
Herzrhythmus: Ursprung, bla
Schrittmacherzellen am Sinusknoten bilden Aktionspotentiale aus, die sich über Myokard ausbreiten.
→ elektrische Erregung wird in mechanische Kontraktion umgesetzt
• Aktionspotentialdauer = QT-Zeit
• lang anhaltende Aktionspotentiale: langsamer Herzrhythmus
• kurz anhaltende Aktionspotentiale: schneller Herzrhythmus
Antiarrhythmika: Indikation, WM, Einteilung
• zur Normalisierung des Herzrhythmus bei Bradykardie und Tachykardie
• Einteilung in nach Vaughan Williams in 6 Klassen (IA, IB, IC, II, III, IV)
• Wirkung beruht vor allem auf Blockade von Na+- K+- und L-Typ-Ca2+Kanälen
Klasse IA: Na+-Kanäle + K+- und Ca2+-Kanäle
Klasse IB: Na+-Kanäle (schnell)
Klasse IC: Na+-Kanäle (langsam)
Klasse II: β-Rezeptoren
Klasse III: K+-Kanäle
Klasse IV: Ca2+-Kanäle
Phasen und Ionenströme beim Aktionspotential im Myokard
Phase 0: rasche Depolarisation; Na+-Einstrom
Phase 1: kurze (unvollständige) Repolarisation; transienter K+-Ausstrom
Phase 2: Plateauphase; Ca2+-Einstrom
Phase 3: Repolarisation zum Ruhezustand: K+-Ausstrom
Phase 4: Ruhemembranpotential; Auswärtsströme > Einwärtsströme
Antiarrhythmika der Klasse I: WM, strukturelle Eigenschaften
blockieren ähnlich wie Lokalanaesthetika Bildung und Fortleitung von Erregung
• Angriff an Na+-Kanälen
• verlängern Refraktärzeit
• amphiphile Eigenschaften (lipophil aromatisch / protonierbarer N)
• Unterklasse IB: nur hochfrequente, unregelmäßige Aktionspotentiale werden blockiert (kurze Bindung: Ablösung in der Diastole)
• Unterklasse IA und IC: binden länger; blockieren auch reguläre Aktionspotentiale (proarrhythmisch!)
Chinidin: WM, HWZ, strukturelle Eigenschaften
Antiarrhythmika Klasse 1A
• Diastereomer des Chinins
• blockiert Na+-, K+-, und Ca2+-Kanäle
• viele Interaktionen: CyP2C19 Hemmer, P-Glykoprotein-Hemmer
• HWZ: 7-18 Std.
gelb: Chinolin
gelb + blau : amphiphil
Lidocain als Antiarrhythmikum: HWZ, FPE, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• kurze HWZ: 1,5 – 4 Std.
• i.v. Applikation
Mexiletin: Applikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1B (Na+-Kanäle, schnell)
p.o. Applikation
Flecainid: Applikation, Indikation, WM
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
Indikation: supraventrikuläre Tachykardie
• sehr wirkungsstark!
• CAVE: Als Nebenwirkung: proarrhythmisch!
• i.v. oder p.o.
Lidocain ähnliche Struktur
Propafenon: Wirkung, HWZ, Applikation
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• besitzt auch β-sympatholytische Aktivität
• ausgeprägter first-pass-Effekt
• CYP2D6 Substrat (genetische Polymorphismen: HWZ 2 - 32 Std.)
• i.v. oder p.o.
Ajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
• aus Rauwolfia serpentina
• nur i.v. Applikation, wegen schlechter Resorption.
• CYP2C19 Substrat.
Prajmalin
Antiarrhythmika Klasse 1C (Na+-Kanäle, langsam)
p.o.
WM Klasse II der Antiarrhythmika
Beta-Blocker
Metoprolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
Esmolol
Antiarrhythmika Klasse II und Antihypertensivum: Blockade von β1-Rezeptoren
wird schnell durch Plasma-Esterase gespalten: Metabolit kaum aktiv
Antiarrhythmika Klasse III (K+-Kanäle): Angriffsort
• blockieren hERG-Kanäle (spannungsabhängige K+-Kanäle)
• verlängern Aktionspotentiale und verlangsamen Herzschlag
• human Ether-A-Go-Go-Related Gene
• verhindern schnellen K+-Ausstrom
• Problem: viele Arzneistoffe binden an hERG und verlängern die QT-Zeit: Herzrhythmusstörungen!
• Verantwortlich für Arzneistoffbindung sind Tyr652 und Phe655: gehen π-πI nteraktionen mit Aromaten u. Kation-π-Interaktionen mit basischen Zentren ein.
• Terfenadin: H1-Antihistaminikum, bindet und blockiert hERG (Marktrücknahme wegen QT-Zeitverlängerung)
Terfenadin Bindung an hERG-Kanal
pi-pi WW von Phe655 und pi-Kation-WW mit quart. Ammonium
hERG-Kanal Blocker und deren IC50
Sotalol: BV, HWZ, PPB
Antiarrhythmika: Klasse III
• Phenylethylaminstruktur, β-Blocker
• Sulfonamidstruktur bedingt β-sympatholytische Aktivität
• K+-Kanalblocker (Antiarrhythmikum)
• polar, geringe Plasmaproteinbindung
• geringer first-Pass-Effekt
• BV = 75-90%
• HWZ= 15 Std.
• einzige Substanz der Klasse
• nahe verwandt mit Isoprenalin bzw. Dichlorisoprenalin
Amiodaron: Wirkung, NW, PPB, Löslichkeit, HWZ
Antiarrhythmika: Klasse III
• iodiert! CAVE: NW auf Schilddrüsenfunktion
• sehr lipophil: schlechte Löslichkeit, ausgeprägter first-pass-Effekt, starke Gewebeverteilung
• 90% Plasmaproteinbindung
• sehr lange HWZ (20-100 Tage)!
Dronedaron: HWZ
Antiarrhythmika: Klasse III
• geringere Lipophilie als Amiodaron
• kürzere HWZ als Amiodaron: 25 Std.
• weniger NW als Amiodaron
Verapamil: WM, Wirkung, FPE, Metabolismus
Antiarrhythmika Klasse IV: L-Typ-Ca2+-Kanalblocker (Phenylalkylamin)
• vermindern Depolarisationsgeschwindigkeit langsamer Aktionspotentiale
• Verlangsamung des Herzschlags
• keine vaskuläre Präferenz, d.h. keine reflektorische Sympathikusaktivierung (wie bei DHP)
• als Racemat; S-Form jedoch wirksamer und nicht dromotrop
• First-Pass-Effekt (sehr lipophil), CYP3A4; Metabolismus der S-Form bevorzugt
• ausgeprägte Hemmung auf Sinus- und AV-Knoten (Risiko der Asystolie): negativ-chronotrop und dromotrop
Dopamin-Teilstruktur
Diltiazem: WM, Wirkung, Struktur, FPE
Antiarrhythmika Klasse IV: L-Typ-Ca2+-Kanalblocker (Benzothiazepin-Derivat)
• vermindern Depolarisationsgeschwindigkeit langsamer Aktionspotentiale
• Verlangsamung des Herzschlags
• keine vaskuläre Präferenz, d.h. keine reflektorische Sympathikusaktivierung (wie bei DHP)
• ausgeprägte Hemmung auf Sinus- und AV-Knoten (Risiko der Asystolie): negativ-chronotrop und dromotrop
• 2,3-cis (+)-Derivat wird therap. genutzt
• hoher First-Pass-Effekt
Welche Herzglykoside werden zur Therapie von Herzrhythmusstörungen genutzt? Wie wirken sie?
Digitoxin, Digoxin
sensibilisieren Barorezeptoren-Reflex
Adenosin als Antiarrhythmikum: Wirkung, Applikation, HWZ
Nicht klassifizierte Antiarrhythmika
•via A1-Rezeptor wird G1-Protein-modulierter K+-Kanal aktiviert und dadurch Erregungsleitung verlangsamt
• Als Bolusinjektion i.v.
•HWZ: wenige Millisekunden
Magnesium als Antiarrhythmikum
• Wirkungsmechanismus unbekannt
• meist als MgSO4
Positiv inotrope Wirkstoffe: Indikation, Wirkung
• zur Behandlung der akuten und chronischen Herzinsuffizienz → Wirkstoffe, die die Herzarbeit ökonomisieren und gleichzeitig negative humorale Kompensationsmechanismen aufheben
- steigern Kontraktionskraft und Kontraktionsgeschwindigkeit des Myokards
- erhöhen Verfügbarkeit von Ca2+ pro Kontraktion
- verbessern Empfindlichkeit kontraktiler Proteine gegenüber Ca2+
Positiv inotrope Wirkstoffe: verschiedene Klassen und deren Wirkweise
1. Herzwirksame Glykoside: blockieren Na+/K+-ATPase: Erhöhung der Na+- Konz. und damit geringerer diastolischer Ca2+-Austransport.
2. PDE3-Inhibitoren und Catecholamine: erhöhen cAMP und damit Aktivierung der PKA, die Ca2+-Kanäle phosphoryliert und damit öffnet.
3. Ca2+-Sensitizer: erhöhen Sensitivität des Myosins und Aktins in Kardiomyozyten gegenüber Ca2+.
Elektromechanische Kopplung an einer Herzmuskelzelle
Catecholamine: WM, Indikation
positiv inotrope Wirkstoffe
• stimulieren β-Rezeptoren (Gs) und aktivieren dadurch Adenylatcyclase (AC) → cAMP-Anstieg → PKA-Aktivierung und Phosphorylierung von L-Typ-Ca2+-Kanälen → Öffnungswahrscheinlichkeit der L-Typ-Ca2+-Kanäle erhöht.
• Phosphorylierung von Phospholamban (hemmt Ca2+-ATPase des SR): schnellerer Rücktransport von Ca2+ in SR → Erschlaffungsgeschwindigkeit erhöht.
• Adrenalin und Dopamin in der Klinik bei kardiogenem Schock und schwerer Herzinsuffizienz.
Phosphodiesterase-3-Inhibitoren: Wirkung, welche Subtypen an PDE-3 Inhibitoren gibt es und wo sind diese lokalisiert?
positiv inotrope Wirkstoffe
a) positiv-inotroper Effekt: selektive Hemmung der PDE-3 in Myokardzellen → erhöhten cAMP-Spiegel und PKA zur Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle: Ca2+-Einstrom beim Aktionspotential verstärkt.
b) vasodilatierender Effekt: PDE-3 Hemmung in glatten Muskelzellen
Zwei Substypen PDE-3:
a) PDE-3A: in Kardiomyozyten, glatten Gefäßmuskelzellen und Thrombozyten
b) PDE-3B: in Hepatozyten und Fettgewebe
Cilostazol
Phosphodiesterase-3-Inhibitor
a) positiv-inotroper Effekt: selektive Hemmung der PDE-3 in Myokardzellen → erhöhten cAMP-Spiegel und PKA zur Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle: Ca2+-Einstrom beim Aktionspotential verstärkt.
b) vasodilatierender Effekt: PDE-3 Hemmung in glatten Muskelzellen
Amrinon
Phosphodiesterase-3-Inhibitor
a) positiv-inotroper Effekt: selektive Hemmung der PDE-3 in Myokardzellen → erhöhten cAMP-Spiegel und PKA zur Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle: Ca2+-Einstrom beim Aktionspotential verstärkt.
b) vasodilatierender Effekt: PDE-3 Hemmung in glatten Muskelzellen
Enoximon
Phosphodiesterase-3-Inhibitor
a) positiv-inotroper Effekt: selektive Hemmung der PDE-3 in Myokardzellen → erhöhten cAMP-Spiegel und PKA zur Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle: Ca2+-Einstrom beim Aktionspotential verstärkt.
b) vasodilatierender Effekt: PDE-3 Hemmung in glatten Muskelzellen
Milrinon
Phosphodiesterase-3-Inhibitor
a) positiv-inotroper Effekt: selektive Hemmung der PDE-3 in Myokardzellen → erhöhten cAMP-Spiegel und PKA zur Phosphorylierung spannungsabhängiger Ca2+-Kanäle: Ca2+-Einstrom beim Aktionspotential verstärkt.
b) vasodilatierender Effekt: PDE-3 Hemmung in glatten Muskelzellen
Bindung von Cilostazol an PDE3B
Levosimendan
Ca2+-Sensitizer
•zur Kurzzeitbehandlung der akut dekompensierten schweren chron. Herzinsuffizienz
• in D. nicht zugelassen
• erhöht Sensitivität des Myosins und Aktins in Kardiomyozyten gegenüber Ca2+.
• gleichzeitig hoch-potenter PDE3 Inhibitor (IC50 = 7,5 nM)
